1、肾性贫血诊断与治疗中国专家共识中华肾脏病杂志 2013 年 5 月 第 29 卷 第 5 期贫血在慢性肾脏病(CKD)人群中发病率高，对患者的长期存活及生存质量有重要影响，因此，纠正 CKD 患者的贫血具有重要临床意义。包括中国在内的多个国家或地区及国际组织都曾发布过肾性贫血治疗的专家共识或临床指南，对肾性贫血的评估和管理提出了许多有益的建议。近年来，肾性贫血相关的循证医学证据在逐步完善，新型药物的不断问世，肾性贫血的临床诊治得到不断的改善。为了适应我国临床诊疗的发展变化，规范肾性贫血管理，根据中国患者的实际情况，借鉴国际指南，制定出一个符合我国 CKD 患者的肾性贫血临床诊断和治疗的专家共识
2、很有必要。为此，中国医师协会肾脏内科医师分会于 2012 年 12 月启动了肾性贫血诊断和治疗的专家共识制订工作，旨在为我国 CKD 患者贫血的规范化诊断和治疗提供指导性建议。一、CKD 贫血的定义和评估 贫血的诊断标准：按照 WHO 推荐，海平面水平地区，年龄15 岁，男性血红蛋白 29 pg/cell。(2)接受稳定 ESA 治疗的 CKD 患者，每 3 个月至少监测铁状态 1 次。(3)未接受ESA 治疗的 CKD 3-5 期非透析患者，每 3 个月监测铁状态 1 次，出现贫血时应首先进行铁状态的评价。(4)未接受 ESA 治疗的维持性血液透析患者，应每 3 个月监测铁状态 1 次。(5
3、)当出现以下情况时需要增加铁状态的监测频率，以决定是否开始、继续或停止铁剂治疗：开始 ESA 治疗时；调整 ESA 剂量时；有出血存在时；静脉铁剂治疗后监测疗效时；有其他导致铁状态改变的情况，如合并炎性感染未控制时。2铁剂治疗指征： (1)在使用铁剂治疗前应对患者的铁状态进行评价，同时根据患者的临床状态（如有无出血、炎性反应等） 、血红蛋白水平、ESA 使用情况等对患者的铁状态进行合理评估，以指导下一步的补铁治疗。(2)CKD 贫血患者如果出现以下情况应给予铁剂治疗：SF 及 TSAT 水平处于绝对铁缺乏，即 TSAT 500g/L 不常规应用静脉补铁治疗，但当患者排除急性期炎症等情况，高剂量
4、 ESA 仍不能改善贫血时，可试用铁剂治疗。3铁剂的用法和剂量： (1)非透析患者及腹膜透析患者可先试用口服途径补铁，或根据铁缺乏状态直接应用静脉铁剂治疗。(2)血液透析患者起始应优先选择静脉途径补铁。(3)口服补铁剂量为 200 mg/d，1 N3 个月后再次评价铁状态，如果铁状态、血红蛋白没有达到目标值（每周 ESA 100-50 IU/kg 体质量治疗条件下） ，或口服铁剂不能耐受者，推荐改用静脉途径补铁。(4)静脉途径铁剂维持性治疗：给予的剂量和时间间隔应根据患者对铁剂的反应、铁状态、血红蛋白水平、ESA 用量、ESA 反应及近期并发症等情况调整。4铁剂治疗注意事项： (1)给予初始剂
5、量静脉铁剂治疗时，输注 60 min 内应对患者进行监护，需配有复苏设备及药物，有受过专业培训的医护人员对其严重不良反应进行评估。(2)有全身活动性感染时，禁用静脉铁剂治疗。三、ESA 治疗 1治疗前准备： (1)接受 ESA 治疗前，应权衡因减少输血和缓解贫血相关症状带来的利与弊，即可能导致患者的发病风险（如卒中、血管通路功能不良和高血压等） 。(2)接受 ESA 治疗之前，应处理好各种导致贫血的可逆性因素（包括铁缺乏和炎性状态等） 。(3)既往有卒中、恶性肿瘤等病史的 CKD 患者应慎用 ESA。2治疗时机： (1)血红蛋白100 g/L 的患者可以个体化使用 ESA 治疗以改善部分患者的
