1、我国临床试验数据管理调研报告及思考2016-03-31 梁虹 药物临床试验网自去年7月，临床试验机构(GCP)依据CFDA“关于开展药物临床试验数据自查核查工作公告”1，对临床试验数据进行了自查与核查。半年后，CFDA公告显示，1622个待审试验数据中，超过80%数据存在不真实、不规范现象。自查核查无疑是GCP机构一场“整风运动”。下一步各利益相关者是否能静心养性，思考从根本上提高临床试验数据质量，建立科学的数据管理规范?20122013年，全球医生组织与德勤咨询公司合作，对我国临床试验机构进行过调研访查，并由科学出版社出版了中国药物临床研究综合能力现状调研报告2一书。关于数据可信度问题，调研
2、结果提醒到，尽管GCP机构采用了临床试验管理软件和电子化数据处理系统，但并不能解决数据和研究成果公信度问题。许多人为因素消弱了电子化系统的管理强项，譬如，数据监管人员缺乏技术培训和岗位责任制等。因此，培训临床研究和监管人员的敬业精神和专业素质，才是保障科研质量的根本。本调研报告对建立临床试验数据管理规范有借鉴意义。因此，现节选如下：1试验数据的可信度试验数据安全性监察是保护临床试验参与者权利和生命安全的重要内容之一。保障试验数据的准确性、完整性和可溯源性也是GCP机构遵循CFDA政策法规的基本工作。监察责任者涉及GCP机构管理人员、研究者、申办者质量监查员等。被调研的GCP机构一致认为，试验数
3、据质量和安全性是临床研究诚信的首要问题。绝大部分GCP机构对自己试验数据的真实性和可溯源性有信心。主要依据是:1)采取了一系列国际规范化和电子化程序获取和管理临床试验数据;2)对临床试验采取项目组、专业科室和GCP机构三级质控机制，多数医院一、二级质控相对薄弱，GCP机构质控人员承担了大部分质控职责。92%的GCP机构对早期临床试验CRF表与原始数据实施全面溯源核实;3)聘请有经验的CRC协调人员对CRF表和原始数据进行追踪溯源;4)申办者委派监察和稽查人员按照项目节点定期检查临床试验进展。尽管GCP机构对临床试验数据的质量管理有自信, 但多中心临床试验数据的质量差异，以及由于监察人员的专业素
4、质而出现的人为差异、质控人员因超负荷工作而造成“警觉疲劳”等都是不争的事实。所有GCP机构负责人也都承认数据质量管理仍是重大而头痛的问题。本调研中发现了一些普遍性问题：(1)GCP机构或申办者就是否组建临床试验数据监察委员会，也称为数据安全监察委员会(Data and safetymonitoring board/committee，DMC/DSMC)存在不同意见DMC通常是由独立于项目研究机构和申办者的临床研究专家和生物统计学专家等组成的、对临床试验过程和(或)数据开展审查的独立委员会。国际上,开展多中心期临床试验、盲法、高风险或涉及弱势群体的、期药物临床试验等，申办者通常是利用独立的DMC
5、对受试者受益和风险、试验数据安全性和药物疗效进行监察和评估，包括试验实施过程、数据安全性和观测疗效变量，就试验结果或不良反应向申办者、研究者和伦理委员会等机构提供技术性建议，比如：1)试验按原计划继续进行;2)建议修改方案和知情同意书等以保护受试者;3)当试验干预措施表现出明确益处或风险时, 建议提前中止试验;4)要求进一步研究试验设计和目标等。在这个问题上，被调研机构持两种截然不同的观点。鉴于DMC的重要性，部分GCP机构表示在国家“十二五”期间将逐步建立DMC机制。本调研结果显示，不足1/4的GCP机构(22%)设有类似数据安全监测委员会的办公室。而另一部分GCP机构则认为是否成立DMC，
6、取决于申办者对临床试验项目的需要，特别是涉及相关技术咨询服务费用。况且CFDA临床试验质量管理规范中并无明确要求。建立DMC应该遵循一定依据或规范，例如美国FDA和欧洲药品监管局EMEA均有相应的管理规范和操作指南3,4。在是否成立DMC的原则时，特别是涉及国际多中心大型临床试验项目中，CFDA应给予明确要求，制定DMC的规范和指南。(2)多中心临床试验数据质量问题通常认为，多中心临床试验数据质量问题主要是由于不同GCP机构对试验方案的理解不同，以及实施监管不力等原因造成，如对招募受试者入组标准的解释存在差异。承担多中心临床试验项目的各GCP机构之间如何加强有效的沟通并实现规范化，这不仅是技术
7、交流和协作的问题，更是利益协调的问题。常规的沟通模式是由申办者协助组长单位在项目启动前召开启动会，在进行中召开中期交流会，在结束时召开结题会等。同时，建立统一数据获取和管理标准，就各GCP机构(PI之间)的具体问题和试验结果开展不定期交流。另外，申办者还可以委托组长单位是GCP机构建立集中管理数据库或第三方独立数据管理中心，对各协作机构的数据可靠性、安全性和试验进展进行集中动态监测。但本调研结果显示，在多中心临床试验项目中，仅有42%组长单位GCP机构建立了监测管理数据库。更多的是依靠常规交流方式(电话、邮件和会议交流等)，重形式而轻实效、缺乏实际可操作性。也有建议应发挥申办者的积极作用，通过
