1、脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究中的应用1目 录缩略词索引-2中文摘要-3英文摘要-7前言-11第一部分: 脑 PET功能影像学研究技术平台的建立材料与方法-15结果-19讨论-28第二部分: 全臂丛撕脱伤健侧 C7移位术后脑功能重塑研究(一) 正常人与全臂丛撕脱伤 C7移位术后未转型患者脑葡萄糖代谢的比较资料与方法-36结果-38(二) 正常人运动一侧上肢后脑葡萄糖代谢发生变化的相关脑区资料与方法-41结果-42(三) 全臂丛撕脱伤患者健侧 C7移位术后脑重塑机制的初步探讨材料与方法-45结果-46讨论-49第三部分: OCD 内囊前肢毁损术后脑葡萄糖代谢变化的研究资料与方
2、法-55结果-57讨论-62全文参考文献-65综述-74在校期间发表论文情况-81参加学术会议情况-82致谢-83脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究中的应用2缩略词索引2D 2 Dimension3D 3 Dimension5-HT SerotoninAD Alzheimers DiseaseBA BrodmannBOLD Blood Oxygen Level DependentC7 Cervical 7DBS Deep Brain Stimulation18F-FDG 18F-FluorodeoxyglucoseFBP Filter BackprojectionfMRI Fu
3、nctional Magnetic Resonance ImagingHPLC High pressure liquid chromatographyICN IntercostalLCMRGLU Local Cerebral Metabolism Rate GlucoseLSO Lutetium oxyorthosilicateNECR noise equivalent counting rateMBq MegabecquerelmCi MillicurieMicroPET Micro positron emission tomographyOSEM Ordered Subsets Expec
4、tation MaximizationOCD Obsessive Compulsive DisorderPD Parkinsons diseasePET Positron emission tomographyROI Region of interestSMA Supplementary Motor AreaSMC Sensorimotor cortexSPM Statistical parametric mapping TMS Transcranial Magnetic StimulationSTN Subthalamic Nucleus脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究中的
5、应用3正电子发射断层(PET)基础与临床研究:脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究中的应用中文摘要大脑可塑性的研究是目前神经科学研究的前沿之一，医学研究发现神经细胞损伤后在一定条件下是可以再生，在这种“脑可塑性理论”基础上建立的“技能恢复神经学”证实：经过神经康复，残存的神经功能可以复活、重组，病人可因此获得最大限度的功能恢复，PET 这种脑功能成像技术的应用使我们能够从活体和整体水平来研究脑，好比窥探脑的窗口，可以在无创伤条件下了解到人的思维、行为活动时脑的功能活动，从整体阐明疾病状态下脑功能区的重建，不仅从理论方面提高对脑自主功能的认识，更有助于采取相应的措施促进疾病状态下脑
6、功能最大限度的恢复，又例如在神经变性疾病的研究中(例如Alzheimers病)，在早期阶段，即使 CT和 MRI未出现特异性异常改变， 18F-FDG PET脑代谢显像都有可能出现与正常老龄化不同的表现，从而为早期药物介入干预、预防疾病的发展提供了客观依据。美国 FDA已批准了治疗和干预 AD的胆碱酯酶抑制物作为一个重大医药产业，这为脑功能变化检测(Brain Function Alteration Detection)技术平台提供了广阔的应用前景。本课题的主要目的是:(1) 以双侧丘脑底核(STN)慢性电刺激术(DBS)对帕金森病(PD)患者脑局部糖代谢影响为研究对象，建立脑 PET功能影像
7、学研究技术平台；(2)以臂丛根性撕脱伤健侧 C7移位术后的患者为研究对象，初步探讨周围神经损伤后脑的跨大脑半球重塑和可能机制；(3)强迫症(OCD)内囊前肢毁损术后相关脑区葡萄糖代谢变化的研究；(4)为本总课题后续的 AD分题研究奠定方法学基础。一、脑 PET功能影像学研究技术平台的建立目的：(本研究于 2001年 12月开始进行)根据病例来源实际情况，以双侧STN DBS对 PD患者脑局部糖代谢变化为研究对象，开发相关软件建立脑 PET功能影像学技术平台。方法：具有双侧肢体症状的晚期原发性 PD患者 10例，其中 5例患者接受双侧 STN DBS手术。10 例 PD患者和 10例正常人均进行
8、静止期FDG-PET检查，同时进行双侧 STN DBS手术的 5例患者，亦在术后 1个月电刺激条件下，进行静止期 FDG-PET检查，通过 SPM统计学软件进行数据分析，比较晚期 PD脑代谢的变化及 STN DBS对脑内代谢的变化。结果：经 Realign模块校正后，将 DBS“开”状态下脑 PET图像的空间位置调整与未 DBS手术前的脑脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究中的应用4PET图像一致；经归一化模块处理后，脑 PET图像与 Talairach的空间坐标相对应；与正常对照组 10例相比，晚期 PD患者脑内双侧海马、豆状核、丘脑以及中央前回代谢增加，前额叶运动区以及双侧顶
9、枕部代谢减低；双侧 STN DBS使 PD患者左侧苍白球，右侧中脑以及双侧顶枕部、右侧前额叶辅助运动区的脑代谢明显增加，而双侧前额叶底部的代谢明显减少。结论：FDG-PET 图像的 SPM分析可以显示晚期 PD患者脑内异常代谢的脑区，并初步探讨双侧 STN DBS治疗晚期 PD的可能机制，本研究通过方法学各种条件的实验和质量控制、模型测试以及 SPM方法学验证，提出脑 PET图像的 SPM分析可以作为脑功能变化研究的可靠、客观方法。二、全臂丛撕脱伤健侧 C7移位术后脑功能重塑研究(一)正常人与全臂丛撕脱伤健侧 C7移位术后未转型的患者脑葡萄糖代谢的比较目的：应用 FDG-PET可以显示左侧全臂
