1、1脑出血的病理损伤机制与治疗进展泸州医学院附属医院神经内科李小刚脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH) 是指原发性非外伤性脑实质内出血，约占所有脑卒中病人的 2030，其病死率及致残率很高，目前尚无明确有效的治疗方法，但近年来，随着影像学的发展及对脑出血病理损伤机制研究的深入，新的治疗方法正不断出现。(一) 脑出血的病理损伤机制1. 早期血肿扩大 传统认为，活动性脑出血是一次性的，其血肿的形成是一短促的过程。但近年来，随着 CT 和 MRI 的广泛应用，人们发现许多病情进行性加重的脑出血病人在病后有血肿的扩大，因此，目前认为脑出血患者在发病后仍有继续出血的危险。早期
2、血肿扩大主要发生在病后 24h 内，而绝大多数在 6h 内，极少数发生在 214d。血肿扩大多与早期病情恶化有关。早期血肿扩大常发生于以下情况：年龄较轻；血压未能得到有效控制，当收缩压在 200250mmHg 时，其血肿扩大的发生率为 17；有凝血功能障碍或病前服用阿斯匹林及其他抗血小板药；血肿部位靠近中线(如丘脑、壳核、脑干) ，这是因脑室压力低于周围脑实质压力，血肿容易向脑室扩展；急性过度脱水，造成脑组织的移位、牵拉；不规则或分隔型血肿。脑出血血肿的形成和扩大不仅造成脑组织的急性膨胀，颅内压增高，机械性压迫，脑组织移位，而且继发脑水肿、血肿周边脑组织缺血、血管运动麻痹、血脑屏障受损、代谢功
3、能紊乱及血液分解产物释放多种生物活性物质对脑组织损害，甚至因脑疝而死亡。2. 局部脑血流量的变化近年来，人们注意到大约有 13 的脑出血患者在病后一段时间内仍出现进行性神经功能恶化，既使早期手术清除血肿，也不能显著改善患者的预后。这表明脑出血除了引起急性神经组织损害外，可能在血肿周边存在有继发性损害。动物实验表明，脑出血后血肿周边和远隔部位可出现不同程度的局部脑血流量(rCBF)下降，这可能是导致脑出血后继发性神经损害的一个重要原因。rCBF 下降程度可能与血肿的大小、部位及出血时间有关。一般来讲，血肿越大，rCBF 下降越明显，尤其是额区和运动区。不同部位的出血， rCBF 下降程度和范围不
4、同，丘脑出血 rCBF 下降程度比壳核出血更明显，基底节出血除血肿区 rCBF下降外，常引起双侧半球 rCBF 下降，且持续时间长，这表明出血部位越靠近中线， rCBF下降越明显。rCBF 下降常在发病 1h 后开始，其后有数次波动，但下降高峰期在 15d 以后，1 月左右达到最低点，并持续一段时间后恢复。 脑出血后周边局部脑血流量下降的原因：血肿占位压迫周边脑组织，造成微循环障碍，这是引起继发性脑缺血的主要原因；血液成分及活性物质的释放，引起血管痉挛，导致脑缺血加重；再灌注期的“不再流”现象，也就是说，在缺血区由于白细胞的浸润，血浆中水分子和离子移出血管外，导致血管腔狭窄和血流阻塞；脑出血引
5、起颅内压增高、脑水肿形成，造成血管自动凋节功能障碍，加重脑缺血，形成恶性循环。尽管目前认为脑出血后 rCBF 下降对血肿周边组织水肿的形成、组织功能的维持、临床症状的演变及患者的预后均有重要影响，但缺血不等于梗死，梗死的出现主要还取决于缺血程度和持续时间，目前动物实验和临床研究还没有确切证据证明脑出后继发缺血性损害，今后研究的主要方向需要进一步明确脑出血后 rCBF 下降的程度、分布的范围、持续的时间、演变的结果以2及与其他病理损害的相互关系。才能在恰当的时机，选择正确的治疗方法进行干预，改善脑出血病人的预后。3. 脑水肿的形成脑出血后脑水肿的形成机制十分复杂，涉及诸多因素。既往认为，脑出血后
