1、GABAA/BZ受体显像剂在神经系统疾病及脑功能研究中的应用鲍伟奇 邱春 管一晖 复旦大学附属华山医院 PET 中心摘要GABAA/BZ 受体是嵌于神经细胞膜上的异质性多肽五聚体，不同的亚单位组合发挥不同的神经抑制性药理作用，如镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑等。GABA A/BZ 受体 PET 显像剂分为拮抗剂、激动剂、反向激动剂三类，其中以拮抗剂显像剂 11C-flumazenil 最为成熟，在癫痫、心境障碍、植物状态、成瘾等领域应用广泛。关键词：GABA A/BZ 受体；放射性显像剂；受体显像； PETApplication of GABAA/BZ receptor imaging for st
2、udy of neuropsychiatric disorders and brain functionsWei-qi BAO, Chun Qiu, Yi-hui GUAN(PET Center , Huashan Hospital , Fudan University , Shanghai 200235 , China)Abstract GABAA/BZ receptors are heterogeneous polypeptide pentamers. Different subunit combinations educe different neuro-inhibitory pharm
3、acological effects such as sedative, hypnosis, anticonvulsion, and anxiolysis. PET radioligands of GABAA/BZ receptors can be classified into 3 sorts: antagonists, agonists, and reverse agonists, of which antagonist radiotracer 11C-flumazenil is the most widely used in epilepsy, mood disorders, veget
4、ative state, addiction and so on.Keywords GABAA/BZ receptors, radiotracers, receptor imaging, positron emission tomography前言：-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统最主要的抑制性神经递质，通过 GABAA/BZ 受体介导苯二氮卓（BZ）产生镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑等过程，与癫痫、心境障碍、植物状态、成瘾等疾病密切相关。利用正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）研究 GABAA/BZ 受体，成功实现了无创的活体功能显像，在临床
5、诊断、预后评估、疗效评价方面的价值无可替代。随着显像剂、影像设备、后处理技术等的日新月异，PET还将有助于神经系统功能及研制新药。1. GABA 能系统1.1 GABA 能系统概述-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid ，GABA ）是中枢神经最主要的抑制性神经递质，在大脑皮质浅层和小脑皮质浦肯野细胞层含量较高，同时也存在于新纹状体 GABA 能中间神经元 1。Costa 于 20 世纪 70 年代末最早提出 GABA 受体模型的概念。GABA 受体可分为GABAA、GABA B 以及 GABAC 受体，其中 GABAA 和 GABAC 受体为配体门控促离子型受体，GABA
