1、 1核准核准核准 核准日期 日期日期 日期： ： ： 2010年年年 年 02月月月 月 26日日日 日 修改日期修改日期修改日期修改日期： ： ： 2010年年年 年 04月月月 月 10日日日 日 2010年年年 年 07月月月 月 29日日日 日 2011年年年 年 03月月月 月 30日日日 日 2011年年年 年 07月月月 月 25日日日 日 2011年年年 年 09月月月 月 20日日日 日 贝伐珠 单抗注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用请仔细阅读说明书并在医师指导下使用请仔细阅读说明书并在医师指导下使用请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告警告警告 警告： ：
2、： 胃肠道穿孔胃肠道穿孔胃肠道穿孔胃肠道穿孔 使用贝伐珠单抗可能出现胃肠道穿孔，其发生率在 0.3 2.4%，有时甚至会导致致命的结果。 在应用贝伐珠单抗的过程中，如果患者出现腹痛，在进行鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能。 对于发生了胃肠道穿孔的患者，贝伐珠单抗应永久停用。（参见注意事项 注意事项注意事项注意事项： ： ：胃肠道穿孔 胃肠道穿孔胃肠道穿孔胃肠道穿孔以及不良反 不良反不良反不良反应应应 应： ： ：胃肠道穿孔 胃肠道穿孔胃肠道穿孔胃肠道穿孔） 手术和手术和手术和手术和伤口愈合并发症 伤口愈合并发症伤口愈合并发症伤口愈合并发症 使用贝伐珠单抗可能出现伤口愈合及手术并发症（包括严重及
3、致命的）的几率会增加。出现伤口愈合并发症的患者应暂停贝伐珠单抗直至伤口完全痊愈。预计进行择期手术时应暂停贝伐珠单抗治疗。为了避免出现影响伤口愈合 /伤口开裂的风险，在贝伐珠单抗治疗停止后和进行择期手术之间的最适当的间隔时间，目前还没有定论。手术前至少停药 28天。手术后至少 28天及伤口完全恢复之前不能使用贝伐珠单抗。（参见注意事项 注意事项注意事项注意事项： ： ：伤口愈合并发症 伤口愈合并发症伤口愈合并发症伤口愈合并发症） 出血出血出血 出血 接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者出现严重出血或致命性出血，包括咯血、胃肠道出血、中枢神经系统（ CNS）出血、鼻出血以及阴道出血的几率最多增至 5
4、倍。出现严重出血或者近期曾有咯血的患者（ 1/2茶匙鲜血）不应该接受贝伐珠单抗治疗。治疗中出现 NCI-CTC 3级或 4级出血的患者应永久停用贝伐珠单抗。（参见注意事项 注意事项注意事项注意事项： ： ：出血 出血出血 出血和不良反应 不良反应不良反应不良反应： ： ：出血 出血出血 出血） 2【 【药品名称 药品名称药品名称药品名称】 】 】 通通通 通 用用用 用 名名名 名： ： ：贝伐珠单抗注射液 商商商 商 品品品 品 名名名 名： ： ：安维汀 , Avastin 英英英 英 文文文 文 名名名 名： ： ： Bevacizumab Injection 汉语拼音汉语拼音汉语拼音汉
5、语拼音： ： ： Bei Fa Zhu Dankang Zhusheye 【 【成份 成份成份 成份】 】 】 活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗 -VEGF单克隆抗体） 贝伐珠单抗有 100 mg和 400 mg两种规格，对应的体积分别为 4 ml和 16 ml（ 25 mg/ml），不含防腐剂，以一次性小瓶包装。 本品中辅料的组成如下： ,-双羧海藻糖，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，吐温 20 和无菌注射用水。 【 【性状 性状性状 性状】 】 】 本品为静脉注射用无菌溶液， pH 5.9 6.3，无色至略带棕色的乳光至澄清液体。 【适应症 适应症适应症适应症】 】 】 转移性结直肠癌转
6、移性结直肠癌转移性结直肠癌转移性结直肠癌 贝伐珠单抗联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。 【 【规格 规格规格 规格】 】 】 100mg（ 4ml） /瓶，每瓶含贝伐珠单抗 100mg，浓度为 25mg/ml，装量为 4ml。 400mg（ 16ml） /瓶，每瓶含贝伐珠单抗 400mg，浓度为 25mg/ml，装量为 16ml。 3【用法用 用法用用法用用法用量 量量 量】 总则总则总则 总则 贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续 90 分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间