6、脑水肿的形成主要是由于血肿周围局部缺血所引起的，近年来的研究更多地集中在脑出血后局部血肿在脑水肿形成中的作用，其中凝血过程所产生的各种酶及血肿自身释放的各种活性物质在脑水肿形成中起关键作用。在脑出血后不同时期，脑水肿的形成机制目前主要集中在以下几个方面：在脑出血后的数小时，由于血肿腔内大量的蛋白及大分子物质渗入到血肿周边脑组织间隙，导致渗透压升高，同时血凝块的回缩，引起血肿腔内静脉压的降低，促使血液中的水渗入脑组织内，这是脑出血后早期脑水肿形成的一个主要原因；脑出血后血块中释放大量的凝血酶，引起神经元去极化、细胞毒性作用和血脑屏障的破坏，因此，目前认为凝血酶是导致脑出血后中期脑水肿形成的一个关
7、键因素；脑出血后补体系统的激活，通过形成膜攻击复合物，引起红细胞溶解、血红蛋白释放及代谢产物的毒性作用，导致脑出血后迟发性脑水肿的形成；脑出血后脑细胞间可存在高浓度的细胞间质金属蛋白酶，它与纤溶酶原激活因子一起，可损伤血管的基底膜，使血管通透性增加，导致血管源性脑水肿；脑出血患者存在血管加压素(AVP)与心房利纳肽(ANP) 的水平失衡，尿中白细胞三烯(cyc-LT)含量升高，可加重脑水肿的形成。此外，血肿周边缺血再灌注损伤是早期脑水肿的形成的原因之一。4. 血脑屏障的破坏实验研究表明，脑出血血肿形成 24h 后，同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高。正常动物注入凝血酶可产生程度相同的血脑屏障
8、破坏，提示凝血酶在血脑屏障破坏中起直接作用。目前凝血酶破坏血脑屏障的确切机制尚不清楚，最近研究显示脑血管内皮细胞缺乏密集的凝血酶受体，这可能与受体介导的途径无明显关系。此外，脑出血后 4h 即可出现脑水肿，而此时血脑屏障的破坏尚不明显。因此，脑出血后早期(24h 内) 脑水肿的形成是由于凝血酶对脑细胞毒性作用所致，而后期(24h 后) 脑水肿的形成是凝血酶破坏血脑屏障所致。5. 白细胞浸润实验研究发现，脑出血后血肿周边有明显的白细胞聚集，构成一条反应带，这种现象在病后 23d 达到高峰，白细胞的浸润促使脑组织损伤的加重。主要表现在：白细胞阻塞毛细血管或释放内皮素等血管收缩物质，使局部脑血流进一
9、步受阻；白细胞损伤血管壁，增加血管通透性，破坏血脑屏障，加重脑水肿；白细胞产生自由基、神经毒素或释放蛋白水解酶、脂类物质、氧化产物等活性物质损害脑组织；白细胞通过细胞因子诱导或促使血肿周边细胞凋亡的发生。因此，使用抗炎药物可减轻脑组织损害。 6. 凝血纤溶系统的变化脑出血急性期脑组织损伤后释放组织凝血活酶使血中凝血活性升高，抗凝血酶消耗性降低，纤溶活性代偿性升高。7. 血肿周边代谢变化 组织学和 PET 研究发现，脑出血血肿周边水肿区存在有明显的组织代谢紊乱，主要特点是局部代谢减慢，氧和糖的利用率下降，表现在局部糖原、葡萄糖、磷酸肌酸含量有不同程度的增加，磷酸果糖激酶的活性降低，乳酸含量明显增
10、加。目前认为，局部能量利用障碍与血肿成分，诸如凝血酶、 白蛋白、谷氨酸等的毒性作用有关。而血肿周边区乳酸含量增加的原因不明，可能与糖无氧酵解和有氧糖酵解启动有关。综上情况，脑出血后早期血肿的扩大、出血性脑水肿的形成对脑出血病人预后的影响至关重要。而脑内血肿成份和继发性缺血性损害在出血性脑水肿形成过程中起决定性作用。3因此，针对脑出血病理生理学及影像学的改变，选择合理的个体化治疗方法，有助于病人的恢复。(二) 脑出血的治疗 1. 手术治疗 (1) 手术目的：尽早的清除血肿，防止血肿及血肿扩大对脑组织的直接损伤；减轻血肿内有毒物质所引起的脑水肿及继发性脑损伤。(2) 手术方法最理想的手术方法是无创
11、、快速、彻底清除血肿。目前常用的手术方法：开颅血肿清除术，其优点是充分暴露血肿， 血肿清除完全，止血可靠，减压效果好，但操作复杂，手术时间长，对脑组织损伤大，常用于皮质和脑叶的血肿。立体定向血肿清除术，即应用 CT 或 MRI 引导的立体定向技术和特制导管或设备 (包括射流血肿消除器、改进的套管内Archimedes 螺旋杆、超声吸引器、双轨道吸引器及特制的内镜等)。这些改良的手术方法具有操作简便、准确、迅速、创伤小、疗效确切等优点，但止血效果差，抽吸血肿不完全，常配合溶栓剂的使用，适用于任何部位的脑出血，特别是深部的血肿，现已广泛使用。 (3) 手术适应症 高血压脑出血的手术适应症迄今尚无统