6、 B 受体为 G 蛋白耦联促代谢型受体。GABA A 受体广泛分布于中枢神经系统，为配体门控 Cl-通道，介导哺乳动物脑内大部分快速抑制性神经传递。当 GABAA 受体与GABA 结合后，其激动效应使细胞膜上的 Cl-通道开放，Cl -大量进入细胞，产生快速抑制性突触后电位（inhibitory postsynaptic potential，IPSP）引起膜超极化，使神经兴奋性降低。这种激动效应可由 GABA、蝇蕈醇和槟榔次碱介导，同时受到比库库林的竞争性抑制和印防己毒素的非竞争性抑制。GABA A 受体还可与苯二氮卓（benzodiazepines，BZ）类药物结合，因此又被称为 GABAA
7、/BZ 受体，属于中枢型苯二氮卓受体（central benzodiazepine receptor，cBZR） 。BZ 可促进 GABA 与 GABAA/BZ 受体结合，也可通过增加 Cl-通道开放的频率增强 GABA 的中枢抑制效应 2。1.2 GABAA/BZ 受体结构GABAA/BZ 受体是嵌于神经细胞膜上的异质性多肽五聚体，由多种亚单位组合成不同受体亚型，发挥各自药理作用。体外克隆实验证实，GABA A/BZ 受体亚单位根据氨基酸序列相似程度分为 8 族（见表 1） ，包括 1-6、 1-3、 1-3、 、 和 1-3（部分学者将 受体归类于 GABAC 受体） ，它们在体内分别由各
8、自独立基因和 mRNA 编码、转录 3。目前普遍认为，多数天然亚型的五聚体 GABAA/BZ 受体由 亚单位、 或 亚单位、以及 、 或 亚单位以 2:2:1 的比例组成。借助免疫沉淀法与免疫亲和层析法，研究人员掌握了各种亚型的数量和分布信息。已知所有天然亚型中， 1x2 亚型所占比例最高，其次为 2x2、 3x2、 4x2、 5x2、 6x2、 4x、 6x 等常见亚型。值得注意的是，剩余少见亚型所占比例虽小，介于脑内 GABA 能系统庞大的规模，其数量仍与去甲肾上腺素、多巴胺、5- 羟色胺与肽类受体水平相当。虽通过多种手段逐渐对各亚单位的作用有了一定认识，仍有大量实验结果 131415表明
9、，许多亚型结合位点的结构特征异常复杂，药理作用、药物亲和力的多样性并不仅仅取决于组分中单一亚单位的贡献，而似乎是亚型内众亚单位相互作用的结果，具体机制远未明朗，有待今后更深入的研究。目前，亚单位及亚型的功能主要通过药理学、生理学、动物基因敲除或突变等方法研究，而它们的分布则主要通过特异性抗体免疫组化等方法观察 4。1.2.1 亚单位 亚单位共有 6 种。目前普遍认为，GABA A/BZ 受体的药理学特性大部分由组分中的 亚单位所决定。1 亚单位丰度最高，分布几乎遍及全脑，含 1 亚单位的 GABAA/BZ 受体介导diazepam 等 BZ 类药物产生镇静催眠和抗惊厥作用。此外 1 亚单位还与
10、顺性遗忘有关。有研究表明长期服用 BZ 类药物及突然撤药将导致皮质和海马区域 1 亚单位表达下调，提示这种调节机制可能参与 BZ 类药物的耐药性形成和戒断反应 5。2 亚单位主要分布于杏仁核和海马，在低浓度地西泮作用下即可介导抗焦虑和肌肉松弛效应。 2 亚单位还与快速动眼睡眠相中 diazepam 诱发的 脑电波有关。3 亚单位通常在多巴胺能、5-羟色胺能和胆碱能神经元中表达，调节情感并产生抗焦虑作用。 3 在高浓度 BZ 类药物作用下亦介导肌肉松弛效应。有研究表明 GABA 能系统对多巴胺能系统的抑制性调节主要通过含 3 亚单位的受体亚型完成，提示 3 选择性激动剂可能将有助于改善精神分裂症
11、的症状 6。4 亚单位对多数 BZ 类药物亲和力较低，因此药理学实验难以观察到 4 亚单位的特性。有生理学实验发现孕酮产物 3,5-THP 水平下降能使 4 亚单位基因转录得到增强，随之产生的惊厥易感性增加及 BZ 敏感性降低提示 4 亚单位可能与经前期综合征关系密切 7。还有研究发现长期酒精暴露可使小鼠 4 亚单位 mRNA 表达上调，提示 4 亚单位的适应性改变与酒精成瘾之间存在联系 8。5 亚单位与学习和记忆存在复杂联系。Collinson 等 9观察 5 基因突变小鼠与服用 5 选择性部分反向激动剂的小鼠在水迷宫实验中均表现出显著提高的空间学习能力，提示 5 亚单位可能参与介导 BZ
