1、1 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations 业界指南 制药企业 CGMP 规范的质量体系 U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Center for Veterinar
2、y Medicine (CVM) Office of Regulatory Affairs (ORA) September 2006 Pharmaceutical CGMPs 2 目录 简介 背景和目的 A 背景 B 指南的目标 C 指南适用范围 D 指南的组织结构 CGMP 和现代质量系统的概念 A 质量 B 质量设计和产品开发 C 质量风险管理 D CAPA（纠偏和预防措施） E 变更控制 F 质量部门 G 六系统检查模式 IV 质量系统模型 A 管理责任 1 授予领导权 2 构建组织 3 建立符合要求的质量系统 4 建立方针政策、目标和计划 5 系统审核 B 资源 1 授予领导权 2 人
3、员提高 3 厂房和设备 4 对外包工作的控制 C 生产制造 1 产品和生产工艺的设计、开发和文件化 3 2 检查输入 3 运作的执行和监控 4 非一致性 D 评估活动 1 数据的趋势分析 2 内部审核 3 质量风险管理 4 纠偏措施 5 预防措施 6 推动改善 V 结论 术语表 4 （本指南代表了 FDA 对质量体系当前的思考。它既没有为任何人也不是为赋予任何人利益而制定。并且其操作也不对 FDA 或公众形成约束。只要能够满足对现行法规和规范的要求你可以采用其它方法。如果你有兴趣讨论其它方法，可以联系负责执行本指南的 FDA 人员。如果你无法确认恰当的 FDA 人员，可以拨打本指南公布的电话。
4、 ） 简介 本指南旨在帮助制药企业施行现代质量体系和风险管理的方法，以满足管理当局对CGMP 规范的要求 （21 CFR 第 210 和 211 部分）。本指南描述了一个“全面质量系统的模型”，强调了在生产包括生物制品在内的人用和兽用药方面，该模型与 CGMP 规范的一致性，同时解释了制药企业如何执行这种质量系统才能完全符合 FDA 第 210 和 211 部分的期望。本指南既不是对制药企业施加新的要求，也不是要取代 CGMP 的要求。建议读者参照第 210 和 211部分来确保完全符合 CGMP 规范。 包括本指南在内的所有 FDA 指南性文件，都不是法律规定要强制执行的职责。相反，除非特定
5、的法规或法定的要求专门提及，它们通常只是描述 管理当局对这些主题的现行想法，仅作为推荐和参考。在这些指南中，“应当”一词表示“建议”或“推荐”，而不是“要求”。 背景和目的 A 背景 2002 年 8 月，FDA 宣布了 21 世纪的制药企业 CGMPs。在那次通告中，FDA 解释了管理当局的目的是将质量系统和风险管理整合到现存体系中 ，以鼓励企业采用先进的和创新的制造技术。 CGMP 是被如下事实推动的： 1978 年，随着最后一次修订版 CGMP 规范的发行，制药科学有了越来越多的进步，对质量系统的理解也越来 越深入。而且许多制药企业早已经将全面的、现代质量系统和风险管理方法贯彻到实际生产
6、 中。本指南的目的是帮助企业执行质量系统和风险管理方法，以满足管理当局对 CGMP 规范的要求。管理当局同时也看到了要将 CGMP 与其它非美国制药业的法规系统和 FDA 自己的医疗器械质量系统规范相协调的需求，本指南支持了这些目标。它同时也支持“关键路径计划” (The Critical Path Initiative, CPI) 的目标，“关键路径计划”旨在加速创新医疗产品转化为上市产品，以满足患者能较快地获得更加安全和有效的治疗。 21 世纪计划的 CGMPs 筹划指导委员会成立了质量系统指南开发工作组（QS 工作组），5 以将现行的有特殊质量管理元素的 CGMP 规范与其它的质量管理系
7、统进行了比较。QS 工作组利用图谱阐明了 CGMP 规范（第 210 和 211 部分以及 1978 年 CGMP 规范序言）和其它各种质量系统模型的关系，例如药品生产检查程序（例如基于系统的检查程序）、环境保护局关于环境项目开发的质量系统指南、ISO 质量标准、其它的质量出版物以及从监管案例中得到的经验等等。QS 工作组得出的结论：尽管 CGMP 规范确实能够提供巨大的灵活性，它们却不能清晰地涵盖当今质量管理系统中的所有元素。 尽管 CGMP 规范和其它管理系统在结构上和某些组成元素方面有某种程度的不同，但它们是非常类似的，并遵循相同的基本原则。例如， CGMP 规范强调质量控制，而越来越多
