1、硫酸阿巴卡韦口服溶液药品名称：【通用名称】 硫酸阿巴卡韦口服溶液【商品名称】 赛进 Ziagen【英文名称】 Abacavir Sulfate Oral Solution【汉语拼音】 Liu Suan A Ba Ka Wei Kou Fu Rong Ye成份：本 品 主 要 成 份 为 硫 酸 阿 巴 卡 韦 ， 其 化 学 名 称 为 ： 1S，顺 式 -4-2- 氨 基- 6 -( 环 丙 基 氨 基)-9H 嘌 呤-9-yl-2- 环 戊 烯-1- 甲 醇 硫 酸 盐 (2：1) 其 结 构 式 为 ： 所属类别：化药及生物制品 抗微生物药 抗病毒药 逆转录酶抑制药性状：澄 清 至 微浊
2、的黄色液体；气芳香 。适应症：硫酸阿巴卡韦适用于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的抗逆转录病毒联合疗法。这一适应症是根据为期达 48 周的对照研究中对替代标志物的分析而确定的。对本品益处的证实则主要基于对未经治疗的患者用拉米夫定和齐多夫定联合治疗的研究结果。在高病毒载量 (100，000 拷贝ml)的患者中，治疗的选择需要特别的考虑。（见药理学，临床试验。）规格：240ml：4.8g(20mg/ml)用法用量：患者须知宣传页和警告卡提供关于识别高敏反应的信息，每次新开处方及续方时都要提供这些信息。 本品(硫酸阿巴卡韦)可以与食物同服，也可不与食物同服。成人和 12 岁以上的青少年：推荐的本品剂量
3、为 15ml 口服溶液，每日 2 次，与其它抗逆转录病毒药联合使用。3 个月到 12 岁的儿童：推荐的剂量是 8mg/kg， 每日 2 次，每日最大剂量达 600 mg， 与其它抗逆转录病毒药联合使用。3 个月以下儿童：尚无充分的资料推荐本品用于 3 个月以下的婴儿使用本品(见注意事项，儿童用药)。必须使儿科患者及其家长，监护人和照料者了解阿巴卡韦发生高敏反应可能出现的体征和症状，并且了解发生一次可能的高敏反应之后，必须停用阿巴卡韦，而且永远不能重新开始使用此药(见警告和不良反应)。肾功能损害：肾 功 能 紊 乱 的 患 者，不 必 进 行 剂 量 调 整 。然 而 ，在 终 末 期 肾 脏
4、病 患 者 中 应 避 免 使 用 本 品 。 (见注意事项，肾功能损害)。 肝功能损害：阿巴卡韦主要由肝脏代谢。在确定有肝硬化并有轻度肝功能损害(Child-Pugh 分数为 5-6 分)的患者中，推荐的本品剂量为 200 mg 每日 2 次。为能够做到对本品进行减量，治疗这些患者时应当使用口服溶液。在中度至重度肝损害的患者中尚未进行药代动力学研究，因此，这类患者禁用本品。(见禁忌和注意事项，肝功能损害)。禁忌：硫酸阿巴卡韦禁用于曾证实对本产品任何成份过敏的患者。因为在中度至重度肝损害的患者中尚未进行药代动力学的研究，所以本品禁用于此类患者。注意事项：警 告高敏反应已证实硫酸阿巴卡韦治疗与致
5、死性高敏反应相关。发生高敏反应的体征或症状(包括发热、皮疹、疲乏、胃肠道症状如恶心、呕吐、腹泻，或腹痛；以及呼吸道症状和体征，如咽炎、呼吸困难、咳嗽和胸部 X 线检查结果异常，主要有可以定位的浸润)的患者，必须停止服用本品并立即与医生联系。对于有急性发病的呼吸道疾病的患者，即使有其它可能的呼吸系统疾病诊断(肺炎、支气管炎、咽炎或流感样疾病)，仍应认真考虑高敏反应的诊断。本品或任何其它含有阿巴卡韦的医药产品，都不能在发生高敏反应后再次开始使用，因为数小时内将有可能复发更为严重的症状并且可能包括危及生命的低血压和死亡。为避免延误诊断以及将危及生命的高敏反应危险减小到最低限度，如果不能排除高敏反应，
