1、生堡妇芒型盘盍2Q!生!旦笠Q鲞箜!塑h也Qb也!鱼Y!，盟!坐b堕2Q15，y!Q，盟!：!促性腺激素释放激素拮抗剂方案在辅助生殖领域中使用的专家共识中华医学会生殖医学分会促性腺激素释放激素(gonadotropin releasinghormone，GnRH)是下丘脑分泌产生的神经激素，是由10个氨基酸组成的肽类激素，主要生理作用是使LH释放，也能使FSH释放，对脊椎动物生殖的调控起重要作用。GnRH类似物包括促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormoneagonist，GnRHa)和促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasi
2、ng hormone antagonist，GnRHant)。GnRHa是GnRH的十肽类似物，可与垂体GnRH受体结合，促进FSH及LH释放，持续应用可抑制垂体促性腺激素(Gn)和卵巢性腺激素的合成和释放；而GnRHant主要由于在GnRH十肽的第6号和第8号氨基酸位点上进行r修改，使半衰期延长，与垂体的GnRH受体结合但不发挥生物学活性，可完全阻断内源性GnRH的作用，使血清中的FSH、LH水平迅速下降、LH峰不能出现。GnRHant与GnRHa相比，优点是无“点火(flareup)”效应，能快速抑制内源性LH释放，不需要垂体脱敏，故Gn用量较GnRHa周期少；另外，GnRHant促排卵周
3、期中可采用GnRHa代替hCG诱发排卵，可减少卵巢过度刺激综合征(OVarianhyperstimulation syndrome，OHSS)的发生。近年来，GnRHant在辅助生殖治疗中临床应用的需求逐渐加大，但多数临床医师使用初期经验不足，学习曲线长，亟待技术指导和规范。因此，由中华医学会生殖医学分会组织国内经验丰富的专家共同讨论，拟定了本共识，推荐给临床工作者参考。一、GnRHant的使用方案促排卵中使用的GnRHant方案，根据其开始使用的时间分为固定(fixed)方案和灵活(flexible)方案。凡是有体外受精(in vitro fertilization，IVF)或卵母细胞胞质内
4、单精子注射法(ICSI)指征、需要DOI：103760cmajissn0529567x20151 1002通信作者：乔杰，100191北京大学第三医院生殖医学中心，Email：jieqiao263net临床指南进行促排卵的患者，都可以使用GnRHant抑制早发LH峰出现。在两种方案的使用上，固定方案多适用于正常卵巢反应患者，灵活方案更多地用在异常卵巢反应(卵巢反应慢或低反应)的患者中，以减少早使用GnRHant产生的不良反应”1。1固定方案：根据既往随机对照研究(RCT)和荟萃分析的结果m1，固定方案倾向于在Gn使用第5或6天开始加用GnRHant 250斗g，每天1次至hCG“触发(trig
5、ger或administration)”Et(包括hCG触发日；hCG触发日又即hCG注射日)。该方案在使用中的优点是，既可以有效控制早发LH峰，又可以减少患者的就诊次数，简化方案，同时获得与GnRHa长方案类似的获卵数、优质胚胎率和临床妊娠率。2灵活方案：文献报道，灵活方案中开始添加GnRHant的时间，可以于优势卵泡直径在14或15 mm时”I，也可以在优势卵泡直径12 mm和血清雌二醇300 pgml(1 pgml=366 pmolL)时”1，目前尚无统一标准。灵活方案在给予hCG进行触发时的主要依据倾向于以卵泡直径为主，血清雌激素水平仅作为第二参考。该方案的优点是对估计可能出现异常卵巢
6、反应的患者，可以减少GnRHant的使用量，减少卵巢刺激时间，同时降低OHSS的发生风险。与固定方案相比，在使用中出现LH峰的可能性增大，有可能使子宫内膜长时间暴露在高雌激素和高LH的作用下，使子宫内膜容受性下降，因此可能会降低临床妊娠率。二、GnRHant方案的疗效在辅助生殖领域，IVF控制性促排卵过程中Gn的使用促使多个优势卵泡生长发育，20的患者在主导卵泡未达到用hCG触发的径线时即出现早发LH峰”。1，出现提前排卵及黄素化，影响卵母细胞质量。GnRHa与Gn联合使用可使早发LH峰发生率下降至015”。61，故在促排卵过程中常两者联合抑制早发LH峰的出现，防止提前排卵，以提高获卵万方数据