8、的质量系统除了强调质量控制外，还强调质量管理、质量保证以及风险管理工具的使用。QS工作组判定，确切地调查 CGMP 规范和现代全面质量系统元素在当今制造业中如何整合在一起将非常有用。本指南也是这项调查的结果。 B 指南的目标 本指南描述了一个全面的质量系统模型，如果该模型得到 贯彻执行，将使得企业建立和坚持与 CGMP 规范一致的、完善的、现代化质量系统。本指南举例说明了模型中的元素是如何，以及在什么地方与 CGMP 规范要求相适配。 CGMP 规范的内在灵活性应当能够确保制造商以一种适合其特殊运作的方式来贯彻执行质量系统。 CGMP 规范和完善的现代质量系统所表达出来的价值观是： 质量是产品
9、不可或缺的一部分，仅仅依靠检测并不能确保产品质量。 本指南旨在作为一架桥梁，将 1978 年的规范和我们对质量系统现行的理解联系在一起。而且，作为 FDA CGMP 的一部分，发行本指南有如下原因： 质量系统强调公众和私人的共同目标，即为患者和医生提 供高质量的药物。一个良好质量系统的建立应当能够减少（或防止）产品召回、退货或 者回收，以及缺陷产品流入市场。重要的是， CGMP 规范与其它广泛应用的质量管理系统 在某种程度上是相对协调的，包括ISO9000、非美国药物质量管理规程以及 FDA 自己的医疗器械质量系统规范等。本指南的第一步就是要阐明 CGMP 规范和质量管理系统之间的共同元素。随
10、着制药业的全球化，以及药品、生物合成产品的不断增加，对涉及了不同地域以及不 同产品类型间的质量管理基本原则进行整合是非常有意义的。 FDA 认为，当与制造过程、产品特点相结合，并且使用有效的风险管理策略时，现代质量系统能够处理各种设施、设备和生产工艺的变更，而无 需事先批准的法规申请。拥有完善质量系统和恰当生产工艺的制药企业能够进行多种类型的 改进。而且，一个有效的能够降低6 制造风险的质量系统，可以减少 FDA 每次检查的时间和检查频率。 质量系统能够为“设计的质量” （从研发阶段到产品的整个生命周期所建立的质量） 、持续的改进、以及药物生产过程中的风险管理提供必要的框架、。考虑到操作的范围
11、、生产工艺的复杂性以及对有限资源的合理利用等重要因素，制药企 业采用的质量系统要能够根据特定的环境适时进行调整。 C 指南适用范围 本指南适用于药品制造商（成药） ，包括 CBER（生物药品的评估研究中心） 、 CDER（药品评估研究中心）和 CVM（兽药中心）管理的药品，对这些制剂所对应的药物（包括活性药物成分）生产企业可能也是有用的。 本文件既不是要提出超出现行法规的新要求，也不是用来指导 FDA 检查的指南。确切地说，它是解释如何执行全面的质量系统以帮助企业更好地符合 21CFR 第 210 和 211 部分的要求。QS 工作组发现，质量系统的许多元素能够把特定的 CGMP 要求联系起来
12、，但有些却不能。管理当局能够遵从 CGMP 法规， FDA 的检查程序仍将集中在对这些法规的遵循性方面。 D 指南的组织结构 第 IV 部分是本指南最主要的部分，它描述的质量系统模型是按照国际质量标准的结构来组织的，以此来向工业界提供一份熟悉的参考指引，模型的最主要部分包括： 管理职责 资源 生产运作 评估活动 每一部分都分别对现代化质量系统中的关键元素都进行了讨论。当某一元素与 CGMP 规范要求相关时，会特别指出这种联系。在一些案例中，特定的 CGMP 法规讨论会与之相关的质量系统元素更加详细。在每部分结尾，会列表阐明该部分的质量系统元素与特定 CGMP 规范以及它们的关联。本文件最后附有
13、术语表。 CGMP 和现代质量系统的概念 有几个概念是任何现代质量系统的讨论中都非常关键的内 容。下面是几个在整个指南中得到使用，与制药生产相关的概念： 7 A 质量 每种药物都有符合设计的确定的特性、规格、纯度和其它 特征来确保药物安全有效。在本指南中，“达到的质量”一词表示实现了药物的这些特征。 B 质量设计和产品开发 “质量设计”意味着在研发阶段设计和研究某种药物以及 相关的的制造工艺，以确保产品能够在最终的制造工艺中持续地达到预定的质量。质量 设计与质量系统相结合，为产品及工艺从药物研发阶段转化到商业性生产以及研发后的变更 和优化等提供一个合理的框架。当作为一个整体理解时， CGMP