7、可以缩短到 60分钟。如果患者对 60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用 30分钟的时间完成。 建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。 转移性结直肠癌转移性结直肠癌转移性结直肠癌转移性结直肠癌 （ （ mCRC） 贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合 m-IFL（改良 IFL）化疗方案时， 5 mg/kg 体重，每两周给药一次。 特殊剂量说明特殊剂量说明特殊剂量说明特殊剂量说明 儿童与青少年儿童与青少年儿童与青少年儿童与青少年： ： ：对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。 老年人老年人老年人老年人： ： ：在老年人中应用时不需要进行剂量调整。
8、 肾功能不全肾功能不全肾功能不全肾功能不全： ： ：对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。 肝功能不全肝功能不全肝功能不全肝功能不全： ： ：对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。 使用使用使用 使用、 、 、处理与处置的特别说明 处理与处置的特别说明处理与处置的特别说明处理与处置的特别说明 不能将不能将不能将不能将贝伐珠 贝伐珠贝伐珠贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药 单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。 。 。 不能采
9、用静脉内推注或快速注射不能采用静脉内推注或快速注射不能采用静脉内推注或快速注射不能采用静脉内推注或快速注射（ （ （ Bolus）。 ）。）。 ）。 应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用 0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在 1.4-16.5 mg/ml之间。 因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。 不相容性不相容性不相容性不相容性 没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液（ 5%）稀释4时，观察到贝伐珠单抗发
10、生具有浓度依赖性的降解。 未使用未使用未使用未使用 /过期药品处置过期药品处置过期药品处置过期药品处置 尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处置，应避免经家用垃圾方式处置。如果当地有条件的话，可使用有效的收集系统处置。 剂量调整剂量调整剂量调整剂量调整 不推荐减少贝伐珠单抗的使用剂量。 出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗： circle6 胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），涉及到内脏瘘形成 circle6 需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症 circle6 严重出血（例如，需要干预治疗 ） circle6 严重动脉血栓事件 circle6 高血压危象或高血压脑病 ci
11、rcle6 可逆性后部白质脑病综合征（ RPLS） circle6 肾病综合征 如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗： circle6 择期手术前 4 周 circle6 药物控制不良的严重高血压 circle6 中度到重度的蛋白尿需要进一步评估 circle6 严重输液反应 【不良反应 不良反应不良反应不良反应】 临床试验中的不良反应临床试验中的不良反应临床试验中的不良反应临床试验中的不良反应 已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从超过 3,500多名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。 5最严重的药物不良反应是： squa
12、re6 胃肠道穿孔参见注意事项 注意事项注意事项注意事项 square6 出血，包括较多见于 NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血 /咯血参见注意事项 注意事项注意事项注意事项 square6 动脉血栓栓塞参见注意事项 注意事项注意事项注意事项 临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。 在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。 表 1中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时，与治疗相关的药物不良反应。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差 2%（ NCI-C