12、一标准，但有几项观点基本一致：小脑出血直径3cm，症状持续恶化者应尽早手术；脑叶出血50ml，症状持续恶化的年轻患者；丘脑出血 1530ml，症状持续恶化，但脑干无严重受压者； 脑出血伴有明确动脉瘤、血管畸形等病变，且部位适于手术者；开颅手术主要适用于大的脑叶血肿，立体定向手术主要适用于中度脑内血肿。(4) 手术时机选择手术时机分为超早期(72h)。目前国内外学者普遍认为对高血压脑出血应采用超早期手术治疗，但仍有再出血的危险性。(5) 手术疗效的评价手术治疗的预后是否明显优于内科治疗一直存在争议，从理论上说，手术不但能清除血肿，预防脑出血早期阶段血肿进一步扩大造成的脑组织直接损伤，而且还可以预
13、防血肿自身释放的各种毒性物质引起脑水肿所造成的间接损害，降低脑出血的死亡率和致残率。有文献报道，手术治疗对大血肿可改善生命预后，却无助于功能恢复，对小血肿虽可改善存活者生活质量，却无助于生命预后；开颅手术增加了脑出血的死亡率和致残率，而立体定向手术则可降低脑出血的死亡率和致残率。但遗憾的是，目前还没有足够的临床随机试验来证明其疗效，今后需要解决的问题是：脑出血手术治疗除了本身的价值外，是否比内科治疗更有效；开展各种手术治疗系列对不同部位、不同出血量、不同治疗时窗和不同液化剂之间的多中心随机对照试验；应用临床和实验手段对各种手术治疗方法进行基础理论和功能评估，针对不同的病情和病程，建立规范化和程
14、序化的治疗模式；开展新的神经毒性物质拮抗剂、血肿液化剂、血肿穿刺仪器的研究，以最小的损伤、最大限度的清除血肿，保护脑组织，降低死亡率和致残率。2. 药物治疗 (1) 凝血酶抑制剂 近年来，在脑出血后脑水肿形成的机制研究中，凝血酶成为人们最为关注的一个焦点，目前普遍共识，脑出血后凝血级联反应生成的凝血酶是一种重要的神经毒性介质。大量凝血酶不仅直接参与并介导组氨酸引起的神经元损伤及神经元和胶质细胞突起的退性性改变，而且通过诱导白细胞趋化，细胞因子释放，血小板聚集、调节细胞粘附分子表达等机制，破坏血脑屏障，降低 rCBF，导致脑水肿形成。动物实验表明，使用凝血酶特异性抑制4剂(水蛭素或 -NAPAP
15、)能明显减轻脑水肿及神经元损伤。此外，有研究发现，脑组织的胞外基质中含有一种新的内源性凝血酶抑制因子(蛋白酶 nexin-1)，调节这种因子的合成和释放，同样可以减轻凝血酶对脑组织的损伤。目前从天然水蛭中提取的水蛭素肽 I 已进入临床试验阶段，人工合成的多种作用于凝血酶催化位点的抑制剂(如 PPACK、-NAPAP 和MD-805)正处在实验当中。应用寡核苷酸抑制凝血酶受体的表达，在体内外动物实验中均取得了初步的结果。可以预见，随着研究的深入，针对凝血酶及其受体拮抗剂的不断开发和方法学的进一步完善，自发性脑出血的治疗将会有很大的改观。(2) 补体系统抑制剂 在脑出血后脑水肿形成过程中，不仅凝血
16、酶是一个重要的毒性物质，而且红细胞溶解后所产生的血红蛋白及分解产物参与了迟发性脑水肿的形成。红细胞膜裂解的同时启动凝血酶的产生，而补体系统的活化是导致溶血的主要原因。有研究表明，脑出血血肿周边组织中补体 C9，C 3d 及群集素(clusterin) 的含量和活性明显升高，应用补体抑制剂(N- 乙酰肝素) ，能减轻脑水肿。此外，血红蛋白及分解产物本身具有明显毒性作用，随着溶血后血红蛋白含量增加，毒性作用达到一定水平后产生脑水肿。在神经元细胞培养液中，血红蛋白的毒性可被 21-氨基胆固醇(U74500A)、抗氧化剂(Trolox)和铁鳌合剂(desfrrioxamine)所阻断。因此，抑制补体活