14、规范是质量设计概念的具体表现。本指南描述了这些元素是如何相互配合适应的。 C 质量风险管理 质量风险管理是有效的质量系统框架内一个有价值的元素 。例如，它能够指导设定和评估药品生产的标准和工艺参数，评估并降低工艺和标准变更带来的风险，确定 CAPA 的范围。 D CAPA（纠偏和预防措施） CAPA 是 CGMP 规范中大家所熟悉的一个概念，它聚焦于对偏差的调查、理解和纠偏，并防止其再次发生。本指南介绍的质量系统模型中的 CAPA 包括三个独立的概念： 对具体问题的补救性整改。 对纠偏措施进行溯源分析，用以帮助理解偏差产生的原因，并预防类似问题的再次发生。 预防措施，以避免类似潜在问题的再次发
15、生。 E 变更控制 变更控制是 CGMP 规范中另一个大家熟悉的概念，它集中在对变更的控制上，以预防产生非预期的结果。 CGMP 规范主要是通过制定质量控制部门的责任来约束变更控制。某些主要的变更（如改变质量标准规程等、关键的产品特性或生 物利用度的变更等）需要有调整文件，并事先得到法规部分的批准（21CFR 第 314.70、514.8 和 601.12 章节） 有效的变更控制活动（如质量计划，对标准、工艺参数和 程序进行修订的控制）是任何一个质量系统的关键组成。在本指南中，变更意味着创造 一个可以调整的环境来鼓励持续的改进，也就是授权企业在服从法规的基础上，基于生产过 程所使用物料的可变性
16、以及在产品生命周期中获知识所带来的工艺改进，进行合法的变更。 8 F 质量部门 很多现代化质量系统概念与 CGMP 规范非常接近（参见文中图表）。现在的工厂在实际中如 GMP 管理所规定一样，通常将质量控制部门（QCU ）的职责划分到质量控制 QC 和质量保证 QA。 质量控制 QC 涉及： （1） 评估入库物料、容器、密封材料、标签、中间品和最终成品的适用性； （2） 评估生产过程的表现，以确保产品符合适当的标准和限度； （3） 决定每批拟放行产品的可接受性。 QA 的职责主要包括： （1） 审核和批准所有与生产和维护相关的程序； （2） 审核相关记录； （3） 审计、进行趋势分析并进行评估
17、。 本指南中使用“质量部门 QU”一词用来反映现在的惯例，并且与第 210.3（b）（15）部分 CGMP 的定义相一致。“质量部门 QU”的概念也与现代化质量系统一致，确保与系统相关的各种活动被恰当地计划、批准、执行和监控。 CGMP 规范特别指定了 QC 在创造、监控和执行质量系统中的权威性，但这些活动不能替代或者妨碍生产人员在形成 产品质量中的日常职责。 QU 不应当承担生产企业组织中其它部门的职责，如生产人员、工程师和研发科学家所承担的责任。生产人员和 QU 在生产保证质量的产品过程中都起关键作用。 CGMP 指定的 QU 其它职责与现代化质量系统中的一致（第 211.22 部分）：
18、确保在生产操作过程中能圆满地执行和完成控制。 确保包括委托合同工厂在内的企业所制定的程序和标准是恰当的，并被遵从。 批准或拒绝入库原料、中控物料和最终成品。 审核生产记录，对任何原因不明的偏差进行调查。 对于一个质量系统，很容易理解产品和工艺的研发部、生产部和 QU 是相互独立的。在一个非常有限的环境中，一个独立的个体可以同时执行生 产和质量的职能。该个体仍具有所有的控制和审核生产结果的职责，以确保产品符合质量标 准。在这种情况下，建议由另外一个经过授权的、不涉及生产的个体对 QU 活动进行额外的、周期性的审核。 G 六系统检查模式 FDA 检察员在进行检查时，是按照 FDA 药品生产检查程序
19、进行的，该程序是一种基于系统的检查方法，与本指南中介绍的完善的质量系统模型 非常一致。下图说明了六个系统间的关系：质量系统和五个生产系统。质量系统是五个生产 系统的基础，他们相互交叉、相互作用。本指南的质量系统并不把五个生产系统看作独立的 单位，而是把它们整合到模型中恰当的部分。那些熟悉六个系统检查方法的人会看到两者在 组织上的区别，然而他们的内部联系显而易见。基于系统的检查程序，其重要的主题之一是 你必须有能力来判断每个系统是否处于受控状态。本指南介绍的质量系统也是帮助企业使各系统处于受控状态。 质 量 系 统 生 产 系 统 仪器和设备实 验 室 控 制 物 料 控 制 包装和 标 签 I