6、生活质量。3治疗靶目标： (1)血红蛋白110 g/L( Hct 33%)，但不推荐130 g/L 以上；(2)依据患者年龄、透析方式、透析时间、ESA 治疗时间长短、生理需求以及是否并发其他心血管疾病等状况进行药物剂量的调整。4ESA 类型： 第 1 代 ESA：即重组人红细胞生成素，是一种免疫学受生物学特性均与人内源性红细胞生成素极其相似的唾液酸蛋白激素，半衰期短，每周需给药 13 次。皮下给药较静脉给药的半衰期长，所需剂量也较小。目前国内临床上常用的有重组人红细胞生成素 静脉注射半衰期(6.80.6)h和重组人红细胞生成素 静脉注射半衰期(8.80.5)h两种类型。两者均能有效使血红蛋白
7、水平达标，但网织红细胞反应和使用剂量方面二者有所不同。第 2 代 ESA：20 世纪 90 年代末，第 2 代 ESA 制剂达依泊汀仪面世。该药有两条与 N 端相连的糖基链，这种高度糖基化的结构使其在体内具有较高的代谢稳定性，其半衰期静脉注射(25.32.2)h可达到重组人红细胞生成素的 3 倍以上，延长了给药间隔，每周或每 2 周给药 1 次。第 3 代 ESA：持续性红细胞生成素受体激活剂（甲氧聚二醇重组人促红素注射液，CERA）为一种化学合成的持续性红细胞生成素受体激活剂，由于其独特的作用机制，相比目前临床应用的重组人红细胞生成素具有半衰期长（静脉或皮下注射半衰期约 130 h） 、给药
8、次数少等优势。在我国 CKD 透析患者中进行的临床试验结果证实，CERA 每 2 周 1 次静脉给药可以有效、平稳地纠正贫血。对于已经接受红细胞生成素治疗的 CKD 透析贫血患者，CERA 每4 周给药 1 次可有效维持血红蛋白水平在目标范围内，且可能通过减少血红蛋白波动而使透析患者的长期预后获益。5ESA 初始剂量及用量调整： (1)推荐根据患者的血红蛋白水平、体质量、临床情况、ESA 类型以及给药途径决定 ESA 初始用药剂量。人类基因重组红细胞生成素 d 或红细胞生成素 B 的初始剂量建议为每周 50 100 IU/kg 体质量，皮下或静脉给药。CKD 透析患者和 CKD 5 期透析患者
9、，CERA 初始剂量建议为 0.6 g/kg 体质量，皮下或静脉给药，每两周 1 次；CKD 非透析患者，初始剂量建议为 1.2 g/kg 体质量，皮下给药，每 4 周给药 1 次。有高血压病、心血管疾病、血管栓塞或癫痫病史的患者，初始治疗时剂量应更低。(2)初始 ESA 治疗的目标是血红蛋白每月增加 10-20 g/L，应避免 4 周内血红蛋白增幅超过20 g/L。(3) ESA 初始治疗期间应每月至少监测血红蛋白水平 1 次；维持治疗期间，CKD 非透析患者每 3 个月至少监测血红蛋白 1 次，CKD 5 期透析患者每月至少监测血红蛋白 1 次。(4)应根据患者的血红蛋白水平、血红蛋白变化
10、速度、目前 ESA 的使用剂量以及临床情况等多种因素调整 ESA 剂量。推荐在 ESA 治疗 4 周后再调整剂量，ESA 剂量调整的最小间隔时间为 2周。如血红蛋白升高未达目标值，可将促红细胞生成素仪或 B 的剂量增至每次 20 IU/kg 体质量，每周 3 次。血红蛋白升高且接近 130 g/L 时，应将剂量降低约 25%。如血红蛋白持续升高，应暂停给药直到血红蛋白开始下降，然后将剂量降低约 25%后重新开始给药，或者在考虑停止给药前，于更短的时间间隔（例如每周 1 次）内再次重复检测血红蛋白，对血红蛋白的进一步升高进行评估，尤其是网织红细胞计数及其变化方向。如果在任意 2 周内血红蛋白水平
