1、呼出气一氧化氮测定 与气道炎症,气道炎症的检测,气道炎症性疾病在临床十分常 见，通常表现为发烧、咳嗽和 气喘等；其特点多呈慢性、反 复、不易治愈气道炎症指标对其早期诊断和指导用药有重要参考价值长期以来，一直缺乏理想的气道炎症常规检测指标。,气道炎症的监测方法,有创技术：1、支纤镜镜下粘膜活检2、支气管肺泡灌洗(BALF)无创技术：1、支气管激发试验-气道高反应性测定(BHR)2、诱导痰检测(SI)3、呼出气冷凝物检测(EBC)4、呼出气一氧化氮测定,气道炎症的监测方法,有创技术：1、支纤镜镜下粘膜活检2、支气管肺泡灌洗(BALF) 优点： 可直接检测气道炎症, 是气道 炎症的“金标准”缺点：
2、属于侵入性检测,可引起气道高反应。结论： 可作为研究工具，但不可能作为临床常规技术开展,气道炎症的监测方法,无创技术：1、支气管激发试验 - 气道高反应性测定(BHR) 优点：a.目前诊断气道炎症性疾病的依据之一；b.气道炎症疾病药物疗效的评价指标；c.长期随访与预后判断的理想指标。 缺点：a.不能直接反映气道炎症；b.对设备要求较高，操作复杂、费时；c.有一定的危险性；d.不适于肺功能较差以及急性发作的患者；e.敏感性高而特异性相对较低，具有滞后性。-临床技术操作规范- 呼吸病学分册, p62-67, 中华医学会编著, 人民军医出版社, 2008年。,气道炎症的监测方法,无创技术：2、诱导痰
3、检测(SI)* 慢性咳嗽诊断常规测定项目#a. 影响因素较多；b. 个体差异大；c. 会出现一定副作用；d. 约40%患者诱导不出痰。3、呼出气冷凝物检测(EBC)无统一方法和标准、无法质量控制；仅在极少数单位开展，尚处于研究阶段。* 临床技术操作规范 -呼吸病学分册, p22-29, 中华医学会编著, 人民 军医出版社, 2008年。 # 咳嗽诊断与治疗指南，中华医学会呼吸分会，2007年7月。,呼出气一氧化氮（FENO） - 直接、客观、精确、量化气道炎症,NO是通过一氧化氮合酶(NOS) 作用于底物L-精氨酸产生至少有3 种不同的同工酶: 神经性NOS ( nNOS) 、内皮细胞NOS(
4、eNOS) 、诱导型NOS (iNOS)诱导型NOS (iNOS)活性较高，不受钙离子浓度的影响，可在呼吸道上皮细胞内特异表达，在哮喘患者其表达显著增高,FENO的流速依赖性,呼气流速较低，FeNO主要源于支气管,呼气流速较高，FeNO主要源于肺泡,Tsoukias N.M., George S.C. J Appl Physiol.1998, 85(2): 653666,呼出气一氧化氮（FENO） - 直接、客观、精确、量化气道炎症,是国际上首个、同时也是目前唯一用于临床常规的直接检测气道炎症的生物学指标符合ATS(美国胸科学会)/ERS（欧洲呼吸学会）指南标准FENO水平增高与哮喘控制水平降
5、低相关（反比关系）;抗炎治疗后FENO水平以剂量依赖方式降低;FENO与支气管激发试验有良好的相关性、支气管粘膜活检有良好的相关性FENO测定较诱导痰更易操作、重复性更好，患者接受程度更高,一氧化氮化氮测定(FENO)已经标准化,欧洲呼吸学会(ERS)先后于1997年和2001年、美国胸科学会(ATS)于1999首次制订了FENO测定的程序标准及指南，ATS于2005年又联合ERS对程序和指南进行了修订,FENO基础研究和临床应用报道,截至2007年12月，在国际权威杂志上发表的相关基础研究和临床应用报道达1700余篇,FeNO在呼吸系统疾病的应用,支气管哮喘 COPD 慢性咳嗽 支气管扩张
6、非囊性纤维化（CF） 原发性纤毛功能障碍（PCD） 鼻炎 间质性肺疾病：系统性硬化症、IPF、结节病 肺癌 急性呼吸窘迫综合征 （ARDS） BPB 大气污染,慢性咳嗽,临床上通常将咳嗽时间超过8周、以咳嗽为主要表现、胸部X线检查无明显病变者称为不明原因慢性咳嗽，简称慢性咳嗽；不明原因慢性咳嗽是呼吸内科门诊最常见的病症， 由于涉及呼吸和消化等多个系统，症状体征少，临床上存在着大量误诊误治现象 。,慢性咳嗽的病因,明确慢性咳嗽的病因，是有效治疗的关键所在*明确区分对激素敏感的嗜酸细胞性气道疾病引起的咳嗽和对激素不敏感的非嗜酸细胞性咳嗽对临床治疗十分重要* 在中国，慢性咳嗽的前四个病因依次是：1、