20、V 质量系统模型 本部分目的是介绍药品生产过程中使用的一种模型，以帮助企业更好地符合 CGMP。需要指出的是，要实现一个有效质量系统需要在时间和资源 上投入巨额资金。然而，我们相信执行一个有效质量系统的长期收益将远大于投资。 本部分介绍的全面质量系统， 如果得到正确的贯彻， 将为始终如一地生产出符合标准的产品提供可能性。 模型和 CGMP 的联系将在合适的地方标注出来。 每部分的结尾列有表格展示特定的 CGMP 是如何与质量系统模型元素联系的。 如同前面解释的那样， 许多质量系统元素与 CGMP 密切相关。 需要强调的是， 本指南并没有提出新的法规要求， 目的是为企业推荐一种质量系统模型，以帮
21、助企业更好的符合 CGMP。 FDA 监管和检查的范围仍集中在特定的9 10 CGMP 上。 模型将从下列四个主要要素进行讨论 责任管理 资源 生产运作 评估活动 下面将分别讨论现代全面质量系统中的这些特定元素。当模型中的元素与 CGMP 有联系时，会将这种联系标注出来。 A 管理责任 现代全面质量系统模型要求在质量系统的设计、执行和管 理方面，管理者要扮演重要角色，例如，管理者具有为特定组织建立恰当的质量系统结 构的职责。管理者的根本职能是为质量系统的成功运转提供所需的领导权。本部分描述了管 理者在开发、执行和管理全面质量系统中的角色。与 CGMP 内容有交叉部分（见结尾表格处）。 1 授予
22、领导权 在一个完善的现代全面质量系统中，高层领导应当明确在 开发和维持质量系统中的责任，质量系统计划应当与企业的战略规划相配合。以确保该系统是企业任务和质量策略的一部分。例如，质量系统部门通常与其他部门享有同等地位。质量 系统的人员要有效地与生产活动相融合，并参与到这些活动中，例如，对缺陷的调查，高层 管理者拟定执行重点并制定行动计划。所有的管理者应当为质量系统操作提供支持。 积极参与系统的涉及、执行、监控，包括对系统的审核（见 IV.A.5 部分）。 支持质量系统运作的持续改进。 提供必需的资源。 对于一个全面的质量系统环境，所有管理者都应当为质量 系统提供有力的明确的支持，并确保本系统贯彻
23、于整个组织（如多部门的交叉）。 全体管理者应当鼓励在企业所有层次上对质量问题进行内 部交流。应在研发、法规事务、生产和 QU 等人员间，任何必要时与管理层，就对质量有影响的事情进行交流。 2 构建组织 当设计一个全面的质量系统时，管理者具有建立组织结构的责任，要确保所赋予的权利和责任能保证生产、质量和管理活动以生产出质量合格的产 品。高层领导具有确保企业的组织结构以文件形式记录的责任。 所有的管理者都有责任和雇员就其在系统内的角色、责任 、权利进行沟通，并确保这种沟11 通清晰明确，充分得到理解，要明确界定和理解他们间的相互作用。 同时，组织机构应当制定某个人具有调查、解决问题的责 任和权利。
24、通常，需有一名高层管理者负责管理质量系统，如此才能确保组织机构能够对质量问题迅速反馈。 3 建立符合要求的质量系统 一个全面现代化质量系统能够帮助企业在药品安全性、一 致性、浓度、质量和纯度方面遵从 CGMP 规范。在质量系统模型下，管理当局建议，高层领导要确保所设计、执行的红字两系统要能够提供一个清晰的组织结构指南，并且要便于系统的问题评估。例如，按照模型，当指定组织系统执行文件时，需要强调下列内容： 质量系统的范围，包括任何外购（将 IV.B.4） 所要遵从的质量标准 表明质量系统标准和目标的企业方针（见 IV.A.4） 建立和维护质量系统的程序 建议在现代化的质量系统方式下，建立使变更程
25、序以受控 方式进行的一种正式程序。同时推荐，在质量系统下操作时，企业要制定并以文件形式 记录控制程序，完成、获得、保护包括数据在内的记录，并进行存档，以便为生产操作和质量活动提供证据。这种方法和 CGMP规范一致，需要企业建立标准、计划和程序，进行科学、 合理、恰当的书面控制，并以此指导生产操作和质量系统活动，确保这些指令是准确的、经 过恰当的审核和批准的，并得到实行。（见 CGMP 第 211.22(c) 和(d) 部分）。 4 建立方针政策、目标和计划 在现代质量管理系统中的方针、目标和计划为高层管理者提供了一种途径，使其可以向组织的各个层级表述他们对质量的远景和承诺。 在质量系统下，高层