12、类药物引起的记忆损害。由于对多数 BZ 类药物亲和力低， 6 亚单位的药理学特性亦不十分明确。体外实验发现呋塞米对 6 亚单位的选择性极强，然而它难以穿透血脑屏障，无法用于体内 GABAA/BZ受体研究。此外与 亚单位共表达的特性使 6 亚单位的自身特性也难以界定。有研究者发现在酒精敏感与不敏感小鼠间， 6 亚单位存在氨基酸序列差异，且 6 亚单位能弱化GABAA/BZ 受体激动剂引起的运动损害。1.2.2 亚单位 亚单位在通常情况下无直接药理学特性。然而最近发现，依托咪酯的催眠效应由 2和 3 亚单位参与介导，后者同时还参与介导异丙酚的制动、催眠与呼吸抑制作用，但与其减慢心率与降低体温作用无
13、关。另有研究表明 3 亚单位基因敲除的小鼠出现畸形及新生死亡率高，并易出现癫痫、过敏等表现，提示该亚单位在生长发育过程中不可或缺 10。3 种 亚单位广泛分布于脑内，并呈现一定互补性，例如在苍白球，以 2 亚单位为主，而在新纹状体则以 3 亚单位为主； 1 亚单位在海马 CA2 区域的浓度比 CA1 和 CA3 区域更高，而 3 亚单位则恰好相反。1.2.3 亚单位2 亚单位在 亚单位族中表达最丰富，在除丘脑外的其他区域广泛分布。 2 基因敲除小鼠出现生长迟缓、运动感觉及行为功能失调，并且寿命显著缩短，提示其在生长发育过程中的重要性 11。 1 与 3 亚单位含量较少，前者分布于苍白球、黑质、
14、隔核和杏仁核，且雄性动物表达高于雌性动物，后者弥漫分布于全脑。1.2.4 亚单位 亚单位基因敲除小鼠对神经活性类固醇敏感性下降，并表现出多种与酒精反应相关的行为异常 12。 亚单位在丘脑、纹状体、齿状细胞层和大脑皮质等处常与 4 亚单位共同组装成 4x 受体亚型，而在小脑则与 6 亚单位共同组装成 6x 受体亚型。1.2.5 其他亚单位 亚单位分布于小鼠的隔区、视前区、下丘脑核群、杏仁核及丘脑等区域，存在于胆碱能、多巴胺能、5-羟色胺能及去甲肾上腺素能系统中。 亚单位除海马和颞叶皮质以外还分布于周围组织中，其子宫中含量相当丰富。 亚单位需要与 、 亚单位一起组装成一个功能受体，它表达于下丘脑、
15、杏仁核等脑区，与 亚单位分布重叠度高。 亚单位表达于视网膜，其 mRNA 则在上丘、背外侧膝状体、和小脑浦肯野细胞中表达。有报道称 亚单位对比库库林不敏感。表 1. GABAA/BZ 受体亚单位及其概况亚单位 分布 药理作用1 遍布全脑 镇静，催眠，抗惊厥，与顺性遗 忘有关2 副嗅球、齿状回分子层、海马、杏仁核、 隔核、纹状体、横核、下丘脑抗焦虑，肌肉松弛，与快速动眼睡眠相中 diazepam 诱发的 脑电波有关3 嗅球、大脑皮质内层、梨状内核、杏仁 核、外侧隔核、屏状核、上丘 抗焦虑，肌肉松弛，与精神分裂 症有关4 丘脑、尾状壳核、伏核、嗅结节、海马 增加惊厥易感性，降低 BZ 敏感性，与酒
16、精依赖有关5 嗅球、大脑皮质内层、梨状内核、菌丝 层、海马 介导记忆损害6 小脑、耳蜗神经核 与酒精依赖有关1 大脑皮质、小脑分子层、海马 CA2 区域 不详2 大脑皮质、小脑颗粒细胞层、苍白球、丘脑核团（网状核除外）、中间神经元 参与介导依托咪酯的催眠效应3 大脑皮质、小脑颗粒细胞层、新纹状体、 海马主细胞、海马 CA1 与 CA3 区域 与生长发育有关，参与介导依托 咪酯和异丙酚的催眠效应等1 苍白球、黑质、隔核、杏仁核、终纹床 核 不详2 嗅球、大脑皮质、海马、杏仁核、隔核、 基底前脑、苍白球、下丘脑 与生长发育有关3 大脑皮质、内侧膝状体核 不详 小脑颗粒细胞、丘脑、齿状分子层、菌 丝
17、层、大脑皮质、纹状体 增加神经活性类固醇敏感性 隔区、视前区、下丘脑核团、杏仁核、 丘脑 不详 海马、颞叶皮质、子宫 不详 下丘脑、杏仁核、海马、黑质、中缝背 核、蓝斑 不详1-3 视网膜、上丘、背外侧膝状体、和小脑 浦肯野细胞 不详2 GABAA/BZ 受体 PET 显像剂正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET ）和单光子发射断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT ）有别于较早的核素放射自显影法，能够无创地观察活体内受体结合情况，简单易行、安全可靠，在临床诊疗和实验研究领域应用广