7、生堡妲芒型苤查2Q!生!月筮5Q鲞筮!期h迪Qb!丛堡YQ!：盟!里b丛2Q15，y!：Q，盟!数及胚胎数，提高妊娠率；但使用Gn的时间长，OHSS发生风险高。GnRHant通过与内源性GnRH竞争，作用于垂体前叶Gn分泌细胞的GnRH受体，12 h即可迅速抑制LH的产生，继而抑制早发型LH峰，以达到垂体降调节的作用。另外，在控制性促排卵过程中使用的GnRHant不影响FSH水平，在连续用药时可维持对LH的抑制作用且呈剂量依赖性，而停药后抑制作用可在48 h内解除3,5-6】。GnRHant适用于各类人群，包括卵巢正常反应、低反应及高反应患者的IVF控制性促排卵的垂体降调节。对于卵巢正常反应患
8、者，与GnRHa长方案相比，优质胚胎数相似，种植率、临床妊娠率、总体人群的活产率、持续妊娠率、流产率相当，但卵泡刺激天数缩短，Gn用量减少，OHSS发生率降低拍1，。对于多囊卵巢综合征(polycystic ovarysyndrome，PCOS)患者首选GnRHant方案，可以应用GnRHa替代hCG触发内源性的LH峰来完成卵泡和卵母细胞成熟及排卵，降低重度OHSS的发生率和住院治疗率7-1 1。GnRHant方案使用时无须在早卵泡期进行垂体降调节，不影响垂体Gn分泌，更接近正常生理状态下卵泡的发育过程，这对于卵巢低反应患者尤其适用。相较于GnRHa方案，卵巢低反应患者GnRHant方案促排卯
9、时间短，Gn用量降低，且临床妊娠率相似，也推荐作为卵巢低反应患者常用的促排卵方案”2。”。对于激素依赖性肿瘤及有潜在血栓性疾病风险的患者适用的低剂量Gn温和或微刺激方案，可以适时添加GnRHant，用于抑制早发LH峰产生。低剂量Gn的使用尤其适用于激素依赖性肿瘤及有潜在血栓性疾病风险的患者。与常规剂量Gn卵巢刺激相比，微刺激方案(包括低剂量Gn，也包括口服促排卵药物联合低剂量Gn)对于卵巢正常反应患者，获卵数、胚胎数减少，但OHSS发生率降低，临床妊娠率及持续妊娠率相当u5，；对于卵巢高反应患者，微刺激联合GnRHant方案在获卵数、成熟卵数、受精率、卵裂率、OHSS发生率方面与常规剂量Gn$
10、1激方案无差异，但种植率、妊娠率及活产率相似或较高71；而对于卵巢低反应患者，微刺激联合GnRHant方案较GnRHa长方案获卵数、成熟卵数及胚胎数减少，但在种植率、临床妊娠率及持续妊娠率方面却有相似的结果n”。与GnRHa相比，GnRHant作为另1种抑制LH峰的药物应用于辅助生殖领域，起效快，用药时间短，Gn用量少，垂体抑制能迅速恢复，可使用GnRHa触发，降低OHSS发生风险，且在临床妊娠率等方面没有明显差异，既可用于常规IVF方案，也可用于微刺激方案，适用于卵巢高反应、正常反应及低反应等各类人群的控制性促排卵治疗。三、GnRHant方案中触发的时机及方法GnRHant方案中，hCG触发
11、的时机和剂量与GnRHa长方案基本相同，即当3个主导卵泡直径17 mm时再推迟2 d肌内注射hCG触发，可增加获卵数，但同时可能降低临床妊娠率和胚胎植人率”，其原因可能是推迟hCG触发时孕酮水平已开始升高，从而影响了子宫内膜的容受性nm2u；当提前hCG触发时机为3个主导卵泡直径I16 mm时，虽然孕酮水平未升高，但获卵数显著降低。因此，建议在3个主导卵泡直径17 mm或2个主导卵泡径线18 mm时肌内注射hCG触发，同时应综合考虑孕酮和雌二醇的水平。在GnRHant方案中还可选择GnRHa触发。其原理是利用GnRHa激发垂体释放内源性FSH和LH(LH峰)，从而诱导卵母细胞恢复减数分裂。与自
12、然周期的LH峰相比，GnRHa诱发的LH峰的上升支从14 h缩短为4 h，而且无14 h的平台期，但两者的下降支均为20 h。GnRHa触发的剂型和剂量尚未统一，文献报道，有曲普瑞林02 mg，布舍瑞林05 mg，醋酸亮丙瑞林115 mg。GnRHa触发后的取卯时机与hCG相同，均为注射3436 h后口”。GnRHa触发的优点是显著降低OHSS的发生风险，但目前临床研究的数据认为，当GnRHa触发时卵巢储备功能正常的妇女其妊娠率和活产率受到不利影响，例如当用hCG触发可获得30的活产率或持续妊娠率时，用GnRHa触发仅可获得1222的妊娠率，但OHSS的发生风险从3降至026口31。因此，Gn