26、管理者应当将其对质量强有力的承诺融入使命。高层管理者应当制定和使命结合在一起的质量政策，做出符合要求和提高质量 系统的承诺、提出目标以实现质量方针。在质量系统下，制定有关的质量方针，并就此与员 工和合同商（如果有）相互交流沟通，被他们理解，并在需要时进行修订。 质量系统中的管理者应当详细制定质量目标以便于质量方 针的实施。高层管理者应当确保质量目标是由组织的最高层（需要时其他层次的管理者 也可参与）通过正式的质量计划程序制订出来的。典型的，质量目标是与企业的战略计划相 配合的。质量系统会寻求确保管理者以必要的资源达到目标，并建立可以日常监测的可度量的目标。 在质量系统下，管理者利用质量计划确定
27、和分配资源，详 细界定达成质量目标的方法。质量系统计划应当以文件形式记录，并就此与员工交流， 以确保他们清楚理解他们的操作活12 动是与战略和质量目标相融合的。 5 系统审核 系统审核是确保全面质量系统的持续适用性、充分性和有效性方面的关键元素。在质量系统下，高层管理者应当根据时间计划表对质量系统的运作 进行审核。这种审核通常包括对生产过程、产品和客户需求（在本部分，客户指产品的接受 者，产品指客户某种货物或提供的服务）的评估。审核至少应当包括以下内容： 质量方针和目标的正确性 自检和其他评估活动的结果 包括投诉在内的客户反馈 数据的趋势分析结果 以前管理自检所引发的后续行动 防止潜在问题或问
28、题再次发生的预防措施 任何可能影响质量系统的商业运作和企业环境的变更（例如运作的模式和规模） 符合客户需求的产品特征 当制定和执行一个新的质量系统时，与成熟系统相比，审核应当更加频繁。质量系统除了预定的审核，还应当在管理会议上被纳为固定议程。此外 ，通过组织外部有相应资质的资源进行定期的审核，对评估系统的适用性和有效性也是非常有用的。 审核结果通常包括： 对质量系统和相关质量程序的改进 对生产工艺和产品的改进 资源的重新分配 在质量系统下，要记录管理审核结果。利用有效的整改和 预防措施以及变更程序来执行有计划的行动。下表列举了 CGMP 与本节质量系统模型特定元素的联系。企业应当参照特定规范来
29、确保它们符合要求。 B 资源 对资源的合理分配是制定全面质量系统和符合 CGMP 规范的关键。本部分讨论的就是在制定、执行和管理符合 CGMP 规范的完善质量系统中资源的作用。 1 综合配置 在全面的质量系统下，应当为质量系统和生产活动进行有 效的资源配置。本模型中，高层管理者或者被指定者应当负责提供足够的资源。 13 提供恰当的厂房和设备并进行了维护，以持续生产出符合质量标准的产品。 获得和接收符合预期用途的原料。 对物料进行加工以生产出最终的成品药。 最终产品的实验室检测所需要的资源，包括样品的收集、贮存和过程中测试、稳定性以及留样等。 2 人员提高 高层管理者应当支持解决问题和沟通的企业
30、文化。管理者 应当创造一个重视员工提议、根据改进建议有所行动以获得提高的环境，并籍此鼓励沟 通。管理者同时应当建立跨部门的小组来分享改进工艺和程序的想法。 在质量体系中，应当按照操作活动的类型和潜在风险，授 权员工进行生产操作。在该系统下，管理者应当详细界定每个工作岗位所应当具备的资 格，以确保每个员工都被赋予了合适的职责。员工应当了解他们的活动对产品和消费者的影响。尽管 QU 人员不能承担其他部门的职责，但他们的选拔应基于拥有合适的科学和技术理解力、产品和生产工艺的知识和 /或具体风险评估能力，这样才能保证恰当的履行质量职责（质量系统的这种特性在 CGMP 规范中同样存在，具体的表述为特定的
31、资质，比如教育、培训和经验或其他相关内容（见21125(a) 和(b) ）。 在质量系统下，持续培训是确保员工精通岗位运作和对 CGMP 规范深入了解的关键。典型的质量培训应当强调质量政策、生产工艺、工作程序、 与操作活动相关的书面指令、产品服务、质量系统和期望的企业文化（例如团队建设、交流沟通、变革、行为）。在质量系统（和 CGMP 规范）下，培训应当集中于对员工特定岗位作用和相关 CGMP 规范要求的培训。 在质量系统下，管理者应当建立包括下列内容在内的培训程序： 对培训需求的评估 为满足这些需求提供相应培训 对培训效果进行评估 培训和或再培训的文件化 当在全面质量系统环境下运行时，管理者