18、泛。常用的 GABAA/BZ 受体 PET 显像剂根据药物的药理性质分为拮抗剂、激动剂和反向激动剂，分别以 11C-flumazenil（拮抗剂） 、 11C-alprazolam 和 11C-triazolam（激动剂）以及11C-Ro154513（反向激动剂）为代表。2.1.1 拮抗剂：11C-flumazenil（FMZ，Ro151788 ）对 GABAA/BZ 受体 1、 2、 3、 5 亚单位亲和力高，体内受体结合率高，结合后不产生受体激动效应，且受其他调节配体影响小，分布稳定，是理想的 GABAA/BZ 受体核素显像剂载体。 11C-flumazenil 最早合成于 1984 年
19、16，随后改进的自动化合成技术 17使得大规模临床应用成为可能，至今未见不良反应报道，现已成为GABAA/BZ 受体显像的“ 金标准 ”。 11C-flumazenil 广泛摄取于大脑皮质、海马、小脑、丘脑、壳核；脑桥摄取极低，可作为参照本底进行定量分析。早期灵长类 PET 实验显示， 11C-flumazenil 在小脑和大脑皮质摄取较高，放射性活度在 10 分钟时进入平衡期，20 分钟开始缓慢下降。研究显示儿童脑内 11C-flumazenil 结合率高于成人 18。全身麻醉药物如七氟烷和异丙酚可使全脑 11C-flumazenil 结合增高，其中七氟烷作用更强 19。至于抗惊厥药如丙戊酸
20、钠是否会影响脑内 11C-flumazenil 结合目前仍有争论，部分学者认为丙戊酸钠会降低11C-flumazenil 的结合 20，另外一些数据则显示不存在显著影响 20。18F-flumazenil 与 11C-flumazenil 体内过程相似。不同的是， 18F 正电子发射范围更短，空间分辨率更高；放射性半衰期更长，更适合远距离运输供无加速器的 PET 实验室使用，因此 18F-flumazenil 较 11C-flumazenil 更具有临床应用价值 21。有研究将 11C 或 18F 标记的flumazenil 与其衍生物 18F-fluoroflumazenil（ 18F-FF
21、MZ） 、 18F-fluoroethylflumazenil（ 18F-FEF）进行比较，发现后者在亲和力、结合特异性及代谢性质方面均不及前者，故其临床应用前景不明朗 2223。曾有将 11C 标记于 flumazenil 乙基上以及 flumazenil 代谢产物的文献记载 30，但其具体体内过程不详。2.1.2 激动剂：11C 标记的 diazepam 与 flunitrazepam 是最早合成的 GABAA/BZ 受体 PET 显像剂 24 25。上。实验表明这两个显像剂对周围型苯二氮卓受体（peripheral benzodiazepine receptor，pBZR ）与中枢型苯二
22、氮卓受体（central benzodiazepine receptor，cBZR ）无选择性，且体内亲和力低，37环境下易解离，因此不具备临床应用价值。随后出现的 11C-fludiazepam26，依然存在体内结合能力差的缺点，未被广泛使用。11C-alprazolam 和 11C-triazolam 将放射性核素标记于三唑环上，具有代谢稳定性高、结合特异性强的优点。 11C-triazolam 在灵长类 GABAA/BZ 受体表达脑区具有摄取快速，清除缓慢的特点 27。有实验证实 11C-triazolam 的放射性摄取可被在其前或后注射的激动剂与拮抗剂所阻断。Dobbs 等 28还在人