13、RHa触发仅适用于OHSS高风险的人群。针对GnRHa触发LH峰持续时间短、黄体功能受影响的问题，可在使用GnRHa触发的同时使用1 500 U hCG。四、GnRHant方案中的黄体支持方法1应用GnRHant方案的黄体支持是非常必要的。较GnRHa方案不同，其黄体功能不全的原因包括：(1)GnRHant能够迅速抑制LH的脉冲分泌，使LH水平降低，可能导致黄体功能不足。(2)GnRHa触发时，黄体功能不全可能会加重，GnRHa触发后体内血LH水平4 h内达高峰，24 h万方数据空坐妲芒型苤盍2Q15生!旦筮5Q鲞箜!期eh匦Qb!丝Y坠!趔：盟型!坐b堕2Q15，y逊：塑，型!：!后迅速降至
14、基线水平，LH峰持续时间短，LH不足导致黄体功能不全。2黄体支持开始及终止时间与GnRHa方案相似，通常于取卵日开始(不晚于取卵后第3天)，持续至孕810周【24之”。3黄体支持药物的选择同GnRHa方案，常用药物包括孕激素、hCG、雌激素、GnRHa。关于在GnRHant方案黄体支持时添加雌激素的问题，Jee等m6-纳入RCT进行荟萃分析，结果显示，GnRHant方案使用hCG触发时，添加雌激素并不能改善IVF临床妊娠率和持续妊娠率，因此在GnRHant方案使用hCG触发时，并不需要添加外源性雌激素。孕激素是黄体支持的必需药物，其中天然孕酮应用最广泛，常用的孕激素药物包括黄体酮、地屈孕酮、黄
15、体酮凝胶、微粒化黄体酮等。常用的给药途径有3种：(1)口服给药，主要有地屈孕酮，患者使用方便，依从性好，但其生物利用度低、血药浓度不稳定；(2)肌内注射，主要为黄体酮针剂，其血药浓度高，价格便宜，但可能会出现过敏、皮肤硬结等不良反应，并且患者依从性较差；(3)阴道给药，主要包括黄体酮凝胶和微粒化黄体酮，其主要特点为靶向子宫首过效应，子宫局部浓度高，全身副作用小。不同的黄体支持给药途径并不会影响IVF的临床妊娠结局。2014年公布的全球多中心黄体支持方案临床调查与2009年的调查结果相比，多于90的生殖中心黄体支持采用单独阴道给药，显示出黄体支持方案中阴道给药的广泛性和实用性m4I。肌内注射黄体
16、酮、阴道用微粒化黄体酮和黄体酮凝胶3种黄体支持方案的临床妊娠率、持续妊娠率相似，均能达到良好的黄体支持作用”，但阴道给药简单、便捷、患者依从性好，推荐临床应用。hCG作为黄体支持的经典药物，可以延长黄体寿命，促进黄体产生雌孕激素，但其IVF结局和使用方法并不优于孕激素，并且会增加OHSS发生风险，因此近年以hCG作为黄体支持的应用不多口51。GnRHa作为新的黄体支持药物，可能有助于改善临床妊娠率和种植率，但临床疗效尚有争议。4不同触发方法黄体支持的推荐方法：hCG$虫发时，采用常规黄体支持方案就能获得良好的IVF结局。GnRHa触发时，采用常规黄体支持，临床妊娠率较hCG触发低，流产率相对增
17、加n“，需采用强化黄体支持方案231，包括以下几种：(1)单次添加hCG：GnRHa触发后35 h补充hCG 1 500 U。(2)多次添加hCG：取卵后1、4、7 d补充hCG 1 000 U。(3)强化雌孕激素：隔日皮贴雌激素100 ixgX3次，或者121服雌激素4 mgd，维持血雌二醇水平200 pgml(1 pgml=366 pm01L)。(4)补充重组LH(rLH)：取卵日起，rLH 300 U隔日使用6次。鉴于目前GnRHa触发后的黄体支持仍然存在诸多问题，建议全部胚胎冻存可以作为弥补方法使用。五、GnRHant方案与OHSS的预防OHSS是继发于促排卵或超促排卵周期的1种严重的
18、医源性疾病，临床表现为卵巢囊性增大，血管通透性增加，体液从血管内转移到第三腔隙，并导致血液浓缩、电解质紊乱、肝。肾功能受损及血栓栓塞后遗症，严重者可出现成人呼吸窘迫综合征甚至死亡。发病的危险因素包括：PCOS，窦卵泡数多(每侧卵巢直径410 mm的卵泡数I10个)和(或)LHFSH比值2和f或)高雄激素血症的非PCOS患者(即未达到PCOS诊断标准而存在OHSS高风险的人群)，既往OHSS病史，hCG日血清雌激素水平在3 0004 000 pgml(1 pgml=366 pmolL)或以上，双侧卵巢卵泡数在2025个或以上，血管内皮生长因子(VEGF)200 ngL等。OHSS为自限性疾病，多
