1、第十九章 肝胆生化,(hepatobiliary biochemistry),The biochemistry and molecular biology department of BUCM,本章知识要点,掌握肝脏在物质代谢中的特殊作用；肝脏的生物转化概念熟悉胆汁酸代谢；胆色素的正常代谢；血清胆红素与黄疸了解肝脏结构与功能的关系；肝脏的排泄功能；肝功能试验的意义,本章主要内容,肝脏的形态结构与化学组成,肝脏在物质代谢中的作用,胆汁酸代谢,胆色素代谢,4,1,2,3,肝脏的生物转化作用,5,第一节 肝脏的形态结构与化学组成,一、肝脏在形态结构方面的特点,具有两条入肝的血管：肝动脉和门静脉；肝内
2、有丰富肝血窦；具有两条输出道路：肝静脉和胆道系统；肝细胞内具有丰富的亚微结构。,（1）有两条入肝血管,从肝动脉C获得由肺运来的O2 从门静脉D获得由消化道运来的营养物质，为肝脏进行物质代谢创造良好条件,（2）肝内有丰富肝血窦,血液在此流速缓慢，有利于肝细胞与血液之间进行物质交换,（3）有两条输出通道,肝静脉B与体循环相连，将肝脏的代谢产物运输到其他组织，或排出体外胆道系统HGE与肠道相连，将肝脏的代谢产物、有毒物质和解读产物排入肠道,（4）肝细胞内具有丰富的亚微结构,丰富的线粒体是糖、脂肪和氨基酸等物质氧化功能的场所 大量的内质网是脂类和蛋白质合成的场所 富含生物转化酶类的微粒体是生物转化的主
3、要场所,二、肝脏的化学组成特点,蛋白质含量高：,丰富的结构蛋白（占干重的50%）丰富完备的酶体系（特有酶）,肝脏在物质代谢中的作用,第二节,调节血糖含量,蛋白质代谢,脂类代谢,维生素代谢,激素代谢,糖原的合成 糖原的分解 糖异生,合成蛋白质 分解氨基酸 合成尿素,脂类的消化吸收 脂肪酸代谢 酮体合成 胆固醇代谢 磷脂、脂蛋白合成,脂溶性维生素吸收 储存维生素 维生素的转化,激素的灭活 排泄,肝在物质代谢中的作用,1. 进食后: G 肝糖原 2. 不进食或空腹:肝糖原 G 维持血糖浓度相对恒定 3. 饥饿时:非糖物质 G,合成,分解,糖异生,一、在糖代谢中作用, 促进脂类的消化吸收,约80%胆固
4、醇 胆盐,FA 乙酰CoA加工、改造, 肝脏是脂肪酸分解、合成和改造的主要场所,二、在脂类代谢中的作用,3.肝脏是磷脂和脂蛋白的合成场所VLDL 转运内源性脂肪各种原料 磷脂 HDL 转运胆固醇(肝外 肝内)4.肝脏是胆固醇代谢的主要器官乙酰CoA 胆固醇 （65%）,肝脏是合成蛋白质的重要器官 （1）肝内蛋白合成量多 （2）肝内蛋白更新快 （3）肝内可以合成多种血浆蛋白（种类多）清蛋白（A）、纤维蛋白原、凝血酶原只在肝内合成；1、2-球蛋白主要在肝内合成； -球蛋白较大部分在肝内合成；,三、在蛋白质代谢中的作用,正常人：血浆清蛋白量（A） 35-55g/L球蛋白量（G） 20-30g/LA/
5、G比值 1.5-2.5,慢肝、肝硬化患者或长期营养不良： 清蛋白合成量 血浆胶渗压 组织间液回流障 碍 过多水液潴留在组织间 水肿、腹水；严重肝病： 凝血因子合成 凝血障碍 鼻衄、齿龈出血、 皮下出血等。 临床诊断: 凝血时间延长,严重肝病、慢肝、肝硬化患者：清蛋白合成（ 2.5以下 ）-球蛋白合成 临床意义: A/G比值测定, 帮助诊断慢肝、肝硬化,A/G比值倒置 （A/G1）,1) 约80%的氨基酸在肝内经联合脱氨基作用而分解 2) 约85%的NH3在肝内合成尿素,以解除NH3毒 3) 肠菌腐败产生的胺类,主要在肝内代谢转化,2.氨基酸分解的主要场所, 帮助脂溶性维生素的吸收分泌胆汁（含胆
6、盐） 肝脏能储存多种维生素Vit.A、D、E、K和 VitB12 肝脏直接参与维生素的代谢过程 （Vit.B2、 PP、 B1、 泛酸 B6 ）FAD、 NAD+、NADP+、 TPP、 HSCoA、 磷酸吡哆醛Vit.D的活化、 -胡萝卜素 Vit.A,四、在维生素代谢中的作用,激素发挥作用后 大多在肝内代谢转化、灭活 随胆汁分泌，排出体外。 肝病时（慢肝、肝硬化）：醛固酮、抗利尿激素 在肝内灭活 使醛固酮、抗利尿激素在血中过多积聚 加强肾对Na+和水的重吸收 引起水、盐在体内过多滞留 水肿、腹水。 雌激素灭活 出现“蜘蛛痣”或“肝掌”。,五、肝脏在激素代谢中的作用,第三节,胆汁酸代谢,一、