6、即使有其它可能的诊断(呼吸系统疾病、流感样疾病、胃肠炎或对其他药物治疗的反应)，也应当永久地停用本品。即使用其它药物再次治疗后症状复发，也不能在发生高敏反应后再次使用本品或任何其它含有阿巴卡韦的医药产品。在最初使用本品阶段无已知高敏反应病史或未识别症状的患者中，再次使用本品时，数小时内也有可能发生严重或致死性的高敏反应。如果以本品或任何其它含有阿巴卡韦的医药产品进行的治疗已经停止并且在考虑重新开始治疗时，对停药的原因应当进行评价，以确保患者无高敏反应的症状。如果不能排除高敏反应，则不能重新使用本品或任何含有阿巴卡韦的其它医药产品。正在进行的临床试验中，报告接受阿巴卡韦治疗的成人和儿童大约有 4
7、(范围为 0 至 7.3%)的患者发生高敏反应。症状通常在本品治疗的最初 6 周(中位时间为 11 天)内发生，也可以在治疗的任何时间出现。（见注意事项：患者须知及不良反应。）本品的包装中包括有关高敏反应的患者须知警告卡。（参见后附患者资料中警告卡内容）乳酸性酸中毒、严重肝肿大伴脂肪变性：已有报告显示在单独或联合应用核苷类似物，包括阿巴卡韦和其它抗逆转录病毒药治疗时，出现乳酸酸中毒和严重肝肿大伴有脂肪变性，包括致死病例。这些病例中大部分是女性患者。肥胖和长时间使用核苷类药物可能是其危险因素。对任何具有已知肝病危险因素的患者使用本品时都应特别谨慎； 然而，在无已知危险因素的患者中也报告了类似病例
8、。对任何出现临床和实验室所见提示乳酸酸中毒或显著肝毒性(可包括即使无转氨酶升高，但出现肝肿大和脂肪变性)的患者，都应当暂停本品治疗。其它警告一例被诊断有 AIDS 痴呆和癫痫发作病史的患者，在停用本品后 3 天出现了一次癫痫发作。在无尸检情况下，无法做出明确的诊断，因此不能排除可能与阿巴卡韦有关。注意事项一般注意事项硫酸阿巴卡韦应与其它抗逆转录病毒药联合使用。当由于病毒学应答消失而变更抗逆转录病毒治疗时，不能单独使用本品。小部分有高敏反应的病例出现严重的呼吸系统症状，一些症状提示为成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。ARDS 或呼吸衰竭更可能在再次用药的情况下发生。在对人类淋巴细胞的一项体外细胞遗
9、传学研究中，在有或无代谢活化情况下，阿巴卡韦都诱发了染色体畸变。在无代谢活化情况下阿巴卡韦有致突变性，虽然在一种 L5178Y 小鼠淋巴瘤检测中，在有代谢活化情况下无致突变性。在一项小鼠体内骨髓微核实验中，当全身暴露于大约人类治疗剂量 9 倍的量时，阿巴卡韦在雄性小鼠中为断裂剂，但在雌性小鼠中为非断裂剂。阿巴卡韦在细菌致突变实验中，在有和无代谢活化情况下，均无致突变性(见毒理学：致突变性)。在小鼠和大鼠中进行的经口给药致癌性研究中显示了恶性和非恶性肿瘤发生率增高。这两个种属动物的雄性的包皮腺和雌性的阴蒂腺，以及雌性大鼠的肝脏、膀胱、淋巴结和皮下组织中都发生了恶性肿瘤。这些肿瘤大多数都在小鼠和大
10、鼠中最高剂量，即相当于在人类预期全身暴露量的 24-32 倍时发生(见毒理学：致癌性)。经过治疗的患者：在临床试验中，过去长时间接受过核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)治疗或曾有对 NRTIs 耐药的多个突变的 HIV 分离株的患者，对阿巴卡韦的反应有限。在经过治疗的患者中，选择新的疗法时应当考虑阿巴卡韦与其它 NRTIs 之间可能的交叉耐药(见微生物学：交叉耐药)。在曾接受 NRTI 深度治疗的患者中，用本品降低病毒载量的幅度很小。作为新联合疗法的一部分，病毒载量减少的程度将取决于以往选择性对阿巴卡韦交叉耐药的 HIV-1 变异株的治疗的性质和时间。患者信息：儿科患者及其家长、监护人和照料者必
