1、紫外线防护的最新进展紫外线防护的最新进展2011年04月27 日紫外线防护的最新进展 地球时刻都在接受太阳的辐射,其中56%为红外线(波长7805000nm),39%为可见光(波长400780nm),5%为紫外线(290400nm)。紫外线辐射通常被皮肤中不同的色基例如黑色素、DNA、RNA、蛋白及脂类等所吸收,色基在吸收紫外光子的过程中导致发生不同的光化学反应,同时由于氧自由基的产生(ROS)而产生有害的效应1。DNA是紫外线最主要的靶标,尤其是嘧啶结构经常遭受光化学破坏,形成环丁二聚体、水合产物和其他光化学产物2。因此细胞发生有丝分裂增殖时经常发生突变,从而导致细胞衰老或癌变。因此采取必要
2、的光防护就显得尤为重要,本文就当前光防护的最新进展,重点是这些光防护产品在皮肤衰老中的作用综述如下。 1 系统防护 最近,几种口服的防晒产品已经商业化了,这些产品从不同的机制来防护光老化。其中大部分产品具有抗氧化特性,具体包括: 1.1 类胡萝卜素:番茄红素是西红柿中最主要的类胡萝卜素,能比较有效地清除单线态氧。志愿者口服番茄红素1012周后能够观察到紫外线诱导的红斑明显减弱3。 1.2 几种抗氧化剂联合:维生素C和维生素E联合和单一使用维生素C和维生素E比较,联合使用能明显增加光防护的效果。Seresis是一种联合抗氧化剂,其中包括含脂类和水溶的 物理 防护剂、维生素C和维生素E、硒和原花青
3、素。一个临床、随机、安慰剂对照的研究显示Seresis明显减缓了UVB所致红斑的发生及减少了MMP-1和MMP-9的表达4。 1.3 日常植物类的食物:日常植物类的食物包括多酚和黄酮。它们的光防护和抗皮肤癌的特性归因于其抗氧化特性和抗炎特性。这些食物如下: 1.3.1 Polypodium leucotomos extract:它的叶子中富含多酚类物质。即使在低剂量(7.5mg/kg)时也能发挥显著的光防护作用,能够明显减弱紫外线所致的红斑,嘧啶产物形成及朗格汉斯细胞衰竭5-6。它具有高效的抗氧化特性,而且能显著抑制紫外线所致的COX-2活化及加速光老化产物清除。 1.3.2 绿茶提取物(GT
4、PPS):茶多酚(EGCG)是绿茶中最主要的多酚类抗光老化的物质。口服EGCG能够防止UVB照射小鼠皮肤癌的发生,并且能够诱导免疫调节因子IL-12的产生,抑制UV所致的免疫抑制,抑制血管源性因子如VEGF的生成,刺激肿瘤微环境中的细胞毒性T细胞的生成。而且口服GTPPS能够显著抑制UV诱导的MMP表达7,提示GTPPS有抗光老化的效应。 1.3.3 大豆黄酮:大豆黄酮是从大豆中提取出来的具有抗氧化特点的黄酮类物质。同时它也是蛋白酪氨酸酶的特异性抑制剂,属于植物雌激素。研究显示口服大豆黄酮的小鼠能够抑制UV所致的皮肤癌的发生。 1.3.4 Omega-3 多不饱和脂肪酸:一项临床试验显示Ome
5、ga-3 多不饱和脂肪酸能够减少UVB所致的日晒伤和炎症反应,同时研究显示口服3个月的鱼油后能够减弱UVA反应。 总的来说,口服具有防晒作用的植物能够防护急性光损伤及其他光老化相关指数。不过,目前还没有在人体开展长期的临床试验来证实。 2 外用防晒产品 外用防晒产品能够修复紫外线已经造成的损伤和预防进一步的损伤。最近,澳大利亚一项研究证实防晒系数(SPF)15以上的防晒霜能够减少鳞状细胞癌的发生率,但是对基底细胞癌的发生几率没有任何影响。一项在人体身上进行的随机试验表明持续使用SPF值30以上的防晒产品2年以上能够防止光老化的发生。因此理想的外用防晒产品应该具有如下功能8-9:能够防护UVB的