11、升高超过 10 g/L，应将剂量降低约 25%。需要注意的是，达标的血红蛋白很容易超过或低于理想范围，因此需要进行剂量调整。调整 ESA 剂量的频率应该根据 ESA 起始治疗期间血红蛋白的上升速度、ESA 维持治疗期间血红蛋白的稳定性情况以及血红蛋白的监测频率来决定。ESA 剂量调整容易导致血红蛋白波动。有研究发现血红蛋白波动是 CKD 5 期血透患者病死率的独立预测因素，因此，调整 ESA 剂量须谨慎进行。当需要下调血红蛋白水平时，应减少 ESA 剂量，但没必要停止给药。停止给予 ESA，尤其是长时间停药，可能导致血红蛋白持续降低，使血红蛋白降低到目标范围以下。CKD 患者住院期间，应重新评
12、估患者的 ESA 需求。严重感染或手术后等疾病状态可明显改变患者对 ESA 的反应。当贫血严重或 ESA 反应性严重降低时，应给予输血而不是继续给予 ESA 或增加 ESA 剂量。若治疗期间出现 ESA 抵抗，其诊断和处理参见 ESA 抵抗的原因及处理。6用药途径： (1)接受血液滤过或血液透析治疗的患者，建议采用静脉或皮下注射方式给药。皮下注射可以降低药物剂量 24%。(2)非透析患者和腹膜透析患者建议采用皮下注射途径给药。7ESA 抵抗的原因及处理： 按照患者体质量计算的适量 ESA 治疗 1 个月后，血红蛋白水平与基线值相比无增加，将患者归类为初始 ESA 治疗反应低下。稳定剂量的 ES
13、A 治疗后，为维持血红蛋白稳定需要两次增加 ESA 剂量且增加的剂量超过稳定剂量的 50%，则将患者归类为获得性 ESA 反应低下。ESA 抵抗最常见的原因是铁缺乏，其他原因包括合并炎性疾病、慢性失血、甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、维生素缺乏、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、营养不良、溶血、透析不充分、应用 ACEI/ARB 和免疫抑制剂、脾功能亢进、红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)等情况。(1)ESA 抵抗的处理： 评估患者 ESA 抵抗的类型，针对 ESA 抵抗的特定原因进行治疗。对纠正原发病因后仍存在 ESA 治疗抵抗的患者，建议采用个体化方案进行治疗
14、，并评估血红蛋白下降、继续ESA 治疗和输血治疗的风险。对初始和获得性治疗反应低下患者，最大剂量不应高于初始剂量（基于体质量计算）的 4 倍。(2)重组人红细胞生成素抗体介导的 PRCA 的处理： 诊断：重组人红细胞生成素治疗超过 4 周并出现下述情况，应怀疑 PRCA 的可能。包括血红蛋白以每周 5-10 g/L 的速度快速下降；需要输注红细胞才可维持血红蛋白水平；血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝对计数小于 10 OOO/l。确诊必须有重组人红细胞生成素抗体检测阳性的证据，以及骨髓像检查结果的支持（有严重的红系增生障碍） 。治疗：因为抗体存在交叉作用且继续接触可能导致过敏反应，为谨慎起