23、类健康志愿者的研究中发现， 11C-alprazolam 结合率虽较低，但在拮抗试验中表现出特殊的“储存效应”，即在注射拮抗剂的情况下，显像剂首先被周围结合位点储存，而后缓慢释放入血供脑摄取。11C 和 76Br 标记的 GABAA/BZ 受体部分激动剂 NNC 138199 亦作为放射性核素显像剂灵长类 PET 显像发现两种放射性配体在枕叶、颞叶和额叶皮质摄取较高，在注射未标记之flumazenil 后放射性摄取显著降低，其中 76Br-NNC 13-8199 的放射性摄取在 flumazenil 拮抗后仍持续增高，直至 215 分钟才开始下降。注射 40 分钟后，血浆中仍有 98%未结合的
24、游离 76Br-NNC 138199，代谢过于缓慢的缺点对其定量分析造成困难。Bretazenil（Ro166028 ）分子存在 2 种手性对映体，其中仅左旋对映体具有生物学活性。灵长类与啮齿动物实验表明 76Br-bretazenil 分布与 GABAA/BZ 受体分布一致，但摄取快速，清除缓慢。11C-suriclone 是一种特殊的 GABAA/BZ 受体显像剂，它不含有典型的 1,4-苯并二氮卓结构，与传统 BZ 药物结合位点亦不同。 11C-suriclone 0时的受体亲和力即与flunitrazepam 相似，37时亲和力增加十倍左右。活体实验显示 11C-suriclone 体
25、内分布与11C-flumazenil 相似，在皮质和小脑的摄取高峰出现在注射后 1 小时，但摄取高且持久，提示与受体解离速度较慢。Imiodazopyridine zolpidem 与 oxaquazepam 均对 12 亚型受体具有高度选择性，前者临床上用作催眠药物，也被大量用于 GABAA/BZ 受体功能的研究。但动物实验结果显示，11C-imiodazopyridine zolpidem 和 18F-oxaquazepam 脑部摄取过低，无法成为理想的 PET 显像剂 29。2.1.3 反向激动剂：Ro154513 是 BZ 受体的部分反向激动剂，对 5 亚单位亲和力高， 11C-Ro1
26、54513 在人类大脑皮质的分布呈现从前向后的递减趋势，此外边缘系统如前扣带回皮质、海马、岛叶皮质、隔区及杏仁核均有 11C-Ro154513 分布。动物 PET 实验则表明 11C-Ro154513 结合可被未标记之 Ro154513 及各类 BZ 受体激动剂拮抗。3 GABAA/BZ 受体的临床研究：3.1 癫痫：GABAA/BZ 受体 PET 显像从多方面支持了癫痫发病的致痫灶 GABA 机制受损假说 31。11C-flumazenil 作为 GABAA/BZ 受体的特异性配体，是应用于癫痫的 PET 受体显像剂。致痫灶的 11C-flumazenil 结合显著低于对侧大脑的正常对应皮质
27、及其他皮质区域，提示病灶处GABAA/BZ 受体明显下降 32。另有研究发现 11C-flumazenil 结合减低范围小于相应的 18F-flurodeoxyglucose（ 18F-FDG）代谢减低范围，提示 11C-flumazenil 受显像剂参杂因素影响更小，勾画致痫灶范围更为精确。还有研究表明 GABAA/BZ 受体减低程度与癫痫发作频率呈正相关，可用于区分可能频繁发作的患者，方便临床干预。在单侧海马硬化病例中， 11C-flumazenil 结合减低的程度超过神经元缺失和海马萎缩 33；在皮质发育不良的病例中， 11C-flumazenil PET 显示的受体异常范围广于 MRI
28、 显示的结构异常范围 34，上述证据提示 11C-flumazenil 的敏感性高于形态学影像手段。11C-flumazenil 亦存在局限性，例如对致痫灶扩散的探测敏感性较低 35。对发作期致痫灶的评估能力方面， 11C-flumazenil 亦未显现出超越 18F-FDG PET 的优势，不过有学者认为11C-flumazenil 可为 MRI 和 18F-FDG PET 提供补充性影像学信息。另有文献报道，尽管11C-flumazenil PET 从 80%正常 MRI 表现的难治性颞叶癫痫患者中探测到脑部局灶性异常，其敏感度仍与理想存在差距，研究者因此指出， 11C-flumazeni