11、须了解发生阿巴卡韦高敏反应的可能性，这种反应可导致死亡。出现高敏反应的体征或症状(包括发热、皮疹、疲乏、胃肠道症状如恶心、呕吐、腹泻或腹痛，以及呼吸道症状如咽痛、呼吸急促或咳嗽)的患者应当停止用本品治疗并立即就医。对阿巴卡韦高敏的患者应当提醒他们永远不能再用本品或任何其它含有阿巴卡韦的医药产品。在发生高敏反应后，永远不应再次用本品或任何含有阿巴卡韦的其它医药产品，因为更为严重的症状会在数小时内复发，包括危及生命的低血压和死亡。为避免重新开始用本品，应当要求经历过一次高敏反应的患者将余下的阿巴卡韦片剂或溶液制剂都送回药房。应当劝告无论因为什么原因，特别是因为不良反应或疾病而已经停用本品的患者，在
12、重新开始治疗之前一定要与他们的医师联系。重要的是医师确定停止治疗的原因与高敏反应无关。应当提醒患者，高敏反应可以在任何时候发生(见警告和不良反应)。患者须知宣传页为患者提供了相关的书面信息，而且每次新开处方及续方时都要提供这些信息。每次开处方后药剂师应当向患者提供一份总结阿巴卡韦高敏反应症状的警告卡。应当指导患者随身携带这份卡片。应当告知患者，目前本品的长期作用尚不明确。阿巴卡韦片剂和口服溶液仅供口服用药。应当告诉患者严格按照处方服药的重要性。接受本品或任何其它抗逆转录病毒药治疗的患者仍然可发生机会性感染和 HIV 感染的其它并发症。因此，仍然需要由有 HIV 相关疾病治疗经验的医师对患者进行
13、密切的临床观察。 应当告知患者，当前的包括本品的抗逆转录病毒疗法，尚未证实能防止 HIV 通过性接触或血液污染传播给别人。应当采取适当的预防措施。阿巴卡韦口服溶液含有山梨醇，此成份可导致腹痛和腹泻。山梨醇被代谢为果糖，因此不适用于遗传性果糖不耐受的患者。孕妇及哺乳期妇女用药：妊 娠：对怀胎大鼠的研究显示，阿巴卡韦可经胎盘转移至胎鼠。在大鼠器官形成时用1000mg/kg 剂量阿巴卡韦进行治疗，观察到对发育的毒性(胎鼠体重和顶-臀长度下降)以及胚胎全身水肿和骨骼畸形的发生率增加。这一剂量，按照 AUC，是人类暴露量的 35 倍。在一项生殖研究中发现，只有在 500 mg/kg/d 的剂量时才出现对
14、于正在发育的胚胎和胎仔产生毒性(再吸收增加，胎仔体重减轻)。以 500mg/kg 剂量治疗(在胚胎植入时开始，在断奶时停止)的雌性大鼠的子代显示了死产和终生低体重的发生率增加。在家兔则无药物相关发育毒性的证据，并且在达 700mg/kg 剂量(根据 AUC，是推荐剂量的人类暴露量的 8.5 倍)时，胎仔畸形的发生率不增加。对妊娠妇女尚无足够的和充分对照的研究。只有当潜在的益处超过危险的情况下，才能将本品用于妊娠期。哺 乳：为了避免传播 HIV，建议 HIV 感染的妇女无论在任何情况下都不要给她们的婴儿进行母乳喂养。因此也建议当接受本品治疗时不要对她们的婴儿进行母乳喂养。在哺乳的大鼠中，阿巴卡韦
15、及其代谢物被分泌到乳汁中。虽然尚未被确定，但预计此药及其代谢物也会被分泌到人类乳汁中。对于将本品用于 3 个月以下婴儿的安全性，尚无资料。儿童用药：阿巴卡韦的药代动力学已在 68 例儿科患者中在单剂或重复给药后进行了研究。在按 8 mg/kg 每日 2 次给本品多剂用药后，稳态 AUC和 Cmax 分别为.94 4.50 g.h/ml 和3.71 1.36 g/ml (均数 标准差)。给儿童用阿巴卡韦口服溶液时，吸收迅速而充分。其在儿童中总的药代动力学参数与成人的相仿，其血药浓度的变异较大(见药理学：儿科患者)。对 3 个月至 12 岁儿童的推荐剂量为 8mg/kg， 每日 2 次。这将引起儿