15、见，凡疑似或确诊的患者应停用任何红细胞生成素制剂。应用免疫抑制剂、雄激素、大剂量静脉丙种球蛋白治疗，必要时输血，最有效的治疗是肾移植。8不良反应： (1)高血压： 所有 CKD 患者都应监测血压，尤其是初始接受红细胞生成素治疗时。无论是抗高血压治疗的初始阶段、增加降压药物的剂量时、因血红蛋白和（或）因 Hct 快速升高而减少红细胞生成素用量时都需监控血压。长期的高血压可加重肾功能损害与心脑血管并发症。有研究显示，红细胞生成素引起的高血压可能与其改变细胞内的钙离子稳态相关。以下患者的血压更易受到影响：原有高血压病者、快速纠正贫血者、大剂量应用红细胞生成素者。一般无须因高血压而停止或中断红细胞生成
16、素的治疗，除非是难以控制的高血压。(2)癫痫： 应用红细胞生成素治疗的患者，无须担心癫痫发作或癫痫发作频率的改变而限制患者的活动。癫痫病史不是红细胞生成素治疗禁忌证。当患者伴有不可控制的高血压或体质量增加过多时，应防止治疗过程中的癫痫发作。(3)透析通路血栓： 使用红细胞生成素的血液透析患者，不论其血管通路是自体内瘘还是人造血管，无须增加对血管通路的检测，亦无需增加肝素用量。(4)高钾血症： 红细胞生成素治疗使红细胞比容增加、有效血浆容量减少；透析不充分等原因可使血钾升高；红细胞生成素治疗能促进食欲，食量增加摄钾亦增加。但临床上高血钾的发生率 100 次/min，活动后心率 120 次/min
17、 或出现奔马律时可考虑输血；高危患者（年龄 65 岁，合并心血管和（或）呼吸道疾病患者）对贫血耐受性差，血红蛋白110 克/升，Hct33%；2001 年美国肾脏疾病患者生存质量指导(K/DOQI)将其目标值定为：Hb 应达到 110120 克/升，Hct 应达到 33%36%。慢性肾脏疾病（非透析者）患者应用 rHuEPO 治疗，大多数学者主张采用皮下注射，因为rHuEPO 疗效与药物峰浓度无关，而与其有效血浓度维持时间相关，皮下注射时药物峰浓度虽然仅为静脉注射的 1/10，但药物半衰期却明显延长，因此皮下注射给药能在节省 rHuEPO用量的前提下发挥最大疗效。近年的一些大样本前瞻性对照临床
18、研究显示，在达到相同的治疗靶目标值时，皮下注射 rHuEPO 比静脉注射用量减少 15%50%。而且对于透析前的部分肾性贫血患者，采用每周 1 次皮下注射 rHuEPO，也能使 Hb 维持在目标值。1999 年欧洲相关指南规定，rHuEPO 的初始剂量为每周 50150 国际单位/千克；2001 年美国相关指南规定为：皮下注射每周 80120 国际单位/千克，分 23 次注射；静脉注射每周120180 国际单位/千克，分 3 次使用。一般来说，贫血较重、高血压不严重者剂量应偏大，反之宜偏小；静脉给药剂量宜偏大，皮下给药应偏小；治疗剂量宜个体化。开始使用rHuEPO 后，应每 12 周监测 Hb
19、/Hct 的变化，直至达到稳定的目标值，此后应每 24 周监测 Hb/Hct。每周 Hb 上升速度以 3 克/升（或 Hct1%）为宜，若每月 Hb 上升小于 7 克/升（或 Hct8%）时，rHuEPO 剂量应减少 25%。可通过改变每次给药剂量或每周给药次数来调整 rHuEPO 的用量，若 Hb 或 Hct 达到靶目标值后应减少 rHuEPO 用量，每次可减少 20%30%，以维持 Hb 或Hct 稳定在靶目标值为宜。王汉民教授特别提醒，慢性肾脏病患者出现贫血的临床问题，应当引起重视，纠正肾性贫血可以减轻肾小管损害和肾间质纤维化。rHuEPO 治疗肾性贫血已有近 20 年历史，大量研究表明其疗效肯定。而且国产 rHuEPO 上市后，其价格便宜，疗效好，不良反应少。慢性肾脏病伴贫血患者皮下注射给药，简单方便，能有效地纠正贫血，可使患者不依赖输血，生活质量明显提高，同时可延缓慢性肾脏病进展，推迟患者进入需透析的肾脏病终末阶段，明显减轻家庭和社会的经济负担。