13、TC 3-5 级反应），或者与对照组相差 10%（ NCI-CTC 1-5 级反应）。在这份表格中列出的药物不良反应分别属于下列分类（非常常见（ 10%）和常见（ 1% 10%）。根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应（例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变），但是，不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。 6表表表 表 1. 非常常见的和常见的药物不良反应非常常见的和常见的药物不良反应非常常见的和常见的药物不良反应非常常
14、见的和常见的药物不良反应 器官系统分类器官系统分类器官系统分类器官系统分类（ （ SOC） ） NCI-CTC 3-5 级反应级反应级反应级反应 （ （在至少一项临床试验中观察到研究组与对 在至少一项临床试验中观察到研究组与对在至少一项临床试验中观察到研究组与对在至少一项临床试验中观察到研究组与对照组之间的差异照组之间的差异照组之间的差异照组之间的差异 2%） ） 所有各级反应所有各级反应所有各级反应所有各级反应 （ （在至少一项临床试验中观察到研 在至少一项临床试验中观察到研在至少一项临床试验中观察到研在至少一项临床试验中观察到研究组与对照组之间的差异究组与对照组之间的差异究组与对照组之间的
15、差异究组与对照组之间的差异 10%） ） 非常常见非常常见非常常见非常常见 常见常见常见 常见 非常常见非常常见非常常见非常常见 感染与寄生虫疾病感染与寄生虫疾病感染与寄生虫疾病感染与寄生虫疾病 脓毒病 脓肿 感染 血液与淋巴系统疾病血液与淋巴系统疾病血液与淋巴系统疾病血液与淋巴系统疾病 发热性中性粒细胞减少 白细胞减少 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血 代谢代谢代谢 代谢与营养障碍 与营养障碍与营养障碍与营养障碍 脱水 食欲减退 神经系统疾病神经系统疾病神经系统疾病神经系统疾病 外周感觉神经病变 脑血管意外 昏厥 嗜睡 头痛 味觉障碍 头痛 构音困难 眼睛疾病眼睛疾病眼睛疾病眼睛疾病 眼睛疾
16、病 流泪增多 心脏疾病心脏疾病心脏疾病心脏疾病 充血性心力衰竭 室上性心动过速 血管疾病血管疾病血管疾病血管疾病 高血压 血栓栓塞（动脉） 深静脉血栓 出血 高血压 呼吸呼吸呼吸 呼吸、 、 、胸部和纵隔疾 胸部和纵隔疾胸部和纵隔疾胸部和纵隔疾病病病 病 肺栓塞 呼吸困难 缺氧 鼻出血 呼吸困难 鼻出血 鼻炎 胃肠道疾病胃肠道疾病胃肠道疾病胃肠道疾病 腹泻 恶心 呕吐 肠穿孔 肠梗阻 肠阻塞 腹痛 胃肠道疾病 口腔炎 便秘 口腔炎 直肠出血 腹泻 内分泌疾病内分泌疾病内分泌疾病内分泌疾病 卵巢衰竭 * 7皮肤与皮下组织疾病皮肤与皮下组织疾病皮肤与皮下组织疾病皮肤与皮下组织疾病 手足综合征 剥脱
17、性皮炎 干皮病 皮肤脱色 骨骼肌肉骨骼肌肉骨骼肌肉骨骼肌肉、 、 、结缔组织 结缔组织结缔组织结缔组织和骨骼疾病和骨骼疾病和骨骼疾病和骨骼疾病 肌无力 肌痛 关节痛 关节炎 肾脏与泌尿系统疾病肾脏与泌尿系统疾病肾脏与泌尿系统疾病肾脏与泌尿系统疾病 蛋白尿 尿路感染 蛋白尿 一般情况及给药部位一般情况及给药部位一般情况及给药部位一般情况及给药部位的异常的异常的异常的异常 衰弱 疲劳 疼痛 昏睡 粘膜炎症 发热 乏力 疼痛 粘膜炎症 *基于 295例患者参加的 AVF3077s（ NSABP C-08）的亚组研究 更多关于某些严重不良反应的信息更多关于某些严重不良反应的信息更多关于某些严重不良反应
18、的信息更多关于某些严重不良反应的信息 在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用 NCI-CTC 毒性评价标准（常见毒性评价标准）报告的药物不良反应。 胃肠道穿孔胃肠道穿孔胃肠道穿孔胃肠道穿孔 有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率仅为 1%，而在转移性结直肠癌或者转移性肾细胞癌患者，或在接受一线治疗卵巢癌的患者中最高达 2%。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。 严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致命性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的 0.2%-1%。 这些胃肠道穿孔的类型和严重