16、童平均血浆浓度稍高，以确保大多数儿童取得与成人 300 mg 每日 2 次等同的治疗浓度。尚无足够的安全性资料推荐本品用于小于 3个月的婴儿。老年用药：对本品的临床研究未包括足够数量的 65 岁或年龄更大的患者以确定他们对治疗的反应是否与年纪较轻患者的反应不同。其它报告的临床经验尚未发现在老年和年纪较轻的患者的反应有什么差别。总之，由于肝、肾或心脏功能减低，同时罹患的疾病或其它药物治疗的频率较高，因此为老年患者选定剂量时必须谨慎。药物相互作用：0. 根据体外实验和硫酸阿巴卡韦的已知主要代谢途径，涉及硫酸阿巴卡韦的药物相互作用可能性不大。硫酸阿巴卡韦显示抑制由细胞色素 P450 3A4 酶介导的
17、代谢的可能性低。体外研究也已显示它与 CYP3A4、CYP2C9 或 CYP2D6 酶代谢的药物不发生相互作用。临床研究中尚未观察到诱导肝脏代谢现象。因此，本品几乎没有与抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂和其它由主要 P450 酶代谢的药物发生药物相互作用的可能性。临床研究已显示，在硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定之间无临床上有意义的相互作用。乙醇：在男性，硫酸阿巴卡韦的代谢因同时饮用酒精而发生改变，使阿巴卡韦的 AUC 增加大约 41。这一现象的临床意义尚不清楚。在男性，硫酸阿巴卡韦对乙醇的代谢无作用。在女性尚未研究这一相互作用。视黄醛类：视黄醛化合物如异维甲酸，是通过乙醇脱氢酶来清除的。有可能与阿巴
18、卡韦发生相互作用，但对此尚未进行研究。美沙酮：在一项药代动力学研究中，同时应用 600 mg 阿巴卡韦每日 2 次和美沙酮，显示阿巴卡韦的 Cmax 降低 35并延迟 1 个小时，但 AUC 无变化。阿巴卡韦的药代动力学改变被认为没有临床相关性。在这项研究中，阿巴卡韦使美沙酮的全身清除增加了 22。这一改变在大多数患者中被认为没有临床相关性，但偶尔需要对美沙酮(剂量)重新逐渐调整。【药 物 过 量】对硫酸阿巴卡韦尚无已知的解毒药。在临床研究中已有人给患者用硫酸阿巴卡韦单剂达1200mg 以及每日剂量达 1800 mg，未报告预料之外的不良反应。此药大剂量的作用尚不清楚。如果发生过量，则应对患者
19、进行监测，以了解是否发生毒性(见不良反应)，而且如果有必要，应采取标准支持疗法。尚不明确能否用腹膜透析或血液透析的方法清除硫酸阿巴卡韦。虽然无资料，给予活性炭可以帮助去除未吸收的药物。【患 者 资 料】 后 附药理毒理：药 效 学 特 性阿 巴 卡 韦 是 一 种 核 苷 类 似 物 逆 转 录 酶 抑 制 剂。 它 是 一 种 针 对 HIV-1 和 HIV-2 ， 包 括 对 齐 多 夫 定、 拉 米 夫 定、 扎 西 他 滨、 去 羟 肌 苷 或 奈 韦 拉 平 耐 药 的 HIV-1 分 离 株 的 选 择 性 抗 病 毒 药 。 体 外 研 究 已 证 实， 阿 巴 卡 韦 对 HI
20、V 作 用 的 机 制 与 抑 制 HIV 的 逆 转 录 酶 有关，引 起 ( RNA 分 子 ) 链 的 终 止 并 中 断 病 毒 复 制 周 期。 阿 巴 卡 韦 在 体 外 显 示 与 奈 韦 拉 平 和 齐 多 夫 定 联 合 应 用 时 有 协 同 作 用。 阿 巴 卡 韦 也 显 示 与 去 羟 肌 苷、 扎 西 他 滨、 拉 米 夫 定 和 司 坦 夫 定 联 合 应 用 时 有 相 加 效 果 。体 外 抗 病 毒 活 性阿巴卡韦的体外抗 HIV-1 活性是在一种淋巴母细胞系中的亲 T 细胞的 HIV-1 IIIB 实验室株、在原代单核细胞及巨噬细胞中的亲单核细胞或巨噬细胞