7、嗜酸粒细胞性支气管炎； 2、鼻后滴流综合征； 3、咳嗽变异型哮喘；4、胃食管反流性咳嗽。中华医学会咳嗽的诊断与治疗指南 已将诱导痰列为常 规检查项目。* Pavord ID, et al. Lancet 2008; 371(9621):1375-1384. # 马洪明,朱礼星，赖克方等.不明原因慢性咳嗽的诊断探讨。中华结核和呼吸杂志. 2003; 26 (11):675-678.,慢性咳嗽与FENO 大量基础研究和临床观察证实：一氧化氮呼气测定试验(FENO)可以替代诱导痰检查。,慢性咳嗽最常见的四大病因 FENO测定 嗜酸粒细胞性支气管炎 鼻后滴流综合征 正常咳嗽变异型哮喘 胃食管反流性咳嗽
8、 正常,FENO在测试中注意事项,合适的测定环境1、环境温度：16302、环境湿度：20 60%RH（非冷凝状态）3、请远离手机或其它无线信号等干扰源4、请保持环境的清洁，远离尘埃和花粉处5、建议在安装传感器2小时后，再开始测试吸入气中的周围NO以及鼻旁窦、鼻腔产生的NO的影响 饮食因素（咖啡、巧克力等） 上、下呼吸道病毒感染 酒精、消毒剂、空气清新剂和其它有机挥发性气体会干扰测定,FENO在测试中注意事项,正常人气道中的一氧化氮(NO)浓度很低(低于25ppb，即10亿分之25单位) ，而NO又极不稳定，一旦接触氧气(O2)，立 即生成NO2, 所以对测定呼出气NO(FENO)的技术和设备要
9、求极高，不但非常灵敏，还要精确度高、重复性好。所以测定过程中必须要彻底过滤除去外源性的NO，才能确保测 定结果的精确度和重复性由于FENO具有流速依赖性，ATS/ERS规定在测定过程中呼气的流速应维持在50ml/sec运动、使用支气管扩张剂及肺活量计检测中用力呼气的动作均会改变气道口径，提高FENO水平身高、体重、性别,哮喘的定义,一种慢性气道炎症性疾患涉及多种细胞及细胞组分反复发作的喘息、咳嗽和呼吸困难广泛的、不一致的、且常常是可逆的气流受限气道高反应性,哮喘的发病机理,环境因素 遗传易感个体 炎症细胞、细胞因子 神经调节失衡，上皮细胞 及炎症介质相互作用 及气道平滑肌结构功能异常 气道炎症
10、气道高反应性 环境激发因子 症状性哮喘,哮喘患者呼出气一氧化氮(FENO) 含量显著升高，并与气道炎症严重程度呈高度正相关,哮喘时气道炎症细胞 产生大量NO(高出正常人2-10倍),正常人气道上皮细胞 产生少量NO(一般低于25ppb),哮喘气道炎症的标志物出现顺序 FENO症状肺功能检查气道激发试验,年,月,日,周,呼出一氧化氮升高 (FENO),肺功能异常 (气道阻塞),出现症状,气道高反应性阳性 (支气管激发试验),(Piacentini et. al. JACI 1999),FENO在哮喘中的应用价值,作为哮喘筛选、早期诊断和鉴别诊断的工具作为哮喘抗炎治疗反应早期客观量化指标评估哮喘控
11、制水平评估治疗效果评估治疗依从性发现激素抵抗性哮喘,FENO在哮喘中的应用价值,协助诊断1、怀疑为哮喘的初诊患者；2、初步诊断为哮喘但肺功能正常者；3、需做支气管激发试验但无法开展者4、慢性咳嗽 指导治疗：1、首次使用激素前，测定FENO升高，提示对激素敏感，FENO不高，提示可能对激素不敏感；2、使用激素治疗后4-5周测定FENO，下降说明治疗有效，不降甚至升高说明治疗无效，提示对 激素不敏感、或用量不够，或用药技术不佳；3、作为量化指标，在激素治疗调整剂量前(特别是经过治疗虽症状消 失或改善，但肺功能检查正 常者)，此时测定FENO有重要参考价值； 4、需确定患者对激素治疗的依从性者；5、