19、性各有不同，从腹部 X 平片上观察到的游离气体（不需要治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和致命结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。 瘘瘘瘘 瘘 有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘，其中包括导致死亡的病例。 在贝伐珠单抗临床试验中 , 转移性结直肠癌患者的胃肠瘘发生率为 2%，其它类型癌症患者中胃肠瘘的发生则不常见。在其它适应症中，胃肠道以外的其它部位发生瘘（如，支气管胸膜，泌尿生殖管和胆管瘘）很少报告（ 0.1%至 1%）。在上市后经验中也有瘘的报告。 8瘘
20、的发生在治疗过程中的不同时间，从开始贝伐珠单抗治疗后一周到超过一年，大多数都发生在治疗的前 6个月。 出血出血出血 出血 在所有适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者 NCI-CTC 3-5 级出血事件的总发生率为 0.4%-5%，接受化疗的对照组患者中发生率为 0-2.9%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血（见下文），其次是粘膜与皮肤的出血（例如鼻出血）。 与肿瘤相关的出血 与肿瘤相关的出血与肿瘤相关的出血与肿瘤相关的出血 主要是在非小细胞肺癌（ NSCLC）患者进行的研究中观察到了严重的或者大量的肺出血 /咯血。可能的危险因素包括肿瘤组织学类型为鳞状细胞组
21、织、采用抗风湿 /抗炎药物治疗、采用抗凝血剂治疗、先前接受过放射治疗、贝伐珠单抗治疗、先前具有动脉硬化症的病史、中心型肺癌以及在治疗之前或治疗过程中肿瘤形成空洞。与出血具有统计学显著相关性的变量是贝伐珠单抗治疗和鳞状细胞组织。在后来进行的研究中，那些已知鳞状细胞组织或者混合细胞类型以鳞状细胞为主的 NSCLC患者被排除在外，但是有肿瘤组织学类型未知的患者被纳入了研究。 在除外主要组织学类型为鳞癌的 NSCLC 患者中，采用贝伐珠单抗联合化疗治疗时，观察到的各级不良事件的发生率为 9%，在只采用化疗的患者中发生率为 5%。在贝伐珠单抗联合化疗的患者中， 3-5 级不良事件的发生率为 2.3%，在
22、只采用化疗的患者中发生率 1%。重症或大量的肺出血 /咯血可以突然发生，而且三分之二的严重肺出血是致死性的（参见注意事项 注意事项注意事项注意事项）。 在结直肠癌患者中已经报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出血，这些出血事件被评价为肿瘤相关性出血。 在极少数情况下，在其它类型和部位的肿瘤患者中也可以观察到肿瘤相关出血，例如有中枢神经系统（ CNS）转移的患者和胶质母细胞瘤患者出现的 CNS出血。 对于有中枢神经系统转移但未曾治疗过的患者接受贝伐珠单抗治疗后发生中枢神经系统出血的几率还没有在随机临床试验中进行前瞻性的评估。对 13 项已经完成的包括各种类型肿瘤的随机试验结果进行了探索性的回顾性
23、分析： 91 例脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后其中有 3例 （ 3.3%） 出现了中枢神经系统出血 （均为 4级） ，相比而言，没有暴露于贝伐珠单抗的 96例患者中仅有 1例（ 1%）患者出现出血（ 5级）。在两项正在进行的治疗过脑转移的试验中，中期安全性分析时 83例患者接受贝伐珠单抗治疗，有一例（ 1.2%）出现 2级中枢神经系统出血。 胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究 AVF3708g 中 , 报道了在单用贝伐珠单抗治疗组 CNS出血发生率为 2.4% （ 2/84） （ 1级出血），接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组 CNS出血发生率为 3.8% （ 3/79） （ 1级
24、, 2级和 4级）。 9在所有各项贝伐珠单抗临床试验中观察到采用贝伐珠单抗治疗的患者 粘膜与皮肤出血粘膜与皮肤出血粘膜与皮肤出血粘膜与皮肤出血 的发生率为 50%。其中最常见的就是 NCI-CTC 1 级鼻出血，持续少于 5 分钟，不需要医疗干预即可缓解，而且不需要对贝伐珠单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血（例如鼻出血）的发生可能具有剂量依赖性。 在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。 高血压高血压高血压高血压（参见注意事项 注意事项注意事项注意事项） 在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，已经观察到高血压（各级高血压）的发生率为 34%，明