21、的 HIV-1 BaL 实验室株以及在外周血单核细胞中的临床分离株进行评价的。抑制 50病毒复制所需要的药物浓度(IC50)的范围，对 HIV-1 IIIB 为 3.7 至 5.8 M、对 8 个临床分离株为 0.26 0.18 M(1 M=0.28 g/ml)。阿巴卡韦对 HIV-1 BaL 的 IC50 为 0.07 到 1.0 M。在体外，阿巴卡韦与安泼那韦、奈韦拉平或齐多夫定合用时有协同作用，与去羟肌苷、拉米夫定、司坦夫定、或扎西他滨有相加作用。对这些药物的联合应用尚未在人类进行充分的研究。HIV 对阿巴卡韦的体外敏感性与抑制 HIV 在人体内的复制之间的关系尚未确立。耐 药 已在体外
22、选择出了阿巴卡韦耐药的 HIV-1 分离株，这些耐药株与逆转录酶(RT)编码区(密码子 K65R、L74V、Y115F 和 M184V)的特异性基因型改变相关。体外对阿巴卡韦耐药的选择相对缓慢地发生，并需要多个突变。体外传代选择的突变，也见于从参加临床试验的患者中获得的分离株，最常见者为 L74V 和 M184V。用本品(硫酸阿巴卡韦)和齐多夫定进行联合治疗，与用本品作单一药物治疗相比，可使与本品耐药相关突变的发生推迟。来自 17 例接受阿巴卡韦单药治疗 12 周患者的含有阿巴卡韦相关突变的 HIV-1 分离株表型分析显示，体外对阿巴卡韦的敏感性降低了 3 倍。与阿巴卡韦治疗相关的基因型和表型
23、改变的临床关系尚未确立。交叉耐药在体外，对阿巴卡韦选择耐药的分离株可能对拉米夫定、扎西他滨、及(或)去羟肌苷也耐药，但对齐多夫定和司坦夫定仍然敏感。对于以往接受过其他核苷类似物治疗的单个患者，对硫酸阿巴卡韦可能的反应不能预测。然而，有限的资料似乎提示，病毒分离株只携带 M184V 突变的患者与野生株感染患者一样，血浆 HIV-1 RNA 的下降相似。临 床 药 理 学临床试验：CNAAB3005 是一项多中心、双盲研究，在这项研究中 562 例 HIV-1 感染、未经治疗的成人被随机分配接受本品(300mg 每日 2 次)和双汰芝 (拉米夫定 150 mg 和齐多夫定 300mg 每日2 次)
24、或茚地那韦(800mg 每日 3 次)和双汰芝 (每日 2 次)，共 48 周。所有受试者被要求遵守每日三次(TID)疗法和食物及水的限制。研究的参加者以男性(87%)和白种人(73%)为主。中位年龄为 35.7 岁，治疗前中位 CD4 细胞计数为 360 细胞mm3， 中位血浆 HIV-1 RNA为 4.83 log10 拷贝/ml。在 48 周期间，未经治疗的成人患者以阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定联合治疗，当以 400拷贝/ml 为阈值时，显示了与茚地那韦、拉米夫定和齐多夫定联合治疗相似的抗病毒作用。进一步分析，基线血浆 HIV-1 RNA 水平在 100，000 拷贝/ml 以上以及当用
25、超灵敏的检验法测定病毒载量在 50 拷贝/ml 以下患者的比例时，接受含有茚地那韦的联合疗法的患者反应更好。在一项比较在儿童中用未盲法的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）联合疗法(含或未含盲化的奈非那韦)的研究中，治疗 48 周时，相比用拉米夫定和齐多夫定治疗的患者(47%)p=0.09， 意向治疗分析，有更大比例的用阿巴卡韦和拉米夫定治疗的患者 (71%)或阿巴卡韦和齐多夫定的患者(60%)HIV-1 RNA 400 拷贝/ml。与此相似，在含阿巴卡韦的联合治疗组，有较大比例的儿童在 48 周时 HIV-1 RNA 50 拷贝/ml (分别为 53%、42%和 28%， p=0.07)。毒 性