19、发生于促排卵周期中的黄体期及妊娠早期，分早发型与晚发型两种。早发型多发生于hCG应用后的37 d内，其病情严重程度与卵泡数目、雌二醇水平有关，如无妊娠，10 d左右缓解，如妊娠则病情加重；晚发型多发生于hCG应用后1217 d，与妊娠有关。因此，不使用hCG触发和全部胚胎冷冻避免妊娠是预防严重OHSS发生的重要方法口”。研究显示，在卵巢高反应人群，GnRHant方案较GnRHa方案，中、重度OHSS发生率显著降低29-30。欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)关于OHSS发生预防方法的指南口81指出，对于年龄35岁和OHSS高风险的患者，避免GnRHa促排卵方案，推荐使用GnRHant方案，减
20、少尿促性素(hMG)、FSH用量，缩短用药时间，减少最后触发的hCG用量或用GnRHa代替hCG诱发排卵并全部胚胎冷冻，将有效减少中、重度OHSS的发生。六、GnRHant对子宫内膜的影响GnRHant对子宫内膜的影响目前仍不清楚。由于基础研究涉及诸多着床相关分子，每项研究针对的分子不尽相同，结论很难进行比较。子宫内膜存在GnRH受体，这提示，子宫内膜万方数据808 生堡妲芒型苤圭2Q 15生!月箜5Q鲞笠!塑h也Qb!盟堕Y!：盟!坐b望2Q15，y!：5Q，盟!：!可能接受GnRH的刺激，但对GnRH受体的定位在上皮、问质、腺上皮结果仍不一致。有研究认为，GnRH受体位于子宫内膜间质细胞的
21、细胞膜，并随着子宫蜕膜化增加”。对于GnRHant方案是否致使子宫内膜发育提前，或着床窗基因表达异常而影响子宫内膜容受性尚无定论。因此，GnRHant对子宫内膜容受性是否有影响仍有待于大量临床研究的探讨和进一步实验研究的证实。本共识撰写专家：马黔红(四川大学华西第二医院)、朱桂金(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、孙赞(上海交通大学医学院附属仁济医院)、李蓉(北京大学第三医院)、徐艳文(中山大学附属第一医院)、梁晓燕(中山大学附属第六医院)参与本共识讨论修改的专家：庄广伦(中山大学附属第一医院)、叶虹(重庆市妇幼保健院)、全松(南方医科大学南方医院)、乔杰(北京大学第i医院)、刘平(北京大
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43、egnancy，CSP)专题研讨会”在江苏省无锡市隆重召开。本次会议中以郎景和院士为核心的专家组讨论并制定了符合中国特点的“CSP诊治指南”。郎景和院士首先给与会代表做了“论医学不仅仅是一种知识和技术”的精彩演讲，鼓励医学工作者要提高自己的哲学修养，具备人文观念。会议讨论并提出了CSP为限时概念，即在早孕期是异位妊娠，而随着孕周增大，则发展为宫内孕、胎盘前置状态。北京大学第一医院杨慧霞教授介绍了继发于CSP的晚孕期凶险性前置胎盘的产科处理观点。北京协和医院妇产科向阳及金力教授通过大量的临床病例和多年的诊治经验，提出了CSP的临床和超声分型。北京协和医院超声科戴晴教授介绍了“CSP超声诊断的新进
44、展”。会议提出，鉴于CSP所引起的严重并发症，建议“早诊断、早终止、早清除”。部分有强烈生育要求的妇女一定要告知风险，知情选择。本次会议的另一个重点是明确不同治疗方法的适应证。北京大学第一医院周应芳教授做了“CSP的手术治疗消息方法的选择”的发言，综合分析了各种手术治疗方法的利弊。中山大学附属第一医院姚书忠教授讲述了“CSP经阴手术治疗选择与技巧”，北京协和医院冷金花教授进行了“CSP的腹腔镜治疗与适应证”的报告，北京妇产医院段华教授分析了“宫腔镜在治疗CSP中的利与弊”，南方医科大学南方医院陈春林教授讲述了“子宫动脉栓塞在CSP处理中的临床价值”。浙江大学医学院附属邵逸夫医院张松英教授从“剖宫产术后子宫瘢痕愈合不良与IVF”的角度诠释了前者对IVF的影响。北京协和医院陈蔚琳教授对“瘢痕子宫再次妊娠的风险评估”进行了讲述。北京协和医院高劲松教授就“影响剖宫产术后子宫瘢痕愈合的因素”进行了分析，从产科角度提出了减少CSD发生的办法。避免剖宫产术后非计划妊娠对于减少CSP发生至关重要，北京大学第三医院武淑英教授就“CSP避孕方法的选择”进行了讲解。本次会议通过对CSP诊治的全方位探讨，制定了“CSP诊治指南”，以期规范临床工作，减少误诊误治，减少并发症，提高诊治水平。(陈蔚琳金力)万方数据