25、显高于对照组的 14%。在针对各种适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者中 NCI-CTC 3级和 4 级高血压的总发生率在 0.4%-17.9%之间。采用贝伐珠单抗治疗的患者 4 级高血压（高血压危象）的发生率为 1.0%，在只采用与试验组相同的化疗的患者中， 4 级高血压的发生率不超过 0.2%。 通常情况下，通过口服抗高血压药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂，就可以对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。 极少数病例报告发生了高血压脑病，其中某些人出现了致死性结局（也可以参见注意事项 注意事项注意事项注意事项）。贝伐珠单抗引发高
26、血压的风险与患者的基线特征、潜在疾病或者伴随治疗都没有关系。 血栓栓塞血栓栓塞血栓栓塞血栓栓塞 - 动脉血栓栓塞动脉血栓栓塞动脉血栓栓塞动脉血栓栓塞 在采用贝伐珠单抗治疗各种适应症的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率有所增高，其中包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、以及其它动脉血栓栓塞事件。 在不同临床试验中，贝伐珠单抗组动脉血栓栓塞的总发生率为 3.8%，与之相比较的是在化疗对照组为 1.7%。在接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗的患者中，有 0.8%的人出现了致死性结局，在只接受化疗的患者中，这一比率为 0.5%。在采用贝伐珠单抗治疗的患者中， 2.3%的患者发生了脑血管意外（包括短暂
27、性脑缺血发作），而对照组患者的发生率为 0.5%；贝伐珠单抗治疗组中有1.4%的人发生了心肌梗死，在对照组中这一比率为 0.7%。 临床试验 AVF2192g包括了不适合接受伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者。在此项试验中观察到贝伐珠单抗组患者的动脉血栓栓塞的发生率为 11%（ 11/100），在化疗对照组中为 5.8%（ 6/104）。 - 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞（参见注意事项 注意事项注意事项注意事项） 10在针对各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为 2.8%-17.3%，在化疗对照组为 3.2%-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓和
28、肺栓塞。 在采用化疗加贝伐珠单抗治疗的患者中， 3-5级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为 7.8%，在仅采用化疗的患者中最高为 4.9%。与单独采用化疗的患者相比较，曾经出现过静脉血栓栓塞的患者接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗后，可能具有较高的复发风险。 充血性心力衰竭充血性心力衰竭充血性心力衰竭充血性心力衰竭 到目前为止，在贝伐珠单抗临床试验中，所有肿瘤适应症中都观察到了充血性心力衰竭（ CHF），但是主要发生在转移性乳腺癌患者中。在对转移性乳腺癌患者进行的 5 项 III 期研究（ AVF2119g、 E2100、 BO17708、 AVF3694g 和 AVF3693g）中，采用贝伐珠单抗联合
29、化疗的患者中 3级或 3级以上 CHF的发生率高达 3.5%，而对照组的发生率不超过 0.9%。 在转移性乳腺癌试验中发生 CHF 的大多数患者在经过适当的治疗之后，其症状和 /或左心室功能都有所改善。 在大多数贝伐珠单抗临床试验中，都将先前患有 NYHA II-IV 级 CHF 的患者作为排除对象，因此，无法获得有关这个人群中 CHF风险的信息。 以前接受过蒽环类药物和 /或者以前胸壁接受过放射治疗都可能是发生 CHF 的危险因素（参见注 注注 注意事项意事项意事项意事项）。 在一项治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床研究中，当患者接受贝伐珠单抗和累计剂量超过 300 mg/m2 的多柔比星联
30、合治疗时，观察到 CHF 的发生率增加。该期临床试验将利妥昔单抗 /环磷酞胺 /多柔比星 /长春新碱 /泼尼松（ R-CHOP）和贝伐珠单抗联用的治疗与 R-CHOP 不和贝伐珠单抗联用的治疗进行了对比。虽然两组的 CHF 发生率都高于之前在多柔比星治疗中观察到的结果， 但是 R-CHOP与贝伐珠单抗联用治疗组的发生率更高。 伤口愈合伤口愈合伤口愈合伤口愈合（ （ （参见注意事项 注意事项注意事项注意事项） ） ） 因为贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响，因此在 III 期试验中，没有纳入在贝伐珠单抗治疗开始前 28天之内接受过重大手术的患者。 转移性结直肠癌临床试验结果显示，在贝伐珠单抗治