32、核实通过培训获 得的技能能够在日常操作中得到执行，这是非常重要的。 3 厂房和设备 在质量系统下，对制药学、风险因素和与产品相关的生产 工艺等熟知的技术专家（如工程师、研发科学家）应对明确规定特定厂房和设备的需求负责。 在 CGMP 规范下，应当对设备进行确认、校准、清洁和维护，以防止交叉污染和混淆 （14 211.63、211.67、211.68） 。注意： CGMP 规范要求的校准和维护标准比其他大多数非制药业质量系统模型的标准要高。 CGMP 规范对生产设备和检验设备给予了同等程度的强调，而大多数质量系统仅仅集中在检验设备上（211.160、211.63、211.67 和 211.68）
33、。 4 对外包工作的控制 外包设计雇佣第二方按照合同规定进行本应是企业内部职 责一部分的运作程序。例如，企业雇佣第二方进行包装和帖签或进行 CGMP 规范培训。质量系统要求合同（质量协议）要清楚描述材料或服务、质量标准的责任和沟通机制。 在质量系统下，企业应当在签订合同前确认合同工厂的资 质。合同工厂的员工应当受到足够的培训，并在他们的质量系统监控之下，合同工厂和企业的质量标准应当一致。关键是，合同工厂和管理者应当熟悉合同中的特殊要求。而在 CGMP 要求中，企业 QU 具有批准或者拒绝所提供的产品或服务的职责。 下表表明了 CGMP 规范与质量系统模型中本节内容大部分都是一致的，但是企业还是
34、应当参照特定规范来确保它们的遵从性。 与资源相关的 21CFR CGMP 规范 质量系统元素 引用的法规 1.综合配置 资格：211.25(a) 员工数量：211.25(c) 2.人员提高 员工培训：211.25(a-b) 厂房和设施：211.22(b) 、 211.28(c)、211.42-211.58、211.173 设备： 211.63-211.72 、 211.105 、211.160(b)(4)、211.182 3.厂房和设备 实验室设备：211.22(b) 顾问：211.34 4.对外包工作的控制 外包：211.22(a) C 生产制造 CGMP 规范与质量系统在生产制造方面存在显
35、著的重叠。有必要再次强调， FDA 的执行15 程序和检查范围以 CGMP 规范为基础。当本部分质量系统的内容与 CGMP 规范不相互关联时，建议厂家遵从 CGMP 规范。本部分的语言是按照药品制造业的环境来描述的。 1 产品和生产工艺的设计、开发和文件化 在现代质量系统的制造环境中，生产产品的显著特征从设计到运输都应当进行详细规定，并应当对所有的变更进行控制。而且，质量和制造工艺、 程序以及针对它们的变更，必须要进行详细规定、批准和控制（ 211.100） 。重要的是建立产品设计和变更的职责。文件化的工艺、相关控制和对生产工艺的变更有助于识别变异性的来源。 文件包括： 使用的资源和设备 工艺
36、规程 确认按需对工艺流程进行保持和更新的责任人 关键变量的识别和控制 质量控制措施、必要数据的收集、监控、对产品和工艺的恰当控制。 包括操作范围和接受标准在内的所有验证活动 对工艺、功能或人员相关的影响 如本文第.A 部分讨论的，模型要求管理者确保产品标准和工艺参数是由恰当的技术专家所确定的（如工程师、研发科学家）。在药物制造业环境中，专家要熟知制药学、设备、设施、工艺类型以及原料和工艺的变化将如何最终影响成品等。 包装和帖签控制是药物制造过程的关键步骤，在质量系统 模型中没有特别强调。但管理当局建议企业参照211.G 部分的包装和帖签控制规范- 该部分与现代化的质量系统一致-FDA 建议，作
37、为工艺设计的一部分，在商品化生产前，对包装和帖签过程中所有流程的控制都应当进行设计，并以书面形式文件化。文件要概述 质量控制活动和责任岗位。应当在产品商业化之前确定包装和帖签材料的标准和控制。不同产品的标签，其特征要能显著区分，如以不同规格进行销售的产品，应当预防贴错标签，避免由此产生的产品召回。 2 检查输入 在现代化质量系统模型中， “输入（ input） ”包括流入最终产品的所有物料，不管该物料是购买的还是企业生产的。“原料（ material） ”包括各种成分（例如药物组份、工艺用水和气体）、容器和锁扣。全面质量系统将确保所有投入的原料都是可靠的，因此要对原料的接收、生产、贮存和所有投