10、丛撕脱伤患者脑内葡萄糖代谢减低的区域，在活体上显示周围神经损伤后脑内葡萄糖代谢变化的特点，为脑重塑研究提供基准的脑内功能区分布状态。方法：左侧全臂丛 C7移位术后男性患者6例（未转型）, 正常健康男性 6例，分别行 FDG-PET显像，应用 SPM比较左侧全臂丛 C7移位术后患者与正常对照组脑局部糖代谢的变化。结果：与年龄、性别匹配的正常人相比，在左侧全臂丛撕脱伤患者脑内，右侧第 I体感运动区（SMC，BA4） 、右侧运动辅助区（SMA，BA6） 、右侧感觉皮层（BA40） 、右侧基底节区（尾状核头和壳核）的葡萄糖代谢明显降低。结论：左侧全臂丛撕脱伤患者因为缺少感觉的传入和运动的传出，相应脑内
11、的感觉和运动皮层葡萄糖代谢降低。(二) 正常人运动一侧上肢后脑葡萄糖代谢发生变化的相关脑区目的：局部糖代谢率反映了神经网络传入突触的活动，FDG-PET 可以用来研究脑部的生理生化过程，本研究通过 FDG-PET显像发现各功能脑区在上肢内夹动作时的葡萄糖代谢变化，从而显示脑内运动所涉及的相关脑区。方法：正常健康男性 6例，先进行正常人静息脑 FDG-PET显像，隔 4个半衰期(约 8小时)后行运动右侧上肢后脑 FDG-PET显像，应用 SPM对正常人静息状态下和运动上肢后的脑 FDG PET图像进行配对 t检验统计分析，观察运动后脑内葡萄糖代谢增加的区域。结果：运动右侧上肢后脑内左侧大脑半球
12、SMC(BA 2、BA 3 和 BA 4)、BA 8、左侧壳外白质、左侧丘脑、左侧脑干、双侧 SMA(BA 6)，右侧 SMC(BA 4)、右侧 BA 7的葡萄糖代谢代谢增加，葡萄糖代谢增加以左侧相关脑区为明显。结论：运动右侧上肢可以引起双侧脑功能相关皮层的变化，但仍以左侧脑皮层功能区为主，与其神经纤维投射双侧性（以对侧为主）解剖学基础相符。(三) 全臂丛撕脱伤患者健侧 C7移位术后脑重塑机制的初步探讨脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究中的应用5目的：本研究主要对左侧全臂丛撕脱伤 C7移位术后患者（未转型）患者进行研究，从而发现在运动健侧带动患肢锻炼过程中，未转型患者脑内可能发
13、生的功能脑区的变化，并探讨脑功能区改变的可能机制。方法：左侧全臂丛 C7移位术后男性患者 6例。先进行患者静息脑 FDG-PET显像，隔 4个半衰期(约 8小时)后行运动右侧上肢后脑 FDG-PET显像，应用 SPM对患者静息状态下和运动上肢后的脑 FDG PET图像进行配对 t检验统计分析，观察运动后脑内葡萄糖代谢增加的脑区。结果：左臂丛根性撕脱伤的病人右侧上肢内夹时大脑兴奋区与不再以左侧半球区为主，而是代之以右侧半球额、顶叶皮质区兴奋，虽然双侧SMC都被激活，但也主要以右侧为主；左侧 SMA同样获得较大程度的激发，而右侧 SMA程度很小。同时皮质下区域也有兴奋，包括同侧岛叶、同侧上颞回、同
14、侧枕叶、同侧豆状核和对侧前扣带回。结论：在左侧全臂丛撕脱伤健侧 C7移位术后患者运动右侧肢体时却引起右侧脑区的过多激发，但右侧 SMA不明显，同侧运动功能区丛“沉寂”转变为“活跃”是跨大脑半球重塑的一个实际表现，而未交叉的皮质脊髓束和胼胝体的神经纤维连接可能在其中起一定作用，这需要今后动物实验进一步来验证。三、OCD 内囊前肢毁损术后脑葡萄糖代谢变化的研究目的：对行内囊前肢毁损术的 OCD患者术前行 FDG-PET，证明 OCD与正常人在脑葡萄糖代谢方面的差异，从而显示 OCD的异常脑环路。同时对术后的患者行 FDG-PET，在活体上显示该手术对 OCD患者脑内环路的改变，为神经环路及其可能机
15、制提出解释。方法：行内囊前肢毁损术的 OCD患者 8例，手术前后分别行 FDG-PET显像，应用 SPM对手术前后的 PET图像进行配对 t检验分析。性别年龄匹配的正常人 8例，亦行 FDG-PET显像，应用 SPM对正常人和 OCD的PET图像进行组间 t检验分析。结果：与正常人相比，OCD 患者代谢增加的脑区域有左侧扣带回(BA32)，左侧上额叶灰质(BA10)，左侧中额叶灰质(BA9)，左侧中额叶白质，左侧下额叶白质，左侧壳外白质，左侧边缘叶前联合白质，左侧海马旁回(BA30)，左侧丘脑背内侧核，左侧小脑扁桃体；右侧中额叶白质，右侧壳外白质，右侧丘脑背内侧核。OCD 患者内囊毁损术后，临
16、床症状改善，PET上表现为左侧扣带回(BA32)、边缘叶灰质、前联合、尾状核、丘脑背内侧核、扣带回(BA24)、右侧丘脑背内侧核葡萄糖代谢减低。结论：FDG-PET 可以在活体上显示 OCD患者的在手术前后的额纹状体丘脑环路改变，术后患者脑内的扣带回、纹状体和丘脑的代谢明显减低，与内囊前肢毁损术使异常脑环路中断有关。脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究中的应用6本研究论文可以得出以下结论:首次提出建立脑功能变化研究的 PET影像学技术平台，其中包括 PET显像仪(本研究中为西门子公司的 ECAT EXACT HR+型专用 PET)、正电子放射性药物(本研究中为 18F-FDG)、
17、图像格式转换软件(MRIcro)、图像分析系统(MATLAB 数学软件包和 SPM)、质量控制模型(系统模型及 HOFFMAN 3D脑模型)。左侧全臂丛撕脱伤患者因为缺少感觉的传入和运动的传出，涉及运动产生的脑区不能自主生成运动信息，感觉控制脑区缺少传入信息，这些脑区的神经元处于相对静息的状态下，故葡萄糖的利用会相应减少，FDG-PET 显示脑内相应感觉和运动皮层葡萄糖代谢降低。运动右侧上肢(肩内收)可以引起双侧脑功能相关皮层的变化，但仍以左侧脑皮层功能区为主，神经纤维投射双侧性（以对侧为主）是其解剖学基础。左侧全臂丛撕脱伤 C7移位术后患者运动右侧肢体时引起右侧脑区的较多区域的激发，但右侧
18、SMA尚不明显，患肢同侧脑运动功能区丛“沉寂”转变为“活跃”是跨大脑半球重塑的一个实际表现，证实脑内跨大脑半球重塑的存在，鉴于臂丛撕脱伤健侧 C7移位模型的独特性，目前国内外文献未见涉及这方面的大脑可塑性研究，其重塑机制尚不明确，我们推测未交叉的皮质脊髓束或胼胝体可能在其中起一定作用，需要动物实验进一步证实。国内首次应用 FDG-PET在活体上显示 OCD患者的在手术前后的额纹状体丘脑环路改变，并证实内囊毁损术后患者脑内的扣带回、纹状体和丘脑的代谢明显减低，这与内囊前肢毁损术使异常脑环路中断有关。同时提出脑内神经通路局部中断后，大脑相关功能区的代谢减低为大脑适应性的改变。关键词 脑重塑；脱氧葡
