1、赛乐西帕（selexipag ） 药物研究报告 (Cas:475086-01-2) 2015.9药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 1 一、品种基本情况 1 、基本信息汇总 英文名 Selexipag 其他名称 MRE-304 、ACT-293987 等 CAS 登记号 475086-01-2 结构式 N N N O O O H N S O O 临床试验适应症 雷诺氏症、慢性阻塞性肺病、肺动脉高压（PAH ） 适应症 肺动脉高压 给药途径、剂型 口服给药、片剂 作用机制 非前列腺素前列环素（PGI2 ）受体激动剂 2 、SWOT 分析 项目/ 编号 Strengths Weakne
2、sses 1 二期临床数据显示，肺血管阻力减少了 30.3% 、 6 分钟步行实验距离数值也有了改 进 尽管存在前列腺素受体特异性， 但有 66.7% 的服药病人出现了恶心 2 在 PAH 领域 Actelion 有很大优势，目前 有 3 个市售品种和 2 个已处在后期开发的 品种都是出自 Actelion 在 I 期试验可以看到的副作用还包 括下颌疼痛（ 66.7 % ）和关节痛 （58.3% ） 3 对前列腺素受体具有高选择性 现在还在测试病人一日两次服用剂 量的效果 4 口服给药， 且该品种是前药， 能减小对胃 肠道的刺激 目前缺少部分三期临床数据 5 专利到 2022 年（WO-020
3、8808 ） ； 在欧盟 获得孤儿药地位 项目/ 编号 Opportunities Threats 1 肺动脉高压有着显著的发病率和死亡率， 因而有着很大的医疗需求 PAH 是罕见的疾病，影响大概只有全 球的 10 万人 2 前列腺素受体的选择性可能可以减少胃 目前尚不清楚 s e l e x i p a g 是否会在较药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 2 的副作用 高剂量产生更好的疗效， 或它是否会 因为毒性而被限制 3 日本正在进行治疗慢性栓塞性肺动脉高 压的 I I 期临床试验，将扩大 selexipag 市场机会 原本治疗肺动脉高压的药物已经占 领市场多年，包括 PDE5
4、 抑制剂西地 那非和他达那非以及内皮素受体拮 抗剂安倍生坦和波生坦； 4 安倍生坦和波生坦从2015年开始失 去独占权， 而西地那非从2012年开始 二、临床价值分析 1 、临床评估 1.1 疾病概述 1.1.1 临床表征 多数肺动脉高压相关的症状源自右心衰竭。 症状包括： 呼吸短促、 易于疲劳、 晕 厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。 1.1.2 分类 左心疾病相关性肺动脉高压（78.8% ）； 先天性心脏病（先心病）相关性肺动脉高压（经手术 15% ）； 结缔组织疾病相关的肺动脉高压； 缺氧性肺动脉高压； 慢性血栓栓塞性肺动脉高压。 表 2W HO 肺动脉高压功能分级（译自 2009ESC 肺动
5、脉高压诊治指南） 级 肺动脉高压患者日常体力活动不受限，日常体力活动不引起呼吸困难、疲乏、胸痛 或近乎晕厥。 级 肺动脉高压患者体力活动轻度受限，休息时没有不适，但日常体力活动会引起呼吸 困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。 级 肺动脉高压患者体力活动明显受限，静息时没有不适，但低于日常的体力活动就会 引起呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。 级 肺动脉高压使患者不能承受任何体力活动，有右心衰竭的体征，休息时可能有呼吸 困难和（或）疲乏，任何体力活动都会使症状加重。 1.1.3 发病机制药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 3 有很多原因可以导致肺动脉高压， 如左心疾病、 先天性心脏病、 缺氧性
6、病变、 肺 血栓栓塞症等， 而这些明确原因导致的肺动脉高压， 占据了这些人群的主体， 甚至包 括了 99% 以上的肺动脉高压。 1.1.3 危险因素和患者特点 75% 患者集中于 20 40 岁年龄段，15% 患者年龄在 20 岁以下。 1.2 诊断 2009 年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸病学会（ESC/ERS ）发布的肺动脉高压诊 治指南 提到下列实验室和辅助检查有助于提示肺动脉高压的诊断， 确定肺动脉高压 的分类。 心电图胸部放射检查肺功能检查和动脉血气分析超声心动图通气/ 灌 注显像高分辨率计算体层成像心脏磁共振影像学血液检查和免疫学检查腹 部超声诊断右心导管和血管反应性试验 右心导管检查