12、指导难治性哮喘的治疗管理。,采用FENO监测气道炎症指导哮喘治疗,1、可减少激素用药量40%*；2、可减少哮喘发作率46%*；3、和传统的肺功能检查和激发试验比较，患者所花总费用(门诊检查费+治疗费+ 住院费)降低#，患者治疗依从性增加。* Smith et al. NEJM, 2005 # Heishow et al.Respiratory Medicine, 2008,哮喘患者用激素治疗后 FENO快速下降,FENO是一项对激素治疗极为敏感的即刻反应指标激素雾化治疗后6 小时或于吸入激素治疗后2-3 天，FENO即明显降低，2-4 周达最大效果,(Baraldi et al, J Paed
13、 1997),哮喘患者用激素治疗后 监测指标出现顺序,Bates AC. Exhaled netric oxide in asthma: from bench to bedside. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111: 256-262.,Bates AC. Exhaled netric oxide in asthma: from bench to bedside. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111: 256-262.,FENO 症状 肺功能检查 气道激发试验,部分国际及国家有关哮喘 一氧化氮呼气测定试验使用指南,GINA Gu
14、idelines：全球哮喘防治创议(2005年修订版) NAEPP Guidelines：美国国立心肺和血液研究所专家报告(2007年) BTS Guideline on the Management of Asthma：英国胸科学会 哮喘管理指南(2008年修订版)Finnish Asthma Guidelines：芬兰医学会哮喘指南(2006年修订版) National Spanish Asthma Guidelines (NSAG) ：西班牙国家哮喘指南 Dutch Guidelines：德国儿科医学协会儿童哮喘治疗指南(2003年版)Swedish Guidelines：瑞典哮喘防治指
15、南(2007年版) 中华医学会呼吸病分会 ：支气管哮喘防治指南(2008年修订版),一氧化氮呼气测定试验* (FENO) 指标,【权威论述】,钟南山 院士 中华医学会 会长 前中华医学会呼吸病分会 主任委员 中华医学会呼吸病分会 名誉主任委员2001年：“临床医生常提出的问题是，对已控制症状的哮喘病人用 药时间需持续多久？剂量要多大？哮喘的本质是慢性气道炎症，寻 找无创伤、易获得、操作简便并具有特异性的，反映哮喘气道炎症存在及严重性的指标(marker)，将对哮喘早期治疗、使用剂量及疗程方面具有重要指导作用。目前已进行了不少有益的尝试(呼出气一氧化氮、白三烯. .)”(钟南山：“未来十年哮喘防
16、治展望”，实用医学杂志2001年第6期)。2005年：“呼出气一氧化氮测定对于哮喘诊断、严重性评估和吸入糖皮质激素治疗的指导等均有较大参考价值，并有较好重复性”(钟南山：“我国支气管哮喘防治研究重点及努力方向”中华结核和呼吸杂志2005年第12期)。,【权威论述】,王辰 教授 首都医科大学附属朝阳医院 院长 北京呼吸病研究所 副所长 中华医学会呼吸病分会 副主任委员“哮喘的病理基础是慢性气道炎症。呼出气中一氧化氮浓度(Fractional Exhaled Nitricoxide,FENO)测定是一种无创性的、可重复的快速检测方法,可以直接检测并立即得出结果。可用于哮喘诊断,在病情恶化时FENO
17、可升高,并与类固醇治疗前的嗜酸粒细胞性炎症和气道高反应相关。抗炎治疗后,它会迅速降低,提示治疗有反应,并可用于监测治疗方案。最初的基础研究费用昂贵;FENO测定增加了哮喘的检测手段,已被采纳到全球哮喘防治创议(GINA)哮喘管理方案中”。（王雯 王辰：“呼出气体中的一氧化氮与支气管哮喘及其应用前景”，国际呼吸杂志2007年第23期）,林江涛 教授 卫生部中日友好医院呼吸科 主任 全国哮喘联盟 主席 中华医学会呼吸病分会 副主任委员“临床用于支气管哮喘诊断与治疗监测主要是根据临床症状、肺功能检测、支气管激发试验等，它们不能直接反应气道炎症；诱导痰分析虽能直接反映气道炎症,但较难在临床得到广泛应用