7、胆汁（bile）,肝细胞分泌 胆囊浓缩 十二指肠,肝胆汁 金黄色,胆囊胆汁 暗褐色,促进脂类的消化吸收有助于代谢产物的排泄,二、胆汁酸(bile acid)的种类,初级胆汁酸,次级胆汁酸,游离胆汁酸 结合胆汁酸,胆酸 甘氨胆酸、牛磺胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸,脱氧胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸 石胆酸 甘氨石胆酸、牛磺石胆酸,三、胆汁酸的代谢和功能,初级胆汁酸的生成,胆固醇,7-羟化酶,7-羟胆固醇,胆酸、鹅脱氧胆酸,反馈抑制,甘氨酸、牛磺酸,甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸,部分初级结合胆汁酸,水解,胆酸,鹅脱氧胆酸,7-脱氧,脱氧胆酸,石胆酸,次级
8、胆汁酸的生成,胆汁酸的肠肝循环,使有限的胆汁酸（35g）反复利用（循环612次/天），满足脂类消化吸收,肠肝循环生理意义,促进脂类的乳化及形成胆汁酸混合微团,避免胆固醇析出而形成结石,胆汁酸的生理作用,胆色素,胆绿素,胆红素,胆素原,胆素,Hb、 Mb、 Cyt、 H2O2酶、过氧化物酶,珠蛋白,血红素,分解,第四节 胆色素代谢,一、胆色素的正常代谢,（一）胆红素的生成,（肝、脾、骨髓）单核吞噬细胞系统,血红素胆绿素胆红素,血红素加氧酶,CO Fe3+,NADPH+H+,NADP+,运输形式：,胆红素,+,清蛋白,有机阴离子,竞争性结合,特点：,增加溶解度，有利于运输,限制胆红素透过细胞膜，减
9、少毒性,（二）胆红素的转运,游离胆红素进入脑组织与基底核的脂类结合核黄疸,1）葡萄糖醛酰移换酶活性较低；,在生后23天出现，经过710天后自然消退。产生原因：,2）未结合胆红素产生较多，胎儿血氧分压较低，血细胞数量相对较多，出生后改用肺呼吸，血氧分压升高，红细胞破坏较多；,新生儿与肝胆红素血症,（三）胆红素在肝细胞内的代谢,未结合胆红素,结合胆红素,极性增加，易随胆汁排出 不易透过生物膜，降低毒性,大部分,胆色素的肠肝循环,（四）胆红素在肠道中的转变,胆色素正常代谢,项 目 未结合胆红素 结合胆红素 常见的其它名称 间接胆红素 直接胆红素血胆红素 肝胆红素 是否与GA结合 未结合 结合 与重氮
10、试剂反应 间接反应 直接反应 在水中的溶解度 小 大 透过细胞膜的能力 大 小 能否经肾随尿排出 不能 能,两类胆红素的比较,二、血清胆红素与黄疸(一) 胆红素的种类与性质,未结合胆红素 + 乙醇/尿素 间接（反应）胆红素正常人： 0.8mg /dl，间接反应弱阳性；结合胆红素 直接反应胆红素正常人： 0.2mg /dl，直接反应阴性。,胆红素与重氮试剂的反应,重氮试剂,重氮试剂,黄疸：,血浆中胆红素过高,扩散,组织,黄染,(二) 黄疸类型与胆色素变化特征,血清黄疸2mg/dl显性黄疸 1mg/dl血清黄疸2mg/dl隐性黄疸,二、胆红素的异常代谢,黄疸的三种类型,三类黄疸的比较,第五节 肝脏
11、的生物转化作用,biotransformation,一、生物转化的概念,非营养物质,易排出,代谢转变,第一相反应 第二相反应,（极性低）,（极性增加）,内源性 外源性,生物转化：机体通过化学反应使非营养物质的极性增加，有利于随胆汁或尿液排出体外或改变其毒性、生物活性或药理作用的转变过程。,二、生物转化反应类型,第一相反应氧化、还原和水解反应第二相反应结合反应,1、氧化反应,（1）加单氧酶系（混合功能氧化酶、羟化酶）,RH + O2 + NADPH + H+,ROH + NADP+ + H2O,O2,O,O,使 RH 羟化成 ROH,使 NADPH + H+ 氧化成 H2O,以细胞色素P450为