31、疗开始前 28 60 天接受过重大手术的患者中，术后出血或伤口愈合并发症的风险未见增加。但是在研究中观察到如果患者在手术同时采用贝伐珠单抗治疗，那么在重大手术后的 60 天之内术后出血或伤口愈合并发症的发生率就会升高。发生率在 10%（ 4/40）和 20%（ 3/15）之间。 在局部复发和转移性乳腺癌患者临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者 3-5级的伤口愈合并发11 症的发生率为 1.1%，对照组患者为 0.9%。 在胶质瘤复发患者的研究（ AVF3708g） , 术后伤口愈合并发症发生率 （颅骨切开处伤口裂开和脑脊液漏） 在单用贝伐珠单抗治疗组为 3.6% ，在贝伐珠单抗联合伊立替康治疗
32、组为 1.3%。 蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿（ （ （参见注意事项 注意事项注意事项注意事项） ） ） 临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率在 0.7%-38%之间。蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征。在治疗组患者中，有多达 3.1%的人出现了 3 级蛋白尿，但是在患有晚期和 /或转移性肾细胞癌的治疗组患者中，发生率可达7%。在治疗组患者中观察到 4级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为 1.4%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的蛋白尿与肾脏损伤无关，而且很少有人需要永久性地终止贝伐珠单抗治疗。 在采用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风
33、险可能加大。有证据表明 1级蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关。建议在开始采用贝伐珠单抗治疗之前检测尿蛋白。在大多数临床试验中，当尿蛋白水平 2g/24 小时时，需要推迟贝伐珠单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到 2 g/24小时，再开始治疗。 超敏反应超敏反应超敏反应超敏反应， ， ，输液反 输液反输液反输液反应 应应 应（ （ （参见注意事项 注意事项注意事项注意事项） ） ） 某些临床试验中，与单独化疗相比，使用贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者较常发生过敏反应和过敏样反应。这些反应的发生在贝伐珠单抗的某些试验中常见（约 5%贝伐珠单抗治疗患者）。 卵巢衰竭卵巢衰竭卵巢衰竭卵巢衰竭 /生育力生育
34、力生育力生育力（ （ （参见注意事项 注意事项注意事项注意事项及 及及 及孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药） ） ） 对卵巢衰竭的评估发现（这里采用的卵巢衰竭的标准为持续 3 个月或以上的闭经， FSH 水平 30 mIU/mL，以及 -HCG 妊娠检测阴性）：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中卵巢衰竭不良事件的新发报告更为多见。在中止贝伐珠单抗治疗后，大部分女性的卵巢功能可以恢复。接受贝伐珠单抗治疗对生育力的长期影响尚未明确。 老年患者老年患者老年患者老年患者 在随机临床试验中，年龄 65 岁的患者采用贝伐珠单抗治疗时，发生脑血管意外、短暂性脑缺血
35、发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于那些年龄 65 岁的患者（参见注意事项 注意事项注意事项注意事项和不良反应不良反应不良反应不良反应， ， ，血栓栓塞 血栓栓塞血栓栓塞血栓栓塞）。在 65岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应包括 3-4级的白细胞减少和血小板减少，以及各级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。 在接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（ 65 岁）中，包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、高血压、蛋白尿、充血性心力衰竭和出血在内的其它不良反应的发生率并不高于那些采用贝伐珠单抗治疗的年龄 65岁的患者。 12贝伐珠贝伐珠贝伐珠贝伐珠单抗在中国进行的临床研究中的严重不良事
