1、中重度RA的治疗方案,% of RA patients in each DAS 28 segment(2006),Undertreated !,Therapeutic goal,Roche market research data on file data collection period: 2006,N = 3.878 patients with disease severity and DAS score stated,From DAS to DIS,Disease activityJoint damageDisability,(1,3),(2,3),Smolen 2004 Ann Rh
2、eum Dis 63: 221-225Scott 2000 Rheumatology 39: 122-132Welsing 2001 Arthritits Rheum 44: 2009-2017,中度 3.2DAS28 5.1重度 DAS28 5.1,常用RA病情活动度评估方法,缓解,低度活动,中度活动,高度活动,Aletaha D,et al.Clin Exp Rheumatol.2005;23:S100-8.Cush JJ. ACR 2005. Abstract 1854.,类风湿性关节炎的达标治疗,问题,中重度RA的治疗方案？,类风湿性关节炎的个体化治疗,决定临床治疗方案的三个重要因素,
3、病程：24个月 （疾病慢性期）疾病活动度： ACR 20、 ACR 50、ACR70； DAS28； SDAI； CDAI；预后不良因素：放射学的骨侵蚀表现；类风湿因子和/或抗CCP抗体水平升高；躯体功能差（HAQ评分证实）关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风湿关节炎肺病等）,2008年ACR RA非生物制剂DMARD治疗建议,高,中,低,24,6且24,6,否,有,疾病活动度,病程(月),预后不良指征,2008ACR - RA治疗建议的更新,2012年 ACR 早期RA(O.0 5，bP0.0 5,60例活动性类风湿关节炎病人，24周开放对照 试验组 30例 来氟米特+甲氨蝶呤 对照组 3
4、0例 来氟米特,来氟米特和甲氨蝶呤联合用药治疗类风湿关节炎的疗效,杨德才,等. 中国新药与临床杂志.2 0 0 4;2 3( 1); 24-26.,LEF+MTX对炎性细胞因子的抑制具有叠加效应,Ann Rheum Dis 2006;65:728-35,Londono J Therapeutic efficacy and safety of methotrexate + leflunomide in Colombian patients with active rheumatoid arthritis refractory to conventional treatment.Rev Bras
5、Reumato,2012;52(6):837-845.,Jaimes-Hernndez J Efficacy of leflunomide 100mg weekly compared to low dose methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Double blind, randomized clinical trial. Reumatol Clin. 2012;8(5):243-249.,Yu X Wang L Effects of double filtration plasmapheresis, leflu
6、nomide, and methotrexate on inflammatory changes found through magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2012;39(6):1171-1178.,Combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis Scand J Rheumatol 2009;38:1114,Combination
7、 Leflunomide and Methotrexate (MTX) Therapy for Patients with Active Rheumatoid Arthritis Failing MTX Monotherapy: Open-Label Extension of a Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Trial J. Rheumatol.2004 Aug;31(8):1521-31,Leflunomide and methotrexate combination therapy in daily clinical pract