7、（RHC ）是确诊肺动脉高压（PAH ），评估血流动力学损伤严重 程度及测试血管反应性的标准方法。 右心漂浮导管测压是目前临床测定肺动脉压力最为准确的方法， 也是评价各种无 创性测压方法准确性的“ 金标准” 。除准确测定肺动脉压力外，其在 PAH 诊断中的作 用还包括： 测定肺动脉楔嵌压， 提示诊断肺静脉性 PAH ； 测定心腔内血氧含量， 有助于诊断先天性分流性心脏病。如无右心导管资料不能诊断 PAH ，指南建议，所 有拟诊肺动脉高压者均需行右心导管检查以明确诊断、明确病情严重程度及指导治 疗。 右心导管可用于证实 PAH 的存在，评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反 应性。 右心导管检查
8、时应测定的项目包括： 心率、 右房压、 肺动脉压 （收缩压、 舒张 压、 平均压） 、 肺毛细血管嵌楔压 （PCWP ） 、 心输出量 （用温度稀释法， 但有先天 性体- 肺循环分流时应采用 Fick 法）、血压、肺血管阻力（PVR ）和体循环阻力、动 脉及混合静脉血氧饱和度（如存在体如循环分流，静脉血标本应取上腔静脉血）。 PAH 的判定标准：静息 mPAP25mmHg ，或运动时 mPAP30mmHg ，并且 PCWP 15mmHg ，PVR3mmHg/L/min （Wood 单位）。 1.3 背景药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 4 1.3.1 治疗现状 治疗目的是主要是缓
9、解患者的临床症状、 增加活动耐量、 预防疾病进展、 延长患 者的生存期。 在过去的几十年研究中发现调控肺动脉压力主要通过三条经典途径：前列环素， 一氧化氮途径，内皮素 1 途径。据此研究出治疗 PAH 的三大经典药物：前列环素类 药物，磷酸二酯酶抑制剂-5 （PDE-5 抑制剂），内皮素受体拮抗剂(ERAs) 。 大类 常用药物 前列环素 类似物 依前列醇（Epoprostenol ） 贝前列素钠片（Beraprost ）40 g 伊洛前列素（Iloprost ）2ml:20 g 曲前列素（Treprostinil ） 受体激动剂 Selexipag 内皮素受体拮抗剂 波生坦 125mg 安立
10、生坦 5mg 马西替坦 NO 途径 磷酸二酯酶抑制剂 西地那非 他达那非 伐地那非（拜耳 20mg ） 鸟苷酸环化酶激动剂 利奥西呱 Selexipag 是一种前列环素受体激动剂，其活性代谢产物对人体前列环素受体具 有高度选择性， 故不良反应较前列环素类似物大大减少， 另外它的半衰期长达 7.9 小 时，每天仅口服两次即可。 1.3.2 国内外指南、权威专家观点 2009ESC 肺动脉高压诊治指南、肺动脉高压药物靶向治疗的展望 2 、流行病学 由于 PAH 发病率较低， 因此目前缺乏基于人群的流行病学资料。 根据近几年公布 的注册登记研究结果，估计 IPAH 最低发病率和患病率分别为 2.4/
11、 百万成年人和 5.9/ 百万成年人；PAH 患病率约为 15 50/ 百万。目前欧美 PAH 发病年龄有逐渐增加趋 势，已由 19 世纪 80 年代的平均 37 岁增加到平均 53 岁。 肺动脉高压患者 75% 病人死于诊断后 5 年内，症状出现后平均生存期为 1.9 年。 3、临床试验概述 III 期临床药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 5 2009 年 7 月，在全球，双盲，安慰剂对照 III 期试验，地区美国，阿根廷，澳大 利亚， 欧洲， 加拿大， 智利， 中国， 哥伦比亚， 印度， 以色列， 韩国， 马来西亚， 墨 西哥，秘鲁，俄罗斯，新加坡，台湾，泰国，土耳其和乌克兰
12、。主要指标是发病率/ 死亡率，主要终点是临床恶化的时间（每日两次给药，3.5 年）。二级指标包括 6 分 钟步行距离试验和 Borg 呼吸困难指数。试验预计招收 670 例，于 2013 年 8 月完成。 2012 年 12 月， 1150 的患者中已入选 1000 多名。 2013 年 5 月， Actelion 公司报 道， 有效和无效的中期分析已经完成， 那个时候一共招募了 1143 名患者。 截止到 2013 年 5 月，一共招募了 1156 例患者。该试验是根据美国 FDA 的 SPA 协议进行的。在 2014 年 2 月， 以达到主要终点事件的总数来完成这项研究。 在 2014 年
13、 6 月， 主要研 究数据显示， 与安慰剂组相比， 患者接受治疗达到 4.3 年以上，selexipag 减少发病率 / 死亡率风险 39% 。selexipag 的整体耐受性是与前列环素治疗一致。 Uptravi 治疗与安慰剂治疗相比， 最常见不良事件的发生率要高， 与环前列腺素治 疗中已知的不良事件相一致， 包括有头痛、 腹泻、 恶心、 下巴疼痛、 呕吐、 极度疼痛、 肌肉痛、鼻咽炎及脸红。Selexipag 治疗患者与安慰治疗患者因不良事件而中止治疗 的比例分别为 14% 和 7% 。 II 期临床 双盲，随机，安慰剂对照，多中心临床试验，selexipag （200ug 起，向上滴定至
14、 400 ，600 和 800ug ； 3 天，7 天和 21 天） （N=43 ，年 龄/=1 8 岁） 。 患者被随机 分配 （3 ：1 ）selexipag （N=33 ） 或安慰剂 （n=1 0 ）17 周。 主要疗效终点是 17 周后 的 PVR 基线的变化，表示为基线值的百分比。在 17 周的试验期是由 31 名患者接受 selexipag ，9 例患者接受安慰剂治疗。在 selexipag 治疗的患者中，14 （ 45. 2 ） 名滴定至 800 微克每天两次 selexipag 的最大剂量。平均 PVR 基线为 928.6 和 867.2 （dynes.s/cm5 ） （sel