26、急性毒性在小鼠和大鼠中进行的单剂经口或静脉给药的急性毒性研究未显示显著的作用。阿巴卡韦在小鼠和大鼠中的最大非致死性口服剂量至少比人类最大意向治疗剂量 300mg 每日 2 次对一位体重 50kg 的人为 12 mg(基础药量)/kg/d大 100 至 115 倍。研究结果总结于表 1。表 1. 经口和静脉内给药后阿巴卡韦在小鼠和大鼠中的中位致死剂量注：*中位致死量除以治疗剂量(300 mg 基础药每日 2 次，等于一个 50 kg 体重的人 12mg基础药量/kg/d)。长期毒性将琥珀酸阿巴卡韦经口多剂以 330mg/kg/d 的剂量给予小鼠达 6 个月，以 300mg/kg/d 的剂量给予猴
27、子达 52 周，或将硫酸阿巴卡韦以 530mg/kg/d 的剂量给予大鼠达 3 个月，引起很少的改变，而且这些改变大多是可逆的。在啮齿类和猴子唯一一致的所见是发生于肝脏的改变。猴子肝脏重量的增加似乎是剂量相关的。在这些种属的动物中显微镜下见有轻度小叶中心肝细胞的肥大。在小鼠和大鼠中偶见个别肝细胞的坏死、小叶中心肝细胞和枯否细胞中的色素沉着。在给予大剂量的猴子中，用电子显微镜观察到线粒体轻度肿胀、粗面内质网数量的减少和溶酶体数量增多。表 2 中总结了这些结果。表 2. 在长期经口给予阿巴卡韦后小鼠、大鼠和猴子中所见结果致癌性在小鼠和大鼠中进行的经口给药致癌性研究显示恶性和非恶性肿瘤的发生率增高。
28、这两个种属动物雄性的包皮腺和雌性的阴蒂腺，以及雌性大鼠的肝脏、膀胱、淋巴结和皮下组织中都发生了恶性肿瘤。这些肿瘤大多数都发生在阿巴卡韦最大剂量的小鼠和大鼠中，即在小鼠 330mg/kg/d 以及在大鼠 600mg/kg/d 剂量。这些剂量水平相当于人类预期全身暴露量的 24-32 倍。例外的是包皮腺肿瘤，它在 110mg/kg 剂量发生。这相当于人类预期全身暴露量的 6 倍。人类无与这种腺体结构相似的腺体。在大鼠 600mg/kg/d 剂量引起了生存期缩短和体重减轻，这引起了在第 84 周(雄性)和 100周(雌性)的提前停药。小鼠生存期在 330 mg/kg/d 也见缩短，引起了在雄性在第
29、98 周的提前停药。虽然在人类的致癌性尚不清楚，但这些资料提示，在人类，潜在的临床益处超过了致癌的危险。在给阿巴卡韦 2 年后观察到了小鼠和大鼠轻度的心肌变性。这些动物的全身暴露量相当于人类预期全身暴露量的 7-24 倍。这一所见的临床相关性尚未确定。致突变性在对人类淋巴细胞的一项体外细胞遗传学研究中，在代谢活化情况下，暴露于阿巴卡韦2800 和 3200 g/ml 3 小时，以及在无代谢活化情况下暴露于 100 和 125 g/ml 阿巴卡韦50.3 小时，都诱发了染色体畸变。体外见到基因毒性的阿巴卡韦浓度比预期的最高人血中水平高至少 33 倍。在一项体外小鼠骨髓微核实验中，在 1000mg
30、/kg 剂量，雄性小鼠微核多色红细胞的数量轻微增多(2.3 倍)。在从雌性小鼠收集的骨髓中未见显著增加。当全身暴露(就 AUC 而言)量比人类治疗剂量高大约 9 倍，Cmax 值比人类治疗剂量时最高浓度高大约14 倍时，微核实验中所见的结果也可以见到。阿巴卡韦在细菌致畸性实验(有或没有代谢活化情况下)中，在浓度达到 5000 g/板时，均未观察到致突变性的证据。在 L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞中进行的致突变性研究中，在无代谢活化情况下暴露于 250 g/ml 中 24 小时，阿巴卡韦有轻度致突变性。在有或无代谢活化情况下暴露 3 小时，阿巴卡韦对 L5178Y 细胞无致突变性。生殖与致畸性给予