6、照射;能够对UVA辐射提供足够的保护;具有清除氧自由基的能力;包含有能够激活DNA修复系统的酶或活性成分;具有高 稳定性 和安全性。SPF较高的防晒产品通常含有一个 物理 防晒剂和至少两个化学防晒剂:一个对UVB能够提供最佳防护,另一个能够对UVA也能防护。 2.1 化学吸收剂 2.1.1 UVB防护:通常这一类产品能够有效阻断90%以上的UVB辐射。肉桂酸最常用,但是由于它们 稳定性 很差,因此通常和别的化学成分合成。将对甲氧基肉桂酸乙基己酯加入乳酸乙交酯封装可防止光降解。水杨酸很 稳定 ,对光不敏感,不溶于水的特点导致其 稳定性 很高,是其他防晒产品有用的溶剂。水杨酸三乙醇胺经常用作护发产
7、品的光防护成分1。 2.1.2 UVA防护:大多数商业防晒产品能较好地阻断UVB,但并不意味着这些产品对UVA也具有同样的防护作用。另一方面,大多数UVA防晒剂能够吸收一部分UVB。羟苯甲酮能够有效吸收UVB和UVA。阿伏苯宗具有较高的紫外线吸收率,能够吸收波长到380nm的紫外线,不过它很不 稳定 ,很容易异构化,变成无光保护性作用的化学物质10。 2.1.3 UVB/UVA双重防护:一些防晒剂既能够吸收UVB,又能吸收UVA。Mexoryl SX具有较高的光 稳定性 ,通常和阿伏苯宗及其他UVB吸收剂一起做成防晒产品,具有广谱的防晒功能。Mexoryl SX能够保护皮肤免受UVA的辐射,从
8、而避免了色素生成、表皮增生、皮肤含水量减少及失去弹性等不良反应11。Mexoryl XL和Mexoryl SX 一起做成产品时能够防护UVB及UVA2辐射,并且防护功能大大增强。 3 物理 阻断剂 物理 阻断剂由一些能够散射、反射或者吸收紫外线、可见光甚至红外线的较大颗粒组成。这些物质被微粒化包裹,不过这些过程可能会减弱它们的广谱防护功能。两种无机微粒广泛用于防晒产品中:氧化锌和二氧化钛。研究表明氧化锌比二氧化钛能够提供更好的UVA防护12,而且氧化锌不会发生光反应,作为防晒产品外观也易于让人接受。用二甲基硅油或硅酸盐包裹的氧化锌和二氧化钛微粒对光化学反应更为 稳定 。现代工艺将二氧化钛与巴西
9、棕榈蜡合成后,由于巴西棕榈蜡中含有肉桂酸,能够将二氧化钛做成 稳定 的分散剂,同时具有理想的粘度,而且能大大增加其SPF值到50左右。 4 抗氧化剂 皮肤受到紫外线照射后会导致大量的氧自由基(ROS)的生成。外用的抗氧化剂能有效消除紫外线所致的皮肤光损伤。传统的抗氧化剂包括维生素C、维生素E、类胡萝卜素,这些物质对UVA和UVB的防护效果已经进行了大量的研究。当前有一些新的抗氧化剂正在研究中,具体如下: 4.1 虾青素:能够消除UVA所致的脂质过氧化,并抑制多聚胺的生成,保护成纤维细胞所受的光损伤13。 4.2 多酚类:多酚类化合物是人体饮食中的重要组成部分。黄酮和酚类物质在食物中含量最丰富,
