1、第二十二章 抗心律失常药,第二十二章 抗心律失常药,正常心律：60100次/分，且有一定规律的节律。 当心率100次/分或60次/分，或节律不规则，称心律失常。 快速型：房颤、房扑、房速、室速、早搏 慢速型：窦性心动过缓、房室传导阻滞,一.正常心肌电生理,心肌细胞电生理特性兴奋性（excitability）自律性（automaticity）传导性（conductivity） 心肌细胞根据电生理特性可分两类工作细胞：心房和心室肌自律细胞：P细胞和浦氏细胞,（一）心肌细胞膜电位,1.静息电位 静息期是膜完成复极，细胞膜加强转运功能，泵出Na+、Ca2+，摄回K+，使细胞内、外离子分布恢复至静息状态
2、，此时膜两侧存在一定电化学梯度即静息膜电位（内负外正）。 快反应细胞约-90mv, 慢反应细胞约-70mv，有自动除极。,2.动作电位 ：分5期 （1）0相（除极期）Na+通道开放，Na+迅速内流。 （2）1相（快速复极初期）由K+（Ito）短暂外流。 （3）2相（缓慢复极期）Na+、Ca2+内流与K+外流。 （4）3相（快速复极后期）K+外流。 （5）4相（静息期）自律细胞有自动除极。 0相3相的时间为动作电位时程（action potential duration,APD）,(二）快反应细胞和慢反应细胞,快反应细胞：心工作肌和传导系统细胞膜电位（-90mv），除极速度和幅度较大，传导也较快
3、，呈快反应活动，除极由Na+内流所致。 慢反应细胞：窦房结、房室结细胞膜电位 （-70mv），除极慢、幅度低，传导慢，呈慢反应活动，除极由Ca2+内流而成。 当心肌缺血、缺氧时，膜电位减少，可使快反应活动细胞表现慢反应活动。,(三）膜反应性和传导速度,膜反应性是指膜电位水平与其0相最大上升速率（Vmax）之间的关系。 膜电位（负值）越大，传导速度越快；反之亦然。 膜反应性可受药物等因素的影响，进而影响传导速度。,四）有效不应期（effective refractory period,ERP）,从除极开始到膜电位恢复到-5060mv之前，细胞对刺激均不能产生动作电位（可扩布兴奋），称为有效不应期
4、，此时Na+通道处于失活态。 ERP反映Na+通道恢复有效开放所需时间，ERP/APD比值越大，心肌不起反应时间越长。,二.心律失常的发病机制,(一）冲动形成异常 1.自律性增高 A.窦房结为正常起搏点，当4相自动除极加快或最大舒张电位负值变小或阈电位负值增大时，自律性增高。 B.异位起搏点自律性增高。 2.后除极和触发活动 后除极：是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极。因频率快、呈振荡性波动易引起冲动异常发放，称为“触发活动”（triggered activity）。,早后除极（early afterdepolarization,EAD）：发生在完全复极以前的（2、3相），主要由Ca2
5、+内流 增多引起；复极时间过长易发生EAD。 迟后除极（delayed afterdepolarization,DAD）：发生在完全复极后的4相，是胞内Ca2+过多而诱发短暂Na+内流所致。,(二）冲动传导异常,1.单纯性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞（形成折返）。 2.折返激动：指冲动经传导通道折回原处而反复运行的现象（reentry）。,解剖环行通路（1）窦房结附近，围绕腔静脉（2）房室结附近有异侧支，形成正向或逆向环行通路（预激）（3）心室壁浦氏纤维终末形成环行通路。 功能性环行通路，缺血心肌区；相邻细胞ERP不一致。,第二节 抗心律失常药的基本电生理及药物分类,一.抗心
6、律失常的基本电生理 1.降低自律性 A. 通过抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流；B.通过促进外流而增大最大舒张电位； C.通过使阈电位负值减小。 2.减少后除极与触发活动 A.减少早后除极 可通过加速复极；减少Ca2+内流。B. 减少迟后除极 可通过减少Ca2+内流和Na+内流,3.消除折返 改变膜反应性而改变传导 A.使传导增强，取消折返；B.使传导减弱，使单向传导阻滞变双向传导阻滞。C.促进邻近细胞ERP趋向一致，消除折返。 4. 延长ERP和APD A.延长ERP、ADP，但延长ERP更明显，ERP/APD 称绝对延长ERP；B.缩短ERP、APD，但缩短AP
7、D更显著，ERP/APD 称相对延长ERP；,二.抗心律失常药的分类,根据分类法分为 （一）类药 钠通道阻滞药 A类 （1）适度阻滞Na+通道（2）明显延长复极过程代表药：奎尼丁、普鲁卡因胺B类（1）轻度阻滞Na+通道（2）缩短复极过程代表药：利多卡因、苯妥英钠,C类（1）明显阻滞Na+通道（2）对复极影响极小 2. 类药 -受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔 3. 类药 选择性延长复极的药物；胺碘酮 4. 类药 钙拮抗药：维拉帕米、地尔硫卓,第三节 常用抗心律失常药,类药钠通道阻滞药 （一）A类 1.适度阻滞通Na+道 （-）4相内流 自律性（-）0相内流 传导性 2.抑制K+、Ca2+通透性