36、件 单抗在中国进行的临床研究中的严重不良事件单抗在中国进行的临床研究中的严重不良事件单抗在中国进行的临床研究中的严重不良事件 截止到 2009年 1月 5日，在中国共收到 77名患者 86例严重不良事件（ SAEs）报告，这些 SAE来自于在中国进行的 7个贝伐珠单抗的临床研究，估计 625名患者接受了贝伐珠单抗的治疗，其中发生 SAE 的患者为接受贝伐珠单抗治疗患者的 12.3%（ 77/625）。严重不良事件中， 29.1%（ 25/86）的 SAE（包括 2 例死亡事件）被研究者评估为可能与贝伐珠单抗有相关性。对这些SAE 报告的医学回顾显示，这些 SAE 反映了在本说明书中列出的已知安
37、全性问题，或者考虑为这些研究中各种晚期或者转移性肿瘤患者的病史和伴随用药情况的预期事件。 实验室检查异常实验室检查异常实验室检查异常实验室检查异常 贝伐珠单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少，以及出现尿蛋白。 各项临床试验结果显示与那些对照组的患者相比较，在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，下列 3级和 4 级实验室检查异常的发生率有所增加（ 2%）：血糖升高、血红蛋白降低、血钾升高、血钾降低、白细胞计数减少、 PT（凝血时间）延长、标准化比值升高等。 免疫原性免疫原性免疫原性免疫原性 与所有治疗性蛋白质一样，本品也存在着潜在的免疫原性。由于检测的滴度较低时检测方法的灵敏度不够，因此还
38、未能有足够的方法检测接受贝伐珠单抗治疗的患者中抗体产生的情况。使用了酶联免疫吸附法（ ELISAs）对约 500 名接受贝伐珠单抗治疗（主要是联合化疗）的患者进行了抗体检测，未能检测到高滴度的人抗 -贝伐珠单抗抗体。 免疫原性结果主要依赖于检测方法的敏感性和特异性。另外，检测抗体的阳性也受以下因素影响：包括血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。由于上述原因，比较贝伐珠单抗引起的抗体发生率和其它药物抗体发生率可能会有误解。 上市后经验上市后经验上市后经验上市后经验 贝伐珠单抗在国外上市后使用过程中报告了以下不良反应。由于这些不良反应报告均为来自样本量不确定人群中的自发性报告，因此无法
39、真实可靠地估计其发生率和确立其与药物使用之间的因果关系。 全身： 多（发性）浆膜炎 13心血管： 肺动脉高压，可逆性后部白质脑病综合征（ RPLS），高血压性脑病 消化： 肠坏死、肠系膜静脉闭塞、吻合口溃疡 血液以及淋巴： 全血细胞减少 肾脏： 肾血栓性微血管病（表现为严重的蛋白尿） 呼吸： 鼻中隔穿孔、发声困难 胃肠功能紊乱： 胃肠溃疡 免疫系统障碍： 超敏反应、输液反应；伴下列共同表现：呼吸困难、潮红 /发红 /皮疹、低血压或高血压、氧气饱和度下降、胸痛、僵直和恶心 /呕吐。（参见注意事项 注意事项注意事项注意事项） 眼部疾病（报告来源于未经批准的玻璃体内使用）： 感染性眼内炎（发生率未知
40、）；眼内炎症例如：无菌性眼内炎，葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜脱落（发生率未知）；视网膜色素上皮撕裂（发生率未知）；眼内压增加（发生率未知）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（发生率未知）；结膜出血（发生率未知）。 一项基于美国医疗保险资料库的观察性研究，在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未经批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组感染眼内炎的风险增加（调整的 HR： 1.82； 99 CI： 1.20， 2.76）（发生率为 0.46 件不良事件 /100 病人年；对照组为0.26件不良事件 /100病人年），且白内障手术的风险也增加 (调整的 HR: 1.11；
41、99% CI: 1.01, 1.23) (发生率为 6.33件不良事件 / 100病人年；对照组为 5.64件不良事件 /100病人年 ). 全身性事件（数据来源于未经批准的玻璃体内使用的报告）： 一项基于美国医疗保险资料库的观察性研究，在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组发生出血性脑卒中的风险增加（调整的 HR： 1.57； 99 CI：1.04， 2.37）（发生率为 0.41件不良事件 /100病人年；对照组为 0.26件不良事件 /100病人年），且总体死亡率的风险亦增加（调整的 HR： 1.11； 99 CI： 1.