29、l 在难治性颞叶癫痫患者的术前评估应用中存在不足 36。关于 11C-flumazenil 在发作间期对特发性全身性癫痫患者的研究结果，学界颇有争议：有数据表明，相比部分性惊厥患者，特发性全身性癫痫患者皮质受体结合略有降低 37；不同意见则表示特发性全身性癫痫患者大脑皮质、丘脑及小脑皮质 GABAA/BZ 受体结合广泛增加 39；此外另有学者报道小脑核团受体结合增加、丘脑受体结合减低 40。3.2 心境障碍：3.2.1 焦虑症：GABAA/BZ 受体 2、 3 亚单位与抗焦虑作用关系密切，然而却鲜有运用 GABAA/BZ受体显像剂对焦虑症患者进行研究的报道。仅 Abadie 等 41报道使用定
30、量方法分析焦虑症患者的 GABAA/BZ 受体，未发现 Bmax、K d 和 B/F 比值与正常对照之间存在显著差异。不排除部分容积效应与实验设计造成的影响。其后未见改进设计的实验报道，亦未见更大样本量或药物治疗对比实验的结果。3.2.2 抑郁症：抑郁症与 GABA 能系统功能障碍以及下丘脑-垂体- 肾上腺轴过度激活有关。然而在研究 GABA 能系统方面，既往各种方法的实验结果却无法统一。Klumpers 等 42首次利用PET 观察到严重抑郁症患者双侧海马旁回及右侧颞上回 11C-flumazenil 摄取减低，SPM 分析显示双侧岛叶-颞上区域的 11C-flumazenil 结合率与地塞
31、米松 -促肾上腺皮质激素释放激素（DEX-CRH）试验诱导的 ACTH 和皮质醇释放呈负相关，上述结果支持了抑郁症的GABA 能系统功能障碍及下丘脑-垂体- 肾上腺轴过度激活假说。3.2.3 惊恐障碍：对惊恐障碍的 11C-flumazenil PET 研究结果较为一致，患者普遍出现额叶、颞叶、顶叶皮质摄取显著减低，提示惊恐障碍患者 GABAA/BZ 受体下调。早先有研究认为眶额皮质及岛叶摄取减低最为明显 43。之后另一项研究则发现前额叶背外侧皮质摄取减低最明显，同时海马及海马旁回摄取显著升高，且改变程度与病情严重程度相关，这有力证明了额叶-边缘系统回路损害和惊恐障碍密切相关 44。目前焦虑症
32、、抑郁症等心境障碍 PET 受体（包括转运体）显像多针对 5-羟色胺能系统和多巴胺能系统，GABA 能系统所占比例甚少。3.3 植物状态：GABAA/BZ 受体显像可提供植物人神经元损失的活体信息，Rudolf 等 45利用 11C-flumazenil 作为神经元显像剂观察到 9 名缺氧引起的急性植物状态患者除小脑外其余所有皮质神经元显著减少，与皮质 18F-FDG 代谢降低显著相关，随访发现除 1 人重获微弱应答能力外，其余 4 人死亡，4 人进入持续性植物状态。上述证据提示植物人大脑同时存在功能失活与不可逆结构损伤，还提示 11C-flumazenil PET 在植物人预后评估方面具有重
33、要意义。3.4 成瘾：基础研究发现长期酒精暴露可影响 GABAA/BZ 受体亚单位表达和数量，因此长久以来存在酒精依赖与 GABAA/BZ 受体功能受损有关的假说。早先的研究未有阳性发现。Lingford-Hughes 等 46通过 PET 研究发现酒精依赖戒断症状患者眶额皮质、前扣带回皮质等区域 11C-flumazenil 结合率较正常对照组下降 6-8%。实验还发现 Midazolam 可取代 11C-flumazenil 与受体的结合，使其从脑组织向血浆流动增加，但在患者组与正常组之间无显著性差异。有实验指出 midazolam 本身可降低血流量，从而弱化组间 midazolam 取代
34、的差异，因此尚有待更完善的实验进一步支持酒精依赖患者 GABAA/BZ 受体功能受损假说。目前对可卡因、尼古丁成瘾方面的 PET 受体显像较关注于多巴胺系统，GABA A/BZ 受体相关研究甚少。3.5 Angelman 综合征和 PraderWilli 综合征：Angelman综合征（Angelman syndrome，AS）和Prader-Willi综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）是一对常染色体15q11-13 缺失伴母或父方单亲二体性的神经元发育不良性疾病，染色体缺失部分包含数个GABA A/BZ受体亚单位编码基因。3.5.1 Angelman综合征：Holo