38、入物料的使用建立质量控制。 CGMP 规范要求生产使用物料的放行不是检验就是分析报告书 （供应商）加鉴别分析（211.84）。在 CGMP 规范序言中对这些要求进行了明确的解释。序言陈述了通过检测或检查16 与供应商的分析报告书比较，可以验证物料的可靠性。应当对原料进行充分的初次检测以建立可靠性和有计划的周期性再评价。作为物料采购控制的必要元素，建议对接受和拒绝物料进行数据趋势分析以得到供应商能力的更多信息。 质量系统同时要求对供应商进行基于风险评估的周期性审查。在审查时，生产商可以观察供应商进行的检测以确定其提供检验报告书的可靠性。为确保可靠性是可持续的，审查也应当包括对供应商质量系统的系统
39、性审查。建议采用组合方法（如通过对供货的检测和供应商审计来确认供应商的检验报告书）。在质量系统下，如果不进行全检，审查应当涵盖供应商的检测分析（211.84(d)(2) 仍要求进行特定的鉴别试验） 。 在质量系统下，应建立程序来确保物料是从有资格的来源获得的（对申请和得到许可的产品而言，在提交文件中某些来源是特定的）。还要建立一些由企业设备生产的物料包括接受、使用或拒绝和分配的程序（如纯化水）。应当对生产这些内部物料的系统进行设计、维护、确认和验证，以确保这些物料符合各自的接受标准。另外，建议通过变更控制系统（某些变更需要 QU 的审核和批准（211.100(a) ）来对物料进行变更（如标准、
40、供应商或物料处理） 。同样重要的是建立一个恰当的系统以应对供应商提供物料的变化，这样可以对工艺进行必要的调整并预防发生预期外的结果。 3 运作的执行和监控 执行一个质量系统方法的重要目的就是使生产商能够更加正确高效地验证、执行和监控操作（211.100 （ a） ，并保证控制是科学合理的。规程和工艺参数的建立、遵循、测定和文件化，目的是客观评估操作是否符合设计、产品性能是 否符合目的。在全面质量系统中，应当对产品和工艺控制进行设计以确保成品具有标示的特性、规格、质量和纯度（参见如211.100（a ）等部分）。 在现代化质量系统中，产品研究阶段所建立的设计概念通常经过工艺试验和逐步改进发展为商
41、业化生产设计。风险管理能帮助鉴别工艺薄弱或高 风险的范围以及影响产品关键质量特征的因素，所有这些都要加大审查力度。 FDA 建议通过规模放大研究来证实基本合理的设计能够完全实现。一个充分完整的生产是应该在商业生产之前建立。以合理的设计（见 IV.C.1）和可靠方法进行。2 从研究阶段转移到商业化生产阶段的 工艺转移时，生产商应当能够对生产工艺进行验证。结果一致的批次能够提供初步证据，即 设计的工艺能够生产出符合质量预期的产品。充分的检测数据将会为新工艺的性能以及持续 的改进提供必要信息。能够持续检测和控制的现代设备可以进一步加强知识基础。尽管最初 的商业批次能够提供证据支持工艺的有效性和一致性
42、，但在质量系统中，“整个产品生命周期”仍然需要应当通过建立持续的改进机制。因此，与质量系统方法一致，工艺验证不是一次 性的事件，而是持续贯穿于产品整17 个生命周期的活动。 在商业化生产中获得的经验，使工艺改进的机会更加明显。（CGMP 规范211.180 要求对记录进行审查和评估以确定是否需要变更。这些记录包 含的数据和信息，有利于深入了解产品的控制状态。变更控制系统应当为工艺合理改进的迅速贯彻提供可靠机制。） 在质量系统下，应当遵从书面程序，要证明由 此产生的偏差是合理的，并有文件证明（CGMP 规范也这样要求，见211.100（b），以确保生产商能够追溯产品历史，适当地论及人员、物料和设
43、备，文件按时间顺序排列，而且产品放行的流程是完整的并有记录。 CGMP 规范（211.100 ）和质量系统模型要求对生产过程中能够引起变异的关键工艺进行监控。例如： 必须有第二个人来核实的工艺步骤（211.188 ） 。可以用经过验证的计算机系统来执行工艺。在生产的每一个阶段都要同时准备批生产记录（ 211.100（ b） 。当时间对最终产品质量重要时，尽管能够对生产时间进行限定（ CGMP 强调这一点，见211.111） ，但生产商应当有能力利用在线参数建立生产控制，这些参数是以实 时检测和监测设备测定的预期工艺终点为基础的（例如混合至混匀 vs 混合 10 分钟）。 生产程序应当是合理的，
44、应当能够预防非无菌产品的成品 中含致病微生物，无菌产品的成品有微生物污染。应当对无菌药品的灭菌工艺进行验证（211.113（b ）。 生产过程必须符合工艺参数，生产过程中的物料必须符合其接受标准或限度（211.110 （b ）和（c ） ）以保证成品最终能满足接 受标准。在质量系统下，可以 采用选择的数据来评估工艺或产品的质量。而且，数据的收集可以提供一种鼓励和分 析潜在的改进建议的方法。质量系统要求生产商发展监控、测定和分析操作的程序（包括分析方法和/ 或统计技术） 。由于检测的局限性，对过程的监控很重要。从研发到商业化产品的 整个生命周期，可以持续积累对产品的知识。通过管理完善的质量系统和