42、01， 1.23）（发生率为 6.03 件不良事件 /100病人年；对照组为 5.51件不良事件 /100病人年）。第二个观察性研究发现在全因死亡率方面有类似的结果。一项随机对照临床试验在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗中将未批准的贝伐珠单抗与已批准的治疗进行对比，发现贝伐珠单抗组发生严重全身性不良事件的风险增加，其中大部分导致住院治疗（调整后风险比： 1.29； 95 CI： 1.01， 1.66）（发生率为 24.1；对照组为19.0）。 肌肉 /骨骼疾病 ：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到有下颌骨坏死（ ONJ）的情况，主要与其之前接受过二膦酸盐治疗或伴随使用二膦酸盐治疗有关。 14【禁
43、忌 禁忌禁忌 禁忌】 贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者： square6 产品中的任何一种组份； square6 中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。 【 【注意事项 注意事项注意事项注意事项】 】 】 胃肠道穿孔胃肠道穿孔胃肠道穿孔胃肠道穿孔 在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔的风险可能增加（参见不良反应 不良反应不良反应不良反应）。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。 瘘瘘瘘 瘘 在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生瘘的风险可能增加（参见不良反应 不良反应不良反应不良反应）。 发生了气管食管（ TE）瘘或任何一种 4 级瘘的患者，应该永久性地停
44、用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。 出血出血出血 出血 采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大，特别是与肿瘤有关的出血（参见不良反应 不良反应不良反应不良反应）。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了 3级或 4级出血的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。 通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征 , 如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。
45、在具有先天性出血素质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时， 3级或 3级以上出血的发生率没有出现增高。 肺出血肺出血肺出血肺出血 /咯血咯血咯血 咯血（ （ （参见不良反应 不良反应不良反应不良反应） ） ） 15采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致命的肺
46、出血 /咯血的风险（参见 出血出血出血 出血 ）。最近发生过肺出血 /咯血（ 1/2 茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。 高血压高血压高血压高血压 在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对先前所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测（参见不良反 不良反不良反不良反应应应 应）。 在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血
47、压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗（参见不良反应 不良反应不良反应不良反应以及上市后经验 上市后经验上市后经验上市后经验）。 可逆性后可逆性后可逆性后可逆性后部 部部 部白质脑病 白质脑病白质脑病白质脑病综合征 综合征综合征综合征（ （ （ RPLS） ） 贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部白质脑病综合征（ RPLS）样征候 /症状的报告极少， RPLS是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。 RPLS 的诊断需要由大脑影像学检查
48、结果来确认。在发生了 RPLS 的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前还不了解在先前发生过 RPLS的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性（参见上市后经验 上市后经验上市后经验上市后经验）。 动脉血栓栓塞动脉血栓栓塞动脉血栓栓塞动脉血栓栓塞（ （ （参见不良反应 不良反应不良反应不良反应） ） ） 在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（ TIA）和心肌梗死（ MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。 对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。 有动脉血栓栓塞史或者年龄
49、大于 65 岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞（ （ （参见不良反应 不良反应不良反应不良反应） ） ） 在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。发生了威胁生命的（ 4级）肺栓塞的患者，应该停用贝伐珠单抗，对于 3级的患者需要进行密切16的监测。 充血性心力衰竭充血性心力衰竭充血性心力衰竭充血性心力衰竭（ （ （参见不良反应 不良反应不良反应不良反应） ） ） 在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（ CHF）诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性 CHF。 在使用本品治疗有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。 大部分发生 CHF 的患者都患有转移性乳腺癌，并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗，或者之前