19、萄糖；体层摄影术，发射型计算机；参数统计图；帕金森；深部脑刺激；全臂丛根性撕脱伤；C7 神经根移位；强迫症；内囊前肢毁损本研究第二部分受国家自然科学基金(项目负责人徐文东副教授)资助，NO30200288脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究中的应用7Preliminary Basic and Clinical Studies onPositron Emission Tomography:The Establishment of PET functional images analysis methods and the application in Brain Plasticit
20、y AbstractNowadays,the study on the plasticity of the brain is one of the hotspots in nerve scientific research.But the mechanism of the brain plasticity is not clear at present.A subject with significant meanings is how to make the use of brain plasticity to obtain the largest entent of functional
21、recovery after nerve injury.The application of brain FDG-PET imaging tecnique makes it possible to study a whole and live brain and to understand the brain plasticity.Our study concentrates FDG-PET imaging of brain plasticity after nerve injury,which involves 3 parts as follows.Part I. Establishment
22、 of technical methods to study brain functionObjective Through establishing the technical methods to study the abnormal glucose metabolism in parkinsons disease, and the effects of bilateral subthalamic nucleus(STN) stimulation on resting-state cerebral glucose metabolism of advanced Parkinsons dise
23、ase. Methods Ten advanced Parkinsons diseases patients and 10 age-matched healthy subjects underwent 18F-FDG/PET examinations at resting-state . Five in the ten advanced Parkinsons disease patients with bilateral STN DBS underwent 2 times 18F-FDG/PET examinations at resting-state preoperatively and
24、one month postoperatively with STN stimulation respectively. Statistical parametric mapping (SPM) was used to investigate regional cerebral metabolism during STN stimulation in comparison with metabolism preoperatively. Results Compared to age-matched healthy subjects, the regional glucose metabolis
25、m increased 脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究中的应用8in both hippocampus ,thalamus, precentral cortex(BA6) and lentiform and decreased in both prefrontal motor area (BA46), parietal area in advanced PD cases. STN stimulation improved the clinical symptoms obviously for each patient and changed significantly: c
26、erebral metabolism increased in left globus pallidus, upper brainstem(right midbrain), bilateral parietal-occipital cortex , and decreased in the bottom of both prefrontal cortex. Conclusion The SPM analysis of PET images can show the abnormal metabolism brain regions, and can investigate the mechan
27、ism of DBS.The SPM analysis of PET images can be used as standard methods of brain function study.Part II. The study of brain plascitity after peripheral nerve injury(一)The brain metabolic differnce between the normal and the contra lateral C7 nerve root transfer after the peripheral nerve injuryObj