31、雄性和雌性大鼠每天 500mg/kg 的阿巴卡韦未发生交配行为或生殖的不良反应。有人在大鼠和家兔中进行了生殖研究，经口给药剂量分别达每日 1000mg/kg 和700mg/kg。在大鼠和家兔中，这些剂量分别为对人类推荐剂量的相关暴露量的 35 和 8.5 倍。当给予最大剂量时，在大鼠观察到了发育毒性(胎鼠体重和顶-臀长度下降)和胎鼠全身水肿和骨骼畸形的发生率增加。对怀胎大鼠的研究显示，阿巴卡韦可经胎盘转移至胎鼠。在一项生殖研究中发现，只有在 500mg/kg/d 的剂量(这一剂量对亲代有毒性)时才出现对于正在发育的胚胎和胎鼠发生毒性的证据(再吸收增加，胎鼠体重减轻)。大鼠中的这一剂量大约为人类
32、通常剂量的暴露量的 33 倍。在家兔则无药物相关发育毒性的证据，并且胚仔畸形的发生率也不增加。药代动力学：成人药代动力学 硫酸阿巴卡韦的药代动力学性质已在无症状的 HIV 感染成年患者静脉内给予一个单剂 150mg 后以及在单剂或多剂口服之后进行了研究。硫酸阿巴卡韦的药代动力学性质，在每日 300-1200mg 范围内与剂量无关。吸 收 和 生 物 利 用 度 ：口 服 给 药 后， 硫酸阿 巴 卡 韦 的 吸 收 迅 速 而 充 分 。 成 年 人 口 服 阿 巴 卡 韦片剂 的 绝 对 生 物 利 用 度 为 83% 25%（均数标准差）。 口 服 给 药 后， 阿 巴 卡 韦 血 浆 浓
33、 度 的 平 均 达 峰 时 间 (tmax) 片 剂 约 为 1.5 小 时， 而 溶 液 制 剂 约 为 1 小 时。 片 剂 和 溶 液 的 AUC 之 间 未 观 察 到 差 异。 在 治 疗 剂 量 ( 300mg 每 日 2 次 ) 下， 硫 酸 阿 巴 卡 韦 片 剂 的 稳 态 Cmax 约 为 3 g/ml， 而 在 12 小 时 给 药 间 隔 中 的 AUC 大 约 为 6 g.h/ml。 口 服 溶 液 的 Cmax 值 比 片 剂 稍 高 。片剂的绝对生物利用度为 86% 25%(均数 标准差)。在 20 例患者口服 300 mg 每日 2 次后，阿巴卡韦的血清稳态峰
34、浓度(Cmax)为 3.0 0.89 g/ml (均数 标准差)，AUC(0-12 小时)为6.02 1.73 g.h/ml。硫酸阿巴卡韦片的生物利用度也在空腹和进食状态(标准餐，967 千卡，含脂肪 67 克、蛋白质 33 克、碳水化合物 58 克)进行了评估。食物使 Cmax 减低 35并使Tmax 延迟 0.5 至 1.5 小时。但是在进食和空腹状态全身暴露(AUC )之间无显著性 差异。因此赛进(硫酸阿巴卡韦)片剂在进食或不进食时服用均可。本品口服溶液和本品片剂在AUC 方面是生物等效的，因此可以互换使用。食物使此药的吸收延迟并使 Cmax 降低，但并未影响总的血浆浓度(AUC)。因此
35、，本品在进食或不进食时均可服用。分 布： 静 脉 给 药 后， 显 性 表 观 分 布 容 积 约 为 0.8 L/kg， 表 明 阿 巴 卡 韦 可 自 由 地 向 组 织 内 穿 透。对 HIV 感 染 病 人 的 研 究 表 明， 阿 巴 卡 韦 能 很 好 地 穿 透 至 脑 脊 液(CSF)中， CSF 与 血 清 AUC 的 比 值 在 30% 至 44% 之 间。在一项 期药代动力学研究中，在给予阿巴卡韦 300 mg 每日 2 次后，研究了阿巴卡韦向脑脊液的穿透。在给药后 1.5小时取得的 CSF 内阿巴卡韦平均浓度为 0.14 g/ml。在一项进一步的 600 mg 每日 2
