1、1.1 铂类金属抗肿瘤药物的历史和发展铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌等六个元素，它们以其独特和卓越的物理化学性质，一直在高新技术领域发挥着不可替代的作用，被喻为“现代工业的维他命” （1） 。1962 年美国生理学家 B.Rosenberg 教授和 L.V.Camp 博士在一次偶然的实验中观察到铂电极对大肠杆菌的分裂有强烈的抑制作用，由此启发，1965 年发现了顺铂（顺式-二氯二氨合铂）的抗肿瘤活性 （2） 。1978 年顺铂首先在美国批准临床应用，并以其卓越的疗效和独特的作用机理成为治疗癌症药物中的佼佼者。由于和其它的非铂抗肿瘤药物不存在交叉耐药性，现在临床采用的联合化疗方案中，7080
2、的方案以顺铂为主或有顺铂参与配伍。作为第一个用于治疗癌症的无机物，顺铂抗肿瘤作用的发现和广泛应用不仅给抗癌药物的研究带来了一次革命，也直接导致了一门新兴学科生物无机化学的产生和发展 （3） 。顺铂虽然有强大的抗癌活性，是一个高效广谱的抗癌药，但同时也表现出很多不足，如毒副作用大，主要表现为严重的肾毒性和肠道反应。为此各国研究人员先后合成了近 3000 多种铂类的配合物进行筛选，最终由美国的 Squibb-Bristol Myer、英国癌症研究所和 Johnson Matthey 公司合作开发了第二代铂族抗癌药物 1，1-环丁烷二羧酸根二氨合铂（） （卡铂） 。卡铂在结构式中引入了亲水性的 1，
3、1-环丁烷二羧酸根作配体，与顺铂相比主要有以下特点：1、化学稳定性好，溶解度比顺铂高 16 倍；2、毒副作用低于顺铂。 3、作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗；4、与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以联合用药 （4） 。由于卡铂在非血液系统方面的毒性低，更容易为患者，特别是西方患者所接受，近几年世界各国对卡铂的临床研究日益增多，卡铂与其他种类的抗癌药物的联合化疗方案越来越受到重视。卡铂于 1986 年在英国上市，并在世界各国陆续得到批准。1990 年卡铂在我国获准上市，其优良的用药特性得到充分的验证和发挥。目前在世界十大抗肿瘤药物中卡铂排名第五位，到 2000 年仅 Squibb
4、 Bristol Myer 公司的销售收入就已超过 5 亿美元，并在不断的上升中，成为抗肿瘤药物中的“重磅炸弹” 。尽管顺铂和卡铂有很好的治疗效果，但也有其缺点，特别是顺铂的肾毒性、肠道反应和卡铂的骨髓抑制。另外对顺铂产生耐药性的病人，再用卡铂时效果更差，主要是两者有相同的载体基团，产生了交叉耐药性，这也就成了第三代铂抗癌药物研发的焦点和需要解决的问题之一。90 年代初期，国内外进入了新型铂抗癌药物研究阶段，研究人员先后对多种药物进行了动物实验和临床研究，又有四个铂类新药奈达铂，奥沙利铂，舒铂和乐铂于 1995、1996、1999、2001 年成功上市，同时也有多个候选药物因疗效低，毒副作用大
5、或与顺铂和卡铂比较没有优势而在临床实验阶段遭到淘汰 (5)。在四个新上市的药物中较为突出是奥沙利铂（顺式-草酸根（1R，2R-环己二胺）合铂（） ） ，它由瑞士 Debiopharm 公司研制开发，1996 年在法国率先上市，是第一个上市的环己烷二胺基铂类化合物，对顺铂治疗无效的结肠癌显现出很好的活性。目前还有九种铂类化合物仍在进行临床研究，这些化合物有 1.卡铂/顺铂类似物。通过改变载体基团或离去基团来改善铂类抗癌药物的药代动力学特性，以提高疗效或降低毒副作用。俄罗斯 Kurnakov 普通和无机化学研究所研制的二个混胺配合物，丙二酸根（氨/环戊胺）合铂（）（Cycloplatin）和顺（S