35、painen等 47最早利用 11C-flumazenil研究AS，发现患者额叶、顶叶、海马与小脑摄取减低，认为由亚单位缺失引起GABA A/BZ受体数量减少所致。Asahina等 48则观察到相反的结果，患者部分脑区 11C-flumazenil摄取反较正常对照更高，指出GABA 能系统功能障碍归咎于受体结构改变而非数量改变。3.5.2 Prader-Willi 综合征Lucignani 等 49在一项包含 9 名正常对照和 6 名 PWS 患者的 11C-flumazenil PET 研究中发现，患者的扣带回、额叶、颞叶皮质及岛叶的摄取显著降低，并猜测上述脑区 GABA 能系统功能障碍与
36、PWS 患者负性情绪体验、过度进食、自伤行为等症状存在对应关系。特发性震颤（糖尿病1. GABAA和GABA B受体低血糖和糖尿病小鼠的GABA Aa1受体基因表达比正常对照显著下降（P0.001）。3H GABA液闪光谱仪2. GABAC受体 相比正常对照，糖尿病小鼠杆状双极细胞上的GABA C受体表现出对GABA更高的敏感性，更强的最大电流反应，更慢的反应动力学，更小的单通道传导。RT-PCR）4 总结与讨论脑内抑制性神经传递主要由 GABA 能系统完成。药理学、生理学、分子生物学等学科构建起 GABA 系统的理论框架，而 PET、SPECT 受体显像则反映更真实的活体功能信息，丰富对 G
37、ABA 系统的认知和理解。GABAA/BZ 受体 PET 显像剂分为激动剂、拮抗剂、反向激动剂三类。拮抗剂亲和力高，不产生激动效应，受其他调节配体影响小，分布稳定，因此 11C-flumazenil 凭借上述理想性质成为目前 GABAA/BZ 受体 PET 显像的“金标准” ，广泛应用于诸多领域。但总体而言，目前的 GABAA/BZ 受体显像剂对各类亚单位或亚型的选择性较差，多为结合含1、 2、 3、 5、 2、 3、 2 等常见亚单位的受体亚型，高度选择特定亚单位或受体亚型的显像剂为数稀少。相反，呋塞米等药物选择性高却难以透过血脑屏障，无法作为显像剂使用。随着临床药理学与分子生物学的发展，放
38、射性显像剂合成技术借鉴于其中，将有望开发出解决上述难题的新型显像剂，获取更具特异性的脑功能影像，扩充对 GABA 能系统的认识。GABAA/BZ 受体 PET 显像临床应用广阔，主要包括癫痫、心境障碍、植物状态、成瘾等疾病，应用价值基本令人满意。然而 PET 本身时间分辨率低、需制动采集、采集时间长等缺点限制了其临床发展深度。目前利用 GABAA/BZ 受体观察疾病治疗前后改变的研究尚不多见，亦有部分实验存在样本量小、样本偏向选择、实验方法不完善等内在缺陷，其结果说服力仍存在上升空间。另一方面，显像剂、显像设备、后处理软件、与其他影像手段融合的技术正日益更新，致力提升 PET 在临床诊断、预后
39、评估、疗效评价方面的应用价值，并帮助研发新药与探索未知神经系统功能。参考文献1 姚泰. 生理学. 北京：人民卫生出版社, 20052 杨世杰. 药理学. 北京：人民卫生出版社, 20053 Olsen RW, Sieghart W. GABAA receptors: Subtypes provide diversity of function and pharmacology. Neuropharmacology 2009, 56:1411484 Pirker S, Schwarzer C, Wieselthaler A, Sieghart W, Sperk G. GABA(A) recept
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