8、ERP和APD 且ERP 为甚膜稳定作用,奎尼丁 quinidine,体内过程 口服吸收，吸收后80%与血浆蛋白结合，心肌浓度较高。 药理作用 奎尼丁与钠通道蛋白结合并阻滞之。,1.心脏 （1）降低自律性 （-）4相Na+内流对正常窦房结影响小，对病窦综合 征则明显抑制（2）减慢传导 （-）0相Na+内流， 使单向传导阻滞变双向传导阻滞，消除折返。,（3）绝对延长ERP 轻度抑制K+、Ca2+外流，延长ERP、APD且ERP延长更明显。Q-T间期延长 2.对自主神经系统的影响有明显的抗胆碱作用，取消迷走神经作用，还有抗作用，血管扩张，BP下降，反射性交感张力增加，两作用均使窦性频率增加。,临床
9、应用 为广谱抗心律失常药，治疗各种心律失常，房颤、房扑，转复和预防室上性和室性心动过速。 不良反应 金鸡纳反应恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、耳鸣、耳聋、视觉障碍等。 低血压、室内传导阻滞、复极明显延迟、奎尼丁晕厥（尖端扭转型室性心动过速）,药物相互作用 与肝药酶合用，加速代谢，一旦停药会使其浓度突然升高。 与地高辛合用，可提高地高辛的浓度。 与普萘洛尔合用，可减慢对奎尼丁的代谢。,普鲁卡因胺（procainamide）,特点 口服、静脉均可 对心肌的直接作用与奎尼丁相似 无抗作用和抗胆碱作用，有一定神经节阻滞作用 临床主要用于室性心律失常 不良反应心脏毒性与奎尼丁相似，约40%病人出现红斑狼苍样
10、综合征。,（二）B类药,轻度阻滞Na+通道 促进K+外流 ERP、APD 且APD 更显著,利多卡因（lidocaine）,体内过程 临床常静脉给药，与血浆蛋白结合率为70% 药理作用 仅对希-浦系统 1.降低自律性 对正常窦房结无影响 （-）4相Na+内流 自动除极 （+）K+外流 最大舒张电位负值增大,2.对传导速度的影响 （1）传导减慢A.大剂量利多卡因；B.细胞外K+浓度过高（心肌缺血）利多卡因对防治心梗后所致的室性心动过速。 （2）传导加快见于血钾降低 膜超极化 临床应用 仅用于室性心律失常，可作为急性心梗死所致室性心律失常的首选药。,苯妥英钠（phenytoin sodium）,药
11、理作用（主要作用于浦氏纤维） 1.降低自律性 （-）4相Na+内流 除极促进K+外流 2.传导速度A.治疗量正常血钾时无影响；B.治疗量低血钾时传导速度加快；C.过量时传导速度减慢。 3.相对延长ERP,临床应用 室性心律失常，可作为强心苷中毒所致室性心律失常的首选药。 不良反应 静脉给药过快 心律失常 胃肠道反应等,（三）C类药,普罗帕酮（propafenone,心律平） 明显抑制Na+内流，轻度阻断受体和L-Ca2+通道，为广谱抗心律失常药。,二. 类药受体阻断药,药理作用 对窦房结、房室结、浦氏纤维有作用 降低自律性 减慢传导 运动、情绪激动时更明显 延长ERP 临床应用 适用于交感张力
12、增高所引起的室上性、室性心律失常。 可改善心肌病变，防止猝死，降低死亡率。 代表药：普萘洛尔、美托洛尔,三.类药选择性延长复极的药物胺碘酮（amiodarone）,药理作用（-）K+通道，（-）Na+、Ca2+通道，（-） 、受体 1.降低自律性 （-）Na+、Ca2+通道（-）受体 2.减慢传导 3.明显延长ERP 与（-）K+通道有关 4.扩张冠脉，外周阻力下降，心肌耗氧降低，保护心肌等。,体内过程 可口服，吸收不完全，个体差异大，主要在肝内代谢。 临床应用 各种室上性、室性心律失常，疗效80%，对预激合并房颤或室速，疗效可达90%。可降低猝死率。 不良反应 （1）甲减 （-）T3T4受体
13、（2）肝损（3）角膜碘环（4）间质性肺炎、肺纤维化（5）剂量过大可致尖端扭转型心律失常。,四.类药 钙拮抗药维拉帕米（verapamil）,药理作用 （-）L-Ca2+通道 1.自律性（1）降低窦房结的自律性（2）快反应细胞呈慢反应活动的自律性 2.取消后除极所致的触发活动 3.传导速度 减慢窦房结、房室结的传导速度 4.延长窦房结、房室结的不应期 5.扩张血管 临床应用 可作为室上性心动过速的首选药。,六.快速型心律失常的用药原则,一般原则：先单独用药，后联合；用最小的有效量；充分注意药物的毒性。 选药：1.窦速 受体阻断药、钙拮抗药2.房颤、房扑 转律用奎尼丁3.房早（频发） 阻断药、钙拮抗药、4.室上性心动过速 首选钙拮抗药5.室早 普鲁卡因胺、美西律；急性心梗用利多卡因；强心苷中毒用苯妥因钠。6.室速 利多卡因,