8、ice. Ann Rheum Dis 2006;65:833834,MTX联合LEF是治疗中重度RA常见二联方案,Curtis JR , et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):43-47.,方案：北美接受DMARDs治疗的RA病人目的：研究MTX、LEF及MTX+LEF治疗过程中出现肝损害 研究MTX/LEF的剂量与ALT/AST升高之间的关系 与单药对比,分析MTX+LEF治疗中增加肝损害风险的因素,联合治疗的风险,MTX+LEF治疗肝损害的风险性高于MTX或LEF单药治疗风险大小与MTX剂量有关 （MTX 10-17.5 mg/周时，OR=2.91；MTX 20
9、 mg/周时，OR=3.98）,肝酶2倍以上升高,肝酶1倍以上升高,MTX,LEF,MTX+LEF,其它DMARDs,联合治疗的风险,Curtis JR , et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):43-47.,RA患者肝脏损害发生率,国内LEF联合MTX的风险研究： 较少 用法不统一：LEF1020mg/d；MTX7.5 10mg/w 疗效确切：较单一用药疗效提高。 均报导肝功能异常发生率比单药使用有所增加,参考文献：1. 高洁生, 等. 中国新药与临床杂志, 2006,25(10):766-769.2. 陆方林, 等. 安徽医药,2007,11(8):699-70
10、0. 3. 杨德才, 等. 中国新药与临床杂志, 2004,23(1):24-26.,Take home message, 2012年推荐方案比2008年推荐方案在治疗力 度上更为积极，这是基于以下证据： （1）治疗越早，结局越好。 （2）关节损害是不可逆的，预防关节破坏是 治疗的主要目标。 （3）早期积极治疗有利于患者保存更多的躯 体功能，减少残疾。 MTX+LEF是推荐的治疗方案，但要,小心肝功能损害,如何提高+的依从性？,问题,鱼和熊掌可以兼得吗？ TcML 方案出台,TcML 三联方案： TGP combine MTX and LEF,TGP延缓CIA小鼠发病、减轻炎症 TGP抑制CI
11、A小鼠DC成熟、降低免疫应答 TGP减少CIA小鼠Th1/Th17细胞和功能 服用TGP患者外周血中Th1/Th17细胞比例降低,Lin J,et al. Cellular Immunology, 2012;280 (2);156163.,白芍总苷的基础研究,白芍总苷具有降低肝损大鼠的转氨酶作用 白芍总苷可以改善肝损大鼠的病理炎症和纤维化 白芍总苷具有抗肝纤维化的作用，机制可能与诱 导肝星状细胞的凋亡有关,1.魏伟,等. 中国药理学通报, 1993;9(6):449-453.2.李瑞麟,等. 中国新药杂志, 2007;16(9):685-689.,白芍总苷保肝作用的基础研究,白芍总苷联合甲氨蝶
12、呤与来氟米特治疗类风湿关节炎疗效及安全性的研究,64例诊断明确的RA患者随机分组分别于治疗0 、4 、8 、12 周观察患者关节症状改善程度及药物副作用,李小峰,等. 中国医疗前沿,20l1,6(19)：16-17.,白芍总苷优化方案的临床研究（一）,临床观察结论 TGP联合MTX与LEF提高了治疗RA的疗效 降低了使用MTX+LEF对肝脏的损害 增加了整个用药方案的安全性,白芍总苷优化方案的临床研究（一）,李小峰,等. 中国医疗前沿,20l1,6(19)：16-17.,Z. Chen et al. International Immunopharmacology . 2013,15:4744
13、77.李志军 等 . 中华风湿病学杂志, 2013,17（3）:169172.,TcML （治疗中重度RA三联方案：TGP+MTX+LEF）预试验,白芍总苷优化方案的临床研究（二）,TcML预试验-结论,TGP可以降低MTX联合LEF治疗中重度RA所致的肝功能异常的发生率。 TGP与MTX联合LEF治疗中重度RA有协同作用。,Z. Chen et al. International Immunopharmacology 2013；15 ： 474477李志军 等 中华风湿病学杂志 2013，17（3）：169172,白芍总苷优化治疗方案临床研究（二）,TcML扩大试验,白芍总苷优化治疗方案的临
14、床研究（三）,注册号为：ChiCTR-TRC-11001789,International Immunopharmacology 15 (2013) 474477,白芍总苷优化治疗方案的临床研究（三）,TcML扩大试验-疗效结果,4周应答率有加快缓解趋势治疗组为35.7%对照组的28.6%,TcML扩大试验-肝功能异常结果2,白芍总苷优化治疗方案的临床研究（三）,肝功能异常：治疗组17例，发生率13.2 % 对照组32例，发生率24.1%,TGP+MTX+LEF 三联方案 加快治疗反应时间 降低肝损、提高安全性 结果可靠性 （国内三项重复临床观察结果一致）,具有中国特色的中重度的优化治疗方案,Take home message,c方案确实是 治疗中重度RA的黄金搭档,完美结合,TcML临床验证,风险,ACR/EULAR,白芍总苷,快速缓解提高依从性,谢 谢,