28、ective To show The brain metabolic differnce between the normal and the contralateral C7 nerve root transfer after the peripheral nerve injury with 18FDG-PET imaging. Methods Six contralateral C7 nerve root transfer patients and sixth healthy subjects underwent 18FDG PET examinations at resting stat
29、e separately. SPM was used to investigate regional cerebral metabolic rate of glucose. Results SPM show the regional glucose metabolism decreased in right SMC(BA4)、right parietal(BA40)、right SMA(BA6)、right caudate and putamen. Conclusion Because lack of the input nerve and output nerve fiber, the de
30、creased brain regions were showed by FDG-PET in the contralateral C7 nerve root transfer patients.(二) Cerebral structures participating in upper limb movement in health subjectsObjective To show the brain functional regions participating in the upper limb movement in health subjects with 18FDG-PET i
31、maging. Methods Six healthy subjects underwent 18FDG PET examinations at resting state and activated state separately. SPM was used to investigate regional cerebral metabolic rate of glucose. Results SPM show the regional glucose metabolism increased in bilateral Brodmann6, 脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究
32、中的应用9bilateral Brodmann4, left Brodmann2, left Brodmann3, left Brodmann8, left extra-nucleus white matter, left thalamus, left brainstem and right Brodmann7 after right upper limb movement, obviously in left brain region. Conclusion SPM can show the activated brain regions after upper limb movement
33、in accord with the nerve transfer, and this is helpful to investigates brain function reorganization.(三)The mechanism of brain plasticity in the the contralateral C7 nerve root transfer after the peripheral nerve injuryObjective To show the brain functional regions participating in the upper limb mo
34、vement in contralateral C7 nerve root transfer patients with FDG-PET imaging. Methods Six hpatients underwent 18FDG PET examinations at resting state and activated state separately. SPM was used to investigate regional cerebral metabolic rate of glucose. Results SPM show that although the regional g
35、lucose metabolism increased in bilateral SMC(BA4),but mainly in right BA4.At the same time,the metabolism of bilateral SMA (BA6), ipslateral insula, ipslateral putamen,ipslateral superior temporal and contralateral cingulate increased .Conclusion The healthy right arm movement in contralateral C7 ne
36、rve root transfer patients activated more right brain regions,plasticity changes arised in the ipslateral primary motor cortex and secondary motor cortex and reorganizations occured.Part III. The study of brain plascitity after bilateral anterior capsulotomy in OCD patientsObjective To assess the ch