10、其中一些由于其抗氧化、抗炎及抗癌症发生而具有光保护作用。如:绿茶多酚:GTPP具有较强的抗光老化的功能。其中EGCG能够使UVB的脂质过氧化水平大大减低,能够防护UVA所致的皮肤粗糙和弹性减低,抑制培养的成纤维细胞的基质金属蛋白酶的表达,同时抑制AP-1和NF-KB的活性14。高浓度的GTPPS和EGCG具有一定的细胞毒性。而且,它们具有高反应性,如果配制好不及时使用容易被氧化和失去活性。研究建议加入0.1%的丁酸酯苯甲醇至10%的EGCG能有效增加其 稳定性 。白藜芦醇:白藜芦醇是在葡萄籽、坚果的树皮及红酒中发现的一种植物多酚类物质。在UVB照射之前给无毛鼠涂布白藜芦醇能够显著抑制水肿,减少
11、过氧化氢的生成及中性粒细胞浸润,减少肿瘤的发生率15。白藜芦醇的作用仍需进一步研究。 4.3 黄酮类:黄酮类一般指植物来源的异黄酮,具有较强的抗氧化特性及微弱的雌激素特征。这些黄酮类物质由于具有潜在的抗癌变发生而倍加关注。如:大豆异黄酮能够有效阻断UVB所致的人体皮肤损伤及PUVA治疗所指的光老化,而且具有抗皮肤癌的作用。水飞蓟素是一种从植物水飞蓟的种子中分离出来的异黄酮,包括三种异黄酮的混合物:水飞蓟素、异水飞蓟素和次水飞蓟素。当前研究表明它能够防止日晒伤、DNA损伤、非黑素性皮肤癌及免疫抑制的发生16。红三叶草富含牛尿酚异黄酮。它能保护皮肤免受紫外线的辐射并且能够抑制皮肤癌的形成,它对皮肤
12、的保护作用依赖于皮肤的抗氧化物质金属硫蛋白而发挥保护作用。槲皮素外用含有槲皮素的物质能够成功抑制UVB所导致的小鼠皮肤损伤;5,7,4-三羟(基)黄酮能够防止UV所致COX2蛋白表达的而引起的皮肤癌变。 4.5 T4 核酸内切酶:T4核酸内切酶能够防止日晒伤及由于紫外线照射所致的局部及系统免疫抑制,对紫外线所致的水肿效果不明显。 4.6 葡萄籽提取物原花青素:具有强效抗氧化功能,人体研究显示它抑制Fas和p53的表达17-18,对紫外线诱导的MMP-1表达有显著抑制作用。外用抗氧化剂可能会由于药物的透皮性、 稳定性 差等原因受到一定的限制。另一方面,抗氧化剂和 物理 及化学防晒剂比起来在防止日
13、晒伤方面稍逊一筹。最近新研发出来的一种新的复合物TEMPOL是由 物理 防晒剂OMC(一种UVB吸收剂)和抗氧化剂一氧化二氮哌啶合成,这种新合成的分子具有很好的光防护效果,现在正在进行严格的人体试验。 5 其他具有光防护作用的物质 5.1 二羟基丙酮:它能使皮肤产生暂时的着色,但是仅能提供34左右的防晒系数,对可见光及有限的UVA光谱提供防护。而且,它的防护效果仅能持续几小时。 5.2 DNA修复酶:光防护的另外一个思路是增加紫外线辐射后的DNA修复。例如光裂合酶、T4核酸内切酶等就是极好的例子。 5.3 DNA寡核苷酸:研究证实外用DNA寡核苷酸能够明显减轻皮肤急慢性光损伤,机制包括促进皮肤
14、黑素生成和促进DNA修复。 5.4 咖啡因和苯甲酸咖啡因钠:这两种物质具有吸光性,同时具有能增加UVB所致的凋亡。同时有研究证实苯甲酸咖啡因钠能够抑制紫外线所致的皮肤肿瘤形成。 5.5 肌酸:外源性肌酸能够被角质形成细胞吸收,增加肌酸激酶活性和线粒体功能,保护皮肤免受氧自由基的损害。 5.6 环氧合酶-2(COX-2)抑制剂:COX-2在不同的肿瘤中是一个上调的代谢酶。Celecoxib是COX-2的选择性抑制剂,能够减轻UV所致的的皮肤炎症如水肿、真皮炎症细胞浸润、前列腺素E2的水平及日晒伤细胞的形成19。 6 SPF的评价 虽然当前有很多争议,但SPF无疑是目前评估防晒系数最可靠的评价指标