45、重大的预料之外的 变异进行检测可以被发现并得到调整。随经验的增加对工艺的理解逐步加深，并且可以帮助 确定变更何时能导致持续改进。当进行数据收集时，应当考虑如下内容： 数据收集方法是否有文件证明？ 在产品周期的什么阶段进行数据收集？ 数据测量和监测的工作如何分配，分配给谁？ 何时对实验室数据进行分析和评估（如趋势分析）（见 IV.D.1）？ 应当收集什么记录？ 现代化质量系统方法要求当数据分析或其它信息显示需要 进行改进时，应当对变更控制进行授权。对已建立的工艺进行变更必须是受控的，文件化的，以确保成品符合预期特征（18 211.110（a ）。 制药业的变更控制在 CGMP 规范中更加详细。在
46、研究工艺变更时，保持对工艺设计和产品的了解很重要。如果在工艺实践中遇到了主要的设计问 题，企业可能想重新审核生产厂商（211.42）、生产设备（211.63）、生产和控制程序（211.100）、实验室控制的设计是否充分。当执行变更时，应当通过监控和评估那些基于工艺 的理解可能受影响的特性因素来确认变更的效果。这种方法使得变更所采取的步骤和变更对 工艺的影响得到系统的考虑。风险分析的应用能够方便评估变更的潜在影响。变更效果的评 估需要对后续批次额外的检测或检验（例如额外的在线检测或额外的稳定性研究）。如果贯彻和坚持本指南的质量系统元素，将会帮助企业管理变更，并对生产进行持续的改进。 在质量系统方
47、法下，必须有操作程序，以确保检测结果的 精确性。超出标准的检测结果可能是由于试验或生产问题，应当对此进行调查。任何测 试结果判为无效都必须是合理的、正确的、科学的，应当进行科学调查和证明。 为了保证质量，管理当局建议，在完成生产前，企业应当 考虑有特殊处理要求的产品的贮存和运输（对制药业来说有一个例子就是冷藏）。 在质量系统下，应当持续地对趋势进行确认和评估。方法之一是采用统计学的工艺控制。从趋势分析得到的信息可以用来持续监控质量、在发生问 题前确认潜在的变异、支持年度回顾时收集的数据、促进整个产品生命周期的持续改进。工 艺性能的评估可以作为决定是否需要进行可导致工艺改进和效率提高的变更的基础
48、（见 IV.D.1）。 4 非一致性 任何质量系统的都会有一个关键的部分来处理非一致性和/ 或偏差。调查、结论和后续措施都应当有局面文件（ 211.192） 。为了保证产品符合要求和预期目的，重要的是要按照计划测定工艺和产品特性（例如特定的控制参数、规格）。在生产过程或质量控制的任何阶段都可能会发现偏差。不是所有的偏差都会导致产品缺陷，然 而，重要的是要适当地记录和处理偏差。如果发现一个偏差影响到产品质量，那么偏差调查过程就非常关键了（CGMP 也这样要求，见211.192）。 在质量系统中，建立和提供文件化程序来规定由谁负责暂 停和恢复操作、记录非一致性、调查偏差和采取补救措施是非常重要的。
49、在质量系统下，如 果产品和工艺不符合要求，那么确认和/ 或隔离这些产品以防止流入消费者是非常必要的。补救措施包括下列内容： 纠正非一致性 对问题带来的影响作出合理结论，然后通过正确授权，允许产品继续进入下一环节。 把产品用于缺陷不会影响产品质量的其它用途。 19 拒绝产品 对纠偏的产品或工艺应当复检其一致性，评估非一致性的意义（参见如211.115 等章节）。如果非一致性显著，根据过程控制的结果、工艺效率、产品质量、安全性、有效性和产品的可用性，重要的是评价如何预防这些非一致性的再次发生（见 IV.D.4）。如果产品不符合要求而被放行，产品可能会被召回。必须审核消费者的投 诉，然后调查偏差是否被识别出来（211.198）。 下表列举了 CGMP 规范与质量系统模型中关于本部分内容的联系。企业应当参照特定规范来确保他们符合所有规范的。 与生产操作相关的 21 CFR CGMP 规范 质量系统元素 引用的法规 1 产品和生产工艺的设计、开发 产品：211.100（a ） 2 检查输入 物料： 210.3（ b）， 211.80-211.94， 211.101，211.122，211.125 产品： 211.100， 211.103， 211.11