12、电子传递体,（微粒体）,羟化酶参与的羟化反应,VitD在肝、肾的羟化活化,药物、毒物在肝脏经单加氧酶的羟化转化,在肾上腺皮质和性腺，胆固醇羟化合成肾上腺皮质激素或性激素,在肝脏，从胆固醇的7-羟化酶反应合成胆汁酸,NH2,NHOH,NH2,OH,苯胺 N-羟氨基苯 对氨基苯酚,羟化,重排,苯胺的羟化过程,（线粒体）,肠道腐败作用,胺类（组胺、尸胺、酪胺）,RCH2NH2 + O2 + H2O RCHO + NH3+H2O2,（2）单胺氧化酶系,（胞液、微粒体）,CH3CH2OH,CH3CHO,CH3COOH,醇脱氢酶 （ADH）,醛脱氢酶 （ALDH）,乙醇 乙醛 乙酸,（3）脱氢酶系,乙醇吸
13、收：70%在小肠，30%在胃 代谢：90%98%在肝代谢（2%10%经肾肺排出） 乙醇清除率：70kg体重714g/h,乙醇代谢,乙醇代谢,大量饮酒,醇脱氢酶（ADH） 微粒体乙醇-P450加单氧酶,乙醛,诱导,醛脱氢酶（ALDH） 催化氧化,高浓度时，此系统才 显示催化作用 不能使乙醇氧化产生ATP 增加耗氧与NADPH消耗 肝内能量耗竭，耗氧剃度 肝细胞损害,基因型,有活性 完全无活性 部分活性 45 ： 10 ： 45,乙醛不能分解（少）面部潮红、脉速加快,（微粒体）,硝基还原酶,NO2,NO,NHOH,NH2,脱氧,加氢,加氢,硝基苯 亚硝基苯 N-羟氨基苯 苯胺,2、还原反应,偶氮还
14、原酶,N=N,N- N H H,加氢,加氢,NH2,偶氮苯,苯胺,（微粒体、胞液）,O=C-O-CH2-CH2-N(C2H5)2,水解,HO-CH2-CH2-N(C2H5)2,O=C,OH,NH2,+,普鲁卡因 对氨基苯甲酸 二乙氨基乙醇,3、水解反应,许多非营养性物质,第一相反应,极性改变不大,第二相反应,（结合）,进一步增加极性,排出体外,4、结合反应(conjugation reaction),葡萄糖醛酸（GA） UDPGA 硫酸 PAPS 谷胱甘肽 GSH 乙酰基 乙酰CoA 氨基酸 甘氨酸 甲基 SAM,供结合的物质,活化形式,葡萄糖醛酸（GA）的供体： UDPGA（活性形式）,HO
15、,+ UDP-GA,O,OH,OH,HO,COOH,O,+ UDP,3-羟苯并芘 3-羟苯并芘葡萄糖醛酸酯,UDPGA转移酶,葡萄糖醛酸结合反应,反应的连续性和多样性解毒致毒两重性,三、生物转化的特点,CH3-COOH,OH,UDPGA/Gly,UDP,UDPGA/Gly,UDP,多种结合产物 多种结合产物,乙酰水杨酸 （阿斯匹林）,水解,水杨酸,羟化,（一）反应的连续性与多样性,黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲 霉素B1（致癌物）,生物转化,黄曲霉素B1醇,解毒产物,UDPGA,PAPS,（活化）,（解毒）,（二） 解毒与致毒,第六节 肝功能检查的意义,肝功能检查注意的问题,肝功能检查有一定的
16、局限性，一项检查结果只能反映肝脏的某一方面，不能反映其全部 由于肝脏的代偿能力很强，有时病变已经很广泛，但检查结果可能仍在正常范围 检查结果与它的病理组织学改变可能不一致 有些检查的特异性不强，灵敏度不高,1.蛋白质代谢功能试验,包括血浆蛋白电泳、清蛋白和总蛋白含量、清蛋白/球蛋白比值、血氨等，是根据肝脏能合成多种血浆蛋白、特别是针对血浆清蛋白的含量占血浆总蛋白的50%这一性质设计的,2.血浆酶活性检查,有些酶存在于肝细胞内，当肝细胞受损时，可以释放入血，如ALT何LDH；有些酶存在于胆汁中，当胆汁淤积时，酶随之返流入血，如ALP和-GT；有些酶由肝细胞合成而在血浆中起作用，肝病导致这些酶在血浆中的水平下降，如LCAT何凝血因子,3.肝色素代谢试验,主要用于鉴别黄疸，如血浆胆红素定量和定性、尿三胆等,4.生物转化及排泄试验,当肝脏功能发生障碍时，有些药物和毒性物质可以在体内积累，导致中毒。如肝脏的摄取、转化、排泄功能的任何一个环节发生障碍都会导致四溴酚酞磺酸钠BSP滞留在血中，所以临床上常用BSP试验来检查肝脏的排泄功能，即在注射BSP一定时间后，测定血浆BSP浓度 有些物质如水杨酸和咖啡因能促进肝脏摄取BSP，加快其清除速度，所以做该项检查时应当注意,5.其他相关实验,如乙肝抗原、甲胎蛋白、血糖、尿糖、血脂和血浆脂蛋白成分的检查,常见肝功能检查项目和参考值,