18、。目前很多研究发现呼出气一氧化氮与气道炎症、气道高反应性具有显著相关性,临床研究发现呼出气一氧化氮对于支气管哮喘诊断与治疗具有重要意义。”（刘献勇 林江涛 舒峻 张岚：“呼出气一氧化氮在支气管哮喘中的应用”中国康复医学杂志2007年第8期）,【权威论述】,【权威论述】,陈育智 教授 首都儿研所附属儿童医院哮喘防治中心 前主任 国际著名哮喘权威 GINA国际委员“呼出一氧化氮(FENO) 易于测定, 重复性好, 并且与支气管组织活检、诱导痰嗜酸性粒细胞以及气道高反应性水平高度相关, 所以, 在某些情况下可替代这些检查。对初诊哮喘患者有诊断意义与Ach激发试验、AMP激发试验以及运动激发试验接近。
19、有助于鉴别诊断慢性咳嗽患者是哮喘还是非哮喘。”“即使吸入低剂量激素也能迅速显著抑制FENO 水平, 水平下降早于症状、气道阻塞和气道高反应性改善。”“可帮助确定控制哮喘发作, 达到完全抗炎目的的吸入激素剂量性。可用于预测哮喘发作。”“判断患者依从性, 哮喘患者依从治疗使用抗炎药物后,FENO 水平下降, 在停用或减量后迅速上升, 故FENO 水平可反映哮喘患者使用吸入药物的情况。”（刘传合 李硕 陈育智：“支气管哮喘的无创性检查及其临床意义”，实用诊断与治疗杂志2005年第9期）,【权威论述】,万欢英 教授 上海交通大学附属瑞金医院呼吸科 主任 上海肺病学会 秘书、哮喘组 组长 上海康复医学会
20、呼吸康复专业 副主委“哮喘是一个棘手的疾病，患者常感到疾病没有有效的控制，很多 患者经常由于呼吸道症状限制活动，对生活质量不满意，哮喘急 性发作可导致死亡，慢性持续性哮喘导致肺功能恶化。对哮喘严重度分级，阶梯治疗是合理的。只有当患者确诊为重度哮喘才使用大剂量吸入激素。国家哮喘治疗指南通过推荐哮喘严重度分级指导治疗，当前最关注的哮喘严重度分级的内在缺陷，是没有包括气道炎症，没有评估气道炎症，导致当前推荐的抗炎治疗存在体制上的抗炎治疗不足，导致后来哮喘的长期恶化。”“当前，糖皮质激素是治疗哮喘炎症最有效的药物，但是，随着吸入糖皮质激素量(ICS)的增加，副作用相应增加。当前的哮喘治疗指南，采用阶梯
21、治疗方案。根据哮喘严重度分级。由哮喘的症状和肺功能决定激素剂量。但是症状和肺功能并不能代表气道炎症严重程度，因此指导激素用量存在偏差，可造成激素用量过高，增加副作用产生的风险，亦可造成激素量不足，导致哮喘急性发作。如果哮喘严重度分级结合气道的炎症标记，哮喘会得到更好的控制。”目前的“气道炎症指标均存在局限性，临床上不能广泛应用于所有哮喘患者，尤其是重度哮喘。呼出气一氧化氮易于测定，重复性好，并且与支气管粘膜活检，诱导痰嗜酸性粒细胞以及气道高反应性水平高度相关得到了广泛的重视。”(袁亚平 万欢英：“气道炎症标记在哮喘诊治中的意义”临床肺科杂志2007年第2期）,【权威论述】,洪建国 教授 上海交
22、通大学附属第一人民医院儿科 主任 上海医学分会儿科呼吸专业组 组长 “呼出气一氧化氮(eNO)测定是目前哮喘非侵入性监测的研究热 点，大量的研究结果显示，儿童哮喘的eNO明显高于健康儿童。 eNO与呼吸道症状、肺功能、支气管反应性、血嗜酸性细胞和 血清IgE水平相关。哮喘治疗药物可以降低eNO水平，不同药物 对eNO的影响强度依次为：口服或吸入皮质激素，抗IgE抗体和白三烯受体拮抗剂。eNO可用于评估哮喘的状态和哮喘治疗的效应，及患儿对治疗的依从性，预测哮喘的发作和撤离激素后的反跳。目前已有符合ATS/ESR标准的便携式eNO测定仪应用于临床，适用于4岁以上的儿童。”(洪建国：“重视哮喘临床究 提高哮喘诊治水平” 2008年),谢谢！,