6、C-苹果酸根）（氨/环戊氨）合铂（）（Cycloplatim） ，两者分别进入、期临床试验 (6)。2.具有亲脂性的铂配合物。临床应用的化疗药物为细胞周期性非特异性抗癌药，在杀死癌细胞的同时也严重伤害了正常的细胞和组织，产生巨大的毒副作用。靶向给药是降低抗癌药物毒副作用最有效手段之一。铂类抗癌药物不像有机药物一样有良好的脂溶性，同时水溶性也不好 (7)，因此合成亲脂性的铂化合物是发展铂类抗癌药物靶向给药的关键。美国脂质体公司开发的顺式二（新葵酸根）（R，R环己二胺）合铂（） ，NDDP，是一个亲脂性配合物，其胶囊脂质体 L-NDDP 在小鼠白血病模型上与顺铂无交叉耐药性，已进入期临床研究 (8
7、)。日本Sumitomo 公司合成了另外一个亲脂性化学体，顺式二（十四烷酸根）（R，R环己二胺）合铂（） （SM-11355） ，它的脂质体靶向给药体系也获准进入二期临床研究。3.具有口服活性的铂配合物。研究具有口服活性的药物是药物发展的一个方向，它能减轻患者的痛苦，提高生活质量，方便临床应用。具有脂溶性的四价铂配合物是口服铂抗癌药物的候选范围。JM216（顺式-二氯-反式-二乙酸根氨/环己二胺合铂（） ）由美国的 Squibb-Bristol Myer、英国癌症研究所和 Johnson Matthey 公司合作开发，是一个具有开发前景的口服四价铂配合物。其化学稳定性好，脂溶性好，疗效和顺铂相
8、当，且与顺铂不产生交叉耐药性或交叉度低，目前进入期临床 （5） 。最近韩国科学家Lee-Y A 报道合成的新四价铂配合物，四(丙酸根)(，环己二胺)合铂（） ，具有很好的口服活性理化性质，正准备申请临床研究 (9)。4.多核铂配合物。多核铂配合物与癌细胞 DNA 发生多点键合，结合能力更强，对 DNA 的结构和功能破坏的更严重，具有强大的抗癌活性。而且多核铂配合物与顺铂等单核铂配合物无交叉耐药性，是一类很有开发前景的新药。英国 Novuspharma 公司推出三种多核铂配合物进行临床研究，分别为顺式的双核铂配合物 BBR-3610，反式的双核铂配合物 BBR-3611 和反式的三核配合物 BB
9、R-3464(10)(11)。5.具有空间位阻的铂配合物。Anormed 公司开发的 ZDO473（顺式二氯氨/2-甲基吡啶合铂（） ）是一种具有空间位阻的铂配合物 (12)(13)，2-甲基吡啶的引入有效的抑制了细胞内谷胱甘肽和金属硫蛋白与铂配合物之间的配位取代反应，使得药物可以在 DNA 上更加有效的累积，大大降低了细胞对铂抗癌药物的解毒作用。另外，2-甲基吡啶非常合适的嵌在 DNA 的大分子内，也增加了药物与 DNA 形成加合物的稳定性。目前 ZDO473 正在进行期临床试验，主要研究与阿霉素联合用药对接受紫杉醇和铂类药物治疗无效的卵巢癌的疗效 (14)中草药是我国的国粹，其中很多具有解
10、毒和抗癌作用的成分。把中草药的有效成分与铂结合用于抗癌研究是具有我国特色的研究方向，国内的研究工作者在这方面做了一些工作，并且取得了一定的成绩。1.2 铂类抗癌药的作用机制及构效关系理论探讨铂类抗癌药物的作用机制国内外作过不少研究 （15） （16） （17） （18） ，现在比较一致的观点认为铂配合物直接作用于细胞的 DNA，与 DNA 形成加合物限制了 DNA的解旋而抑制 DNA 的复制 （18） 。对于铂类抗癌药物的构效关系，Stephen 在他的论文中总结了 3 个经验规则 (20)，刘伟平根据铂抗癌配合物在体内的历程和反应做了更进一步的探讨 （21） ，对新药的筛选提供了有效的指导。