36、 次的药代动力学研究中，阿巴卡韦的 CSF 浓度随时间而增高，从给药后 0.5 至 1 小时的大约 0.13 g/ml 增加到了 3-4 小时后的大约 0.74 g/ml。虽然到 4 小时可能尚未达到峰浓度，但是所观察到的数值比阿巴卡韦的 IC50 即 0.08 g/ml 或 0.26 M/ml 高 9 倍。然而，给艾滋病痴呆综合征患者给药后，没有观察到对神经精神功能有什么作用。体 外 血 浆 蛋 白 结 合 的 研 究 表 明， 治 疗 浓 度 时， 阿 巴 卡 韦 与 人 类 血 浆 蛋 白 仅 呈 低 、中 度 结 合 (49%) 。 这 表 明 通 过 血 浆 蛋 白 转 换 作 用
37、引 起 这 些 药 物 与 其 它 药 物 发 生 相 互 作 用 的 可 能 性较 低 。代 谢： 阿巴卡韦的主要代谢途径为通过乙醇脱氢酶(形成 5-羧酸)和葡萄糖醛酰转移酶代谢(形成 5-葡萄糖醛酸甙)。这些代谢物没有抗病毒活性。体外实验揭示，阿巴卡韦在与临床相关的浓度，对人类 CYP3A4、CYP2D6 或 CYP2C9 活性有轻度的抑制。在人类，阿巴卡韦并不显著地经细胞色素 P450 酶代谢。清 除： 阿巴卡韦的清除是通过一项物质平衡研究，在给予 600 mg 剂量的 14C-阿巴卡韦后定量评价的，99的放射活性被接收，1.2%以阿巴卡韦形式，30以 5-羧酸形式、36以 5-葡萄糖醛
38、酸甙代谢物形式、15以未被鉴定的小代谢物被排泄到尿中。剂量的 16由粪便清除。在单剂研究中，观察到的清除半衰期 t1/2 为 1.54 0.63 小时。总清除率为 0.84 0.24 L/h/kg(均数 标准差)。特 殊 人 群：肝 损 害： 阿巴卡韦主要由肝脏代谢。已有人在确定有肝硬化并有轻度肝功能损害(Child-Pugh 分数为 5-6 分)的患者中进行了阿巴卡韦的药代动力学研究。结果显示，阿巴卡韦的AUC 平均增加了 1.89 倍，半衰期延长了 1.58 倍。肝脏疾病没有使代谢物的 AUC 发生改变。然而，这些代谢物的形成和排除都有减少。在有中度至重度肝损害患者中尚未进行药代动力学研究
39、，因此在这些患者中禁止使用本品（见剂量与用法，肝脏受损）。肾 损 害： 一项纳入 6 例终末期肾脏病患者的单剂本品药代动力学研究的初步资料证实，阿巴卡韦浓度与肾功能正常者的浓度相似。两种主要的代谢产物(5-葡萄糖酸甙和 5-羧酸酯代谢物)可能蓄积，但被认为是无活性的。在肾功能紊乱的患者中，不推荐进行剂量调整。然而，在终末期肾脏病患者中应当避免使用本品。儿 童： 阿巴卡韦的药代动力学已在 68 例儿科患者中在单剂或多剂给药后进行了研究。在按 8 mg/kg 每日 2 次给本品多剂用药后，稳态 AUC 和 Cmax 分别为 9.94 4.50 g.h/ml和 3.71 1.36 g/ml (均数
40、标准差)。给儿童用阿巴卡韦口服溶液时，吸收迅速而充分。其在儿童中总的药代动力学参数与成人的相仿，其血浆浓度的变化较大(见药理学：儿科患者)。对 3 个月至 12 岁儿童的推荐剂量为 8mg/kg， 每日 2 次。这将引起儿童平均血浆浓度稍高，以确保大多数儿童取得与成人 300 mg 每日 2 次等同的治疗浓度。尚无足够的安全性资料推荐本品在小于 3 个月的婴儿中使用。老 年 病 人：对本品的临床研究未包括足够数量的 65 岁或年龄更大的患者以确定他们对治疗的反应是否与年纪较轻患者的反应不同。其他报告的临床经验尚未发现在老年和年纪较轻的患者的反应有什么差别。总之，由于肝、肾或心脏功能减低，同时罹患的疾病或其他药物治疗的频率较高，为老年患者选定剂量时必须谨慎。贮藏：30 C 以 下 保 存 。包装：每个包装纸盒中有 240ml 药品，置于白色高密聚乙烯(HDPE)瓶中。瓶盖为儿童不易开启的设计。有效期：2 4 个月 。 无 论 是 否 服 完 ， 请 在 开 封 两 个 月 后 丢 弃 。