8、以风险分析为基础的临床监察，提高数据管理规范，降低各个 GCP机构之间的质量差异。所以，多中心临床试验的数据质量标准和规范化相对单一机构、单一临床试验数据管理更为复杂，问题也更突出。(3)申办者或CRO对试验数据的监察质量有待加强目前，国内CRO机构的专业化管理水平和执业诚信有待提高。出现这些问题的主要原因是监察员专业水平参差不齐，部分CRO从业人员甚至没有接受过专业培训或无实际工作经验，且人员流动性大，质控人员频繁调换。即使单一临床试验也经常出现质控跟踪有始无终的现象，基本上把临床试验的安全监测当作与PI的常规交流和工作拜访。(4)GCP机构专职数据质控人员不足部分GCP机构和临床研究团队中
9、缺乏专业的数据管理人员，经常发生职责不清、角色缺失或超负荷工作的现象。譬如由于GCP机构人员编制有限、或由于承接临床试验数目较少，无法聘用专职质控人员;或由一名质控人员管理所有临床试验项目，质控人员处于超负荷工作状态。一些数据统计人员充当数据管理和统计分析的双重角色，缺失CRC和临床研究护士，监查员代替研究者完成CRF表的填写等。调研结果显示，实际工作中只有50%的GCP机构对原始数据和CRF表格进行100%核查，其他部分机构按比例抽查，少数医院甚至表示这项工作是申办者的任务，不涉及GCP机构。因此，如前建议，需要根据项目设立专职的数据管理和质控岗位，培养专业化CRC和临床研究护士，加强一级和
10、二级质控，对项目原始病历和CRF数据核查可从根本上提高数据质量，但关键还在于GCP机构管理者对研究数据管理意识的提高。2试验数据管理和信息化建设数据信息化管理已获得了医院GCP机构的普遍认可。本调研中，77%的GCP机构采用了电子化数据收集、管理和安全监测系统。大约50%GCP机构采用1-2种临床试验管理相关软件，另外，50%GCP机构涉及的应用软件数量多达3-5种。这为数据安全和可靠性提供了重要保证。但调研结果也反映出了一些问题：(1)临床研究软件与临床诊疗软件的兼容性：在实现 HIS(Hospital Information System)或EMR(electronic medical r
11、ecord)等医院临床诊疗软件与临床研究管理软件兼容时，依然存在着资金投入和管理理念上的阻力。这也是为什么有些GCP机构至今仍然采用纸质版CRF表，无法直接从临床病历中获取和整理临床试验受试者相关信息的主要原因。(2)不同研究机构所应用的临床试验管理软件的兼容性：一些有国际合作项目的GCP 机构从国外引进了一系列临床试验管理软件系统，如药代动力学分析软件 WinNolin。另外一些 GCP机构与企业合作开发了各种性能的临床试验管理软件，但这些软件无法兼容。在调研的 GCP 机构中尚未见到被广泛应用的临床试验管理软件，特别是管理多中心临床试验的软件系统。(3)申办者提供的与 GCP 机构使用软件
12、的兼容性：申办者会就开展的临床试验项目向 GCP机构提供专门的数据管理终端软件，但申办者所提供的项目终端软件与 GCP 机构开发的数据管理软件或其他申办者提供的管理软件基本上不兼容，客观上增加了GCP机构人员的工作量和临床可研究性资源的浪费。3对提高临床试验质量和完善临床研究管理的思考在2015年10月“西苑医院HRPP认证培训”上，Cohen教授曾讲到一个真实案例：美国某著名研究机构在FDA核查中被发现严重纰漏并被要求整改，该机构负责人向Cohen教授咨询，Cohen教授给出的建议是申请AAHRPP认证，对临床研究机构管理和工作流程进行梳理。因为对于受试者来说，数据造假意味着风险增加和受试者
13、对研究的不信任，因此，也是AAHRPP 重点关注问题。临床试验数据质量问题可能出现在临床试验的任何一个环节，涉及申办者、研究者、研究协调员、数据管理人员、实验室工作人员和IRB委员会，AAHRPP认证强调系统内部的合作与整体调控，重视对研究者培训，这都有利于从机构层面上进行临床研究质量的整体提升。数据造假的其它原因还有临床试验机构的资源不足(如人员紧张、研究者时间精力冲突或不具备检测条件)和 GCP 机构对试验过程监督力度不够。如何改变这种现状尚需深入探讨。关于临床试验数据管理规范，特别是践行临床与转化研究实践中，如何建立科学的、公信的数据管理系统和监管机制，将作为今年6月举办的“第七届中美临
14、床与转化医学国际论坛”重要议题之一。邀请国内外专家将继续深入探讨和交流。诚邀各位参与和关注。参考文献1. 国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015 年第117号)http:/ 中国药物临床研究综合能力报告，科学出版社出版，2014年1月1日3. Drug Administration (FDA) Guidance forClinical Trial Sponsors: Establishment and Operationof Clinical Trial DataMonitoring Committees. US Department of Health and Human Services (2006)4. European Medicines Agency. Committee forMedicinal Products for Human Use (CHMP)guideline on Data MonitoringCommittees. London, 27 July 2005