11、铂抗癌药物注射进入体内，作用于癌细胞的 DNA，经历如图所示的个过程：1.跨膜运转进入细胞；2.在细胞内发生离解反应生成水合配离子；3.向靶DNA 迁移；4.与 DNA 配位形成加合物，使 DNA 的合成受阻。寻求新的铂类抗癌药物应从上述四个方面入手。图 1 铂配合物在体内的历程和反应铂配合物穿过细胞膜的动力是浓差扩散，扩散速率正比于膜内外的浓度差，而扩散能力则由配合物的性质所决定。一般药物通过脂溶和膜孔实现跨膜运转。脂溶扩散要求配合物具有脂溶性，这就要求配合物是中性分子，并带有脂溶基团。因此载体 A 基团通常考虑选用脂溶性好的氨或胺配体， X 和 Y 的选用则以保持配合物分子电中性为原则，此
12、外还要考虑 X 和 Y 与 M 的配合稳定性。膜孔扩散要求配合物分子体积小于细胞膜的孔间隙，这就要求配合物的体积越小越好 （22） 。配合物跨膜进入细胞后，离解生成活泼的水合配离子，向靶 DNA 进攻。细胞核 DNA 是带负电的生物大分子，因此配合物只有形成配阳离子，受 DNA的静电吸引作用，才能定向迁移到 DNA 链上。在体液环境下，Pt-N 配位键很稳定，只有 X 基团解离才能生成配阳离子。我们称 A 为载体基团，X 为解离基团，Pt-X 键的强弱决定了配合物的解离程度，该键稳定，则解离困难，药物无活性；该键太弱，则发生细胞外解离，药物难以进入癌细胞，并有可能对机体其他部位产生毒害。所以选
13、择强度适中的配阴离子很重要，Cl -就是一个合适的配阴离子。当 X 为二元羧酸如环丁二羧酸根时，本来由于螯环效应，配合物十分稳定，但因为二元羧酸的结构与有机体的琥珀酸相似，能与后者竞争进入细胞的三羧酸能量循环体系，在脱氢酶的催化下代谢为 CO2（23） ，因此二元羧羧酸根也是一个合适的配体。配体 X 基团的选择是影响抗癌活性的主要因素之一。配合物生成水合配阳离子后，受 DNA 的静电吸引作用，定向快速迁移至DNA 链。药物只有与 DNA 形成稳定的加合物才能在 DNA 链上有效积累，并达到抑制 DNA 分裂复制的浓度。药物的构型和载体基团的性质对加合物的稳定性有重要影响。研究表明，顺式构型的配
14、合物与 DNA 形成双配位加合物而反式构型的配合物则形成单配位加合物。单配位加合物相对不稳定，如图 2 所示，因为没有螯环稳定效应，中心离子的另一个配位水还会被含硫蛋白取代，含硫蛋白具有很强的反位效应，能显著削弱 Pt-N7（G）配位键，引起该键的断裂，这样键合在 DNA 上的铂就很容易解离，因此反式构型的铂配合物相对无活性。载体基团主要通过反位效应和空间体积影响加合物的稳定性。由于载体基团氨或胺的反位效应很弱，又因为 DNA 双螺旋结构有很大的空间体积，所以载体基团的体积越大，与 DNA 的空间阻力也愈大，加合物愈不稳定，实验证明 （24）（25） ：铂配合物的活性随载体基团的体积增大而减少。因此配合物的构型和载体基团的体积是影响铂配合物与 DNA 加合物的稳定性和活性的主要因素之一。图 2 铂配合物与 DNA 形成的加合物的结构综上所述，以上的铂配合物应具有以下特征：a:配合物，分子为非离子型，中性配体是以 N 为配位原子的氨或者胺，其体积以小为好； b:以 Cl-或二元羧酸根为解离基团；c:顺式构型。这是前人总结的用于指导抗癌配合物合成研究的一些经验规律，随着研究的不断深入和药学相关各学科的变化和发展，对于这种构效关系的理解也必将越来越深入，越来越成熟。