15、之一。红斑保护因子(Erythema protection factor)比SPF相对而言能更准确地评价防晒产品对红斑反应的保护情况。红斑测定是一种非创伤的简便易行的评价防晒产品功效的方法。问题是SPF测定时诱导的红斑是否是长期紫外线损伤可靠的指标,这一点仍然值得推敲。事实上,光老化过程中是由于亚红斑剂量产生的炎症及皮肤弹性损失而形成的。最近有研究报道亚红斑量的UVB照射不仅能够改变朗格汉斯细胞数量及其功能,同时能够导致嘧啶二聚体的形成并影响p53的表达20-21。 6.1 UVA保护:研究表明一些能够抑制弹性酶活性的防晒产品能够防止UVA所致的光老化。现在还没有确切的方法来测定UVA对于皮肤
16、的生物效应。人体最常用的测定方法是PPD(Persisitent Pigment Darking)和IPPD(the Persistent Pigment Darkening Test,)测试22。体外实验开展的有澳大利亚标准试验和关键波长值。有研究报道成纤维细胞线粒体DNA突变或缺失在UVA所致的光老化中起着关键的作用,可以作为评估UVA光防护的测定指标。 6.2 红外线防护:尽管红外线的能量很低,但红外线辐射并不认为是完全无害的。事实上,红外线辐射及随之而来的组织受热能够促进紫外线所致皮肤癌的发生23。同时,红外线辐射也能导致光老化的发生24。研究证实,慢性红外线辐射能导致真皮胶原减少、M
17、MP-1的水平增加及结缔组织损伤25。 物理 防晒剂能够防护红外线辐射,但现在还没有标准的测试方法来评价这种防护作用。 6.3 必要的光防护方面的其他评价 6.3.1 光免疫防护:红斑防护对于紫外线所致的免疫抑制是一个很差的指标。目前测定防晒产品的光免疫防护的指标包括防晒产品对于紫外照射所致的局部及系统的迟发型的变态反应抑制的保护。在手臂上诱导的迟发型变态反应对单次的亚红斑量日光模拟照射非常敏感,这个指标能和SPF进行直接的比较,不过这项试验需要一定数量的志愿者,因此价格不菲。当然如果采用志愿者既往已经接触过的过敏原诱发迟发型变态反应的话,仅需少量的志愿者即可。不过一些防晒产品需要重复的模拟日
18、光照射才能得出结果,这样就使得和仅需单次照射的SPF测定无法形成比较。因此,防晒产品最好不要改变UV所形成的红斑和免疫抑制的关系。 6.3.2 抗突变防护:突变保护因子是用来测定防晒霜抑制UVB所致的p53突变的能力。标准的测定突变保护因子和免疫保护因子的方法仍待进一步研发。 尽管SPF的局限性,目前SPF仍然是使用最广的评价防晒产品功效的最主要的指标之一。广谱的防晒产品同时还应标明对UVA的防护情况。SPF大于30以上的防晒产品认为能对紫外线照射提供安全良好的防护。 7 关于防晒产品的副作用和争议 防晒产品能够对皮肤提供保护,但同时也具有一定的不良反应而引起争议。 7.1 接触反应:化学性的
19、防晒物质现在常规地添加到许多具有光保护作用的美白产品中,增加了敏感人群对这类化学品的接触。据报道20%的人群使用SPF值15以上的防晒产品7个月以上时会出现刺激反应,但光敏性皮炎和接触性皮炎相对少见。最常见的致光敏物质是二苯甲酮、对氨基苯甲酸、Eusolex 8020和辛烷三桂氮酮。 7.2 光 稳定性 :防晒产品应该具有一定的光 稳定性 ,不应该轻易地被紫外线所降解,同时应能防止潜在的光氧化中间物的生成。光 稳定性 一般通过几种防晒物质的结合而获得。如新开发的Mexoryl SX,Mexoryl XL,Tinosorb M和 Tinoso rb S加入含有阿伏苯宗和甲氧基肉桂酸酯的防晒产品中