37、anges in regional glucose metabolism following bilateral capsulotomy in patients with medically intractable OCD patients. Methods 8 OCD patients underwent bilateral anterior capsulotomy. 18FDG PET data obtained before and after operation were subjected to SPM. Results The glucose metabolism increase
38、 were found in left cingulate, thalamic nucleus medialis dorsalis, frontal, extra-nuclear white matter, commissurarostralis, parahippocampi; right medial frontal, thalamic nucleus medialis dorsalis and extra-nuclear white matter, when compared with the 脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究中的应用10healthy voluntee
39、rs. The glucose metabolism decrease were found in left cingulate, caudate, thalamic nucleus medialis dorsalis, medial frontal, and right cingulated, medial frontal as well, after the bilateral anterior capsulotomy in OCD patients. Conclusions SPM could show the significant change of cingulate-striat
40、um-thalamic circuits in OCD patients after operation, the findings implicate that the decreased cerebral metabolism in cingulate gyrus, striatum, and thalamus could be linked to bilateral capsulotomy which blocked the abnormal functional connection of corticolimbic loop.Some conclusions: The SPM ana
41、lysis of PET images can be used as standard methods of brain function study. Because lack of the input nerve and output nerve fiber, the decreased brain regions were showed by FDG-PET in the contralateral C7 nerve root transfer patients. SPM can show the activated brain regions after upper limb move
42、ment in accord with the nerve transfer, and this is helpful to investigates brain function reorganization. The healthy right arm movement in contralateral C7 nerve root transfer patients activated more right brain regions,plasticity changes arised in the ipslateral primary motor cortex and secondary
43、 motor cortex and reorganizations occured.The former silent and nonfunction regions were to be activated.The whole brain plasticity was very complicate and many cerebral nucleus were invloled. SPM could show the significant change of cingulate-striatum-thalamic circuits in OCD patients after operati
44、on, the findings implicate that the decreased cerebral metabolism in cingulate gyrus, striatum, and thalamus could be linked to bilateral capsulotomy which blocked the abnormal functional connection of corticolimbic loop.When the brain loop was interrupted, the decreased metabolism of brain region a
45、dapted to this injury.脑 PET功能影像学技术平台的建立及脑功能重塑研究中的应用11Key Words: Brain Plasticity; Deoxyglucose ; Tomography, Emission -Computed; Statistical Parametric Mapping; Parkinsons Disease; Deep Brain Stimulate; Branchial Plexus Avulsion; C7 nerve root transfer; Obsessive Compulsive Disorder; Capsulotomy前 言大脑可塑性的研究是目前神经科学研究的前沿之一 1-5，目前 PET对大脑可塑性的研究涉及神经系统的发育、老化及再生、损伤与修复等各个过程，PET 这种功能影像学方法为在活体直观地研究脑功能重塑提供了有力武器 6-12。目前国外应用 PET对脑病变的可塑性研究有些报道，相关的病理状态有脊髓损伤、截肢、Alzheimers 病、中风、耳聋等等。Curt等 13对 11例偏瘫或截