15、exipag 和安慰剂组） 。 平均基线 6MWD selexipag 和安慰剂组 394.7 和 350.3 米分别。selexipag 提高 6MWD （+24.7 米）与安慰剂（+0.4 米）。在基线， NT-proBNP 的水平分别为 1601.35 和 2400.94 微克/ 毫升。药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 6 三、市场综合分析 1 、未来市场预期 汤姆路透： 2020 年预计销售额约 10 亿美元。 四、风险控制（注册、专利） 1 、国内外注册申报 1.1 国内申报情况 药 品名 称 受 理号 厂 家 注 册分 类 审 评状态 状 态开始 时间 Selexip
16、ag 片 JXHL1700031 爱可泰隆医 药贸易（上 海）有限公 司 5.1 在审评审批 中 2017-03-11 ACT-293987 JXHL1000032 杭州泰格医 药科技有限 1 制证完毕 已发批件 2011-01-25药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 7 公司 1.2 国外注册情况 申请 单 位 上市 时间 适应 症 规格 申请 人 FDA 2015.12.21 肺动脉高压 爱可泰隆 EMA 2016.5.12 肺动脉高压 200/400/600/800/ 1000/1200/1400/1 600mcg 爱可泰隆 PMDA 2016.9.28 肺动脉高压 0.2m
17、g/0.4mg 2、国内外专利统计 2.1 国外专利 公开 号 专利 名 称 申请 时间 专利 权人 法律 状态 保 护范围 专 利期* WO0208 8084A1 Heterocyclic compound derivatives and medicines 2002.04.25 KUWANO KEIICHI;NIPPON SHINYAKU CO LTD;ASAKI TETSUO;HAMAMOTO TAISUKE; 授权 化合物 2.2 国内专利 公开 号 专利 名 称 申请 时间 专利 权人 法律 状态 保 护范围 专 利期* CN1516690A 杂环衍生物及医药品 2002.04.25
18、 日本新药株式会社; 授权 化合物 CN102459198A 晶体 2010.06.25 日本新药株式会社; 授权 晶型 CN104326991A 晶体 2010.06.25 日本新药株式会社; 实审 晶型 CN102065863A 椎管狭窄症治疗剂 2009.06.22 日本新药株式会社; 实审 新用途 CN102065864A 炎性肠病治疗剂 2009.06.22 日本新药株式会社; 授权 新用途 CN103690541A 椎管狭窄症治疗剂 2009.06.22 日本新药株式会社; 实审 新用途 CN101959868A 纤维化抑制剂 2009.02.26 日本新药株式会社; 实审 新用途
19、药物研究报告 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 8 五、技术可行性 1 、合成 1.1 技术路线： N N Cl NH OH N N N OH Br O O N N N O O O N N N O OH O S NH 2 O O N N N O O HN S O O C a s: 4 12 70- 66 - 0 Cas : 4 2042 -7 1 - 7 C a s : 5 2 9 2 - 4 3 - 3 selexipag Cas:475086-75-0 Cas:475084-96-9 Cas:475085-57-5 Cas:3144-09-0 Cas:475086-01-2 N-1 N-
20、2 N-3 KSM-2 KSM-3 KSM-1 KSM-4 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司对路线进行了开发和优化， 各步骤收率较高， 后 处理简单， 适合工业化生产， 目前生产规模较大。 工艺研究过程中对相关杂质进行了 全面研究， 成功分离了相关杂质， 可提供全套相关杂质对杂质谱进行了全面研究， 并 对晶型进行了详细研究， 成功获得了晶型/晶型/晶型， 并考察了晶型的稳定性， 可提供各晶型 selexipag 产品。可提供全套杂质及相关图谱（HPLC/NMR/MS） 工业化生产规模中间体列表 Cas: 41270-66-0 （KSM-1） Cas: 42042-71-7 （KSM-2 ） Cas: 475086-75-0（N-3） 纯度: NLT 98% 纯度: NLT 98% 纯度: NLT 98% Cas: 475084-96-9 Cas: 475085-57-5 Cas:475086-01-2(API) 纯度: NLT 90% 纯度: NLT 98% 纯度: NLT 99% 单一杂质: NMT 0.1%