20、,能够明显提升其光 稳定性 。 7.3 安全性: 对外用防晒产品的安全性评价集中在它们对皮肤的渗透性及毒性上。其中六种化学防晒产品的安全和有效性值得关注:氨基苯甲酸酯:主要是光毒性和光敏性;二苯甲酮:外用后能够透皮吸收,在血尿中的浓度较高。苯甲酮-3能够快速代谢,在啮齿类动物身上反复应用时对皮肤毒性较大。市场对二苯甲酮的反映尚可,但是皮肤刺激反应发生率的报道在同类产品中是最高的;肉桂酸:是全世界最常用的化学吸光剂。不管是单次还是重复应用,它的安全性值得称道。至今为止,它被认为是最安全的吸光剂;阿伏苯宗:对阿伏苯宗的毒性开展了广泛的研究,未发现其有明显毒性。但是它的光 稳定性 稍差,通过对制剂进
21、行改进,现在光 稳定性 已大大增加;水杨酸:水杨酸吸光性较弱,具有一定的毒性,但在市场上的声誉不错;氰双苯丙烯酸辛酯:这种遮光剂在人体使用时较安全,未见不良反应的报道。 7.4 荷尔蒙效应:一些防晒产品具有雌激素的作用,但他们对于人体的作用却不太清楚。不过,欧盟美容指导委员会声称现在市场上允许销售的防晒产品并没有对人体产生雌激素样作用。 7.5 致突变性:有体外研究表明一些防晒产品能够诱导而不是阻止皮肤癌发生,不过还缺乏人体方面的证据。另一方面由于防晒产品的应用使得户外时间滞留延长,但同时这些产品对于UVA的防护非常有限。流行病学研究表明防晒产品能够对皮肤鳞癌提供一定的保护,对基底细胞癌却未发
22、现有防护效果。防晒霜对于黑素瘤的防护效果在不同的研究中得到相反的结果,因此尚存在争议。 7.6 对于环境的影响:当前关于防晒霜对于环境中水的影响正在研究,不过防晒产品的雌激素对于鱼类存在一定的影响,这一点已经得到证实26。 8 结论 对于紫外线和红外线照射的防护目前仍然存在很多问题需要解决。但过多的紫外线辐射和红外线辐射能够导致光老化和皮肤癌已经证据确凿。另一方面,日光辐射在生活中必不可少,它可以促进维生素D的合成。防晒产品能够防止日晒伤甚至皮肤癌的发生,不过对于UVA和红外线辐射方面仍需要大量研究,以开发新的具有更广谱防晒作用的物质。当然安全性也是需要考虑的一个方面。努力提高防晒产品的光 稳
23、定性 ,尽量减少其透皮吸收和致突变性也是开发新的有效的防晒产品时必须考虑的问题。 参考文献 1Kullavanijaya P, Lim HW. PhotoprotectionJ. J Am Acad Dermatol, 2005,52:937-958. 2Scharffetter-Kochanek K,Wlaschek M,Brenneisen P,et al.UVinduced reactive oxygen species in photocarcinogenesis and photoagingJ. Biol Chem,1997,378:1247-1257. 3Stahl W,Heinr
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