17、化级联反应可能是脑出血治疗中的一个重要步骤。目前有关这方而的药物还处于实验阶段。(3) 凝血酶诱导耐受有研究表明，脑和脊髓组织中含有大量的凝血酶结合位点，低浓度(100pmol/L100nmolL) 凝血酶对脑细胞具有保护作用，而高浓度凝血酶则会损伤脑细胞。用小剂量凝血酶预处理可明显减轻随后大剂量凝血酶所引起的脑水肿。小剂量凝血酶预处理能保护神经元和星形细胞免受低血糖、缺氧等引起的细胞死亡。凝血酶预处理诱导耐受可能机制是，受体预先被激活刺激新的蛋白质合成，并与凝血酶受体 mRNA 的 3端非翻译区结合，从而生产对细胞的保护作用。但确切机制和临床意义有待进一步研究。(4) 抗炎治疗脑出血后，血肿
18、周边存在有白细胞粘附分子及强烈的中性白细胞反应，血肿块释放大量的 IL-6、TNF- 、IL-12 等炎性细胞因子，引起局部血流量下降、血脑屏障破坏和脑水肿形成，应用强力霉素能明显减轻血肿周边白细胞浸润，改善微循环，减轻脑细胞水肿。而临床试验用粘附分子的单克隆抗体进行抗炎治疗可改善病人预后。这意味着血肿腔内注入细胞因子拮抗剂可能是治疗脑出血的一个重要手段。(5) 脱水治疗 甘露醇 目前认为，甘露醇仍是治疗脑水肿最为有效的药物，但超早期应用甘露醇会导致脑灌注压下降，诱发脑缺血，而长期大剂量连续应用甘露醇，反而达不到脱水治疗脑水肿的目的，这是由于病损时血脑屏障破坏，甘露醇进入病灶区脑组织，并随应用
19、次数的增加而在其中蓄积，导致逆向渗透压梯度形成。因此 1999 年美国 AHA 方案建议：甘露醇不作预防性应用，急救时可短期使用；每 46h 一次，每次剂量 0.250.5gkg，其间可使用速尿，以防止反跳性颅内压增高；应用时间一般不超过 5d，以减少副作用。甘油 提高血浆渗透压，其脱水、降颅压作用较甘露醇和缓，常用于脑出血症状较轻或重症病人好转期。10复方甘油溶液 500ml/d，36h 滴完，剂量过大或输液过快时易发生溶血。白蛋白 是一种较理想的脱水剂，可提高血浆胶体渗透压，作用较持久，反跳作用小，对伴有低蛋白血症的脑出血病人更为适用，推荐剂量 100ml/d， 使用 35d。糖皮质激素
20、从理论上说，地塞米松可降低毛细血管通透性，维持血脑屏障功能，但近年来大量临床研究表明激素无效，且易并发感染或促进上消化道应激性溃疡，影响血5压和血糖的控制，故不推荐使用。高渗盐水 小剂量应用 7.2氯化钠治疗出血性脑水肿，疗效显著，可明显降低脑组织水含量，尤其是损伤区周围。抑肽酶 在脑出血病理生理机制中，激肽释放酶活性升高在脑水肿的发生中起重要作用，抑肽酶能有效抑制激肽释放酶的活性，减轻脑水肿，降低颅内压，推荐剂量 50万100 万单位/d。二甲基亚砜 能有效清除自由基，减轻脑水肿，降低颅内压。与甘露醇比较其降颅内压起效快，且下降幅度大，但持续时间较短。(6) 神经保护剂 脑出血后血肿周围组织
21、神经元损害是近几年倍受关注的问题之一，尽管目前对血肿周边局部血流量的下降是否产生缺血性损害存在争议，但血肿释放和代谢产生的的各种生物活性物质无疑对神经元产生直接和间接毒性作用，最终导致神经元死亡。目前在脑出血动物实验中，有许多应用在缺血性脑血管疾病的脑保护剂(如钙离子拮抗剂、GABA 激动剂、钠通道阻断剂、胞二磷胆碱、心钠素及金属蛋白酶抑制剂等)有类似的正性作用。且早期使用更有助于神经功能的恢复。随着脑出血基础和临床研究的不断深入，神经保护剂应用将会极大地改善脑出血的治疗现状。 3. 其它治疗其它相关治疗措施，如建立卒中单元病房、强调个体化和规范化治疗、亚低温脑保护治疗、颅内压监测、血压控制、并发症的防治、早期康复治疗等领域也在不断发展之中，是脑出血综合治疗的一个重要部分，随着脑出血综合治疗的不断完善，脑出血的死亡率及致残率将会明显的降低。总之，脑出血的治疗和预后，一直是人们普遍关注的问题，针对血肿的形成、rCBF 变化、脑水肿产生的机制，利用先进的影像学技术观察血肿体积、水肿程度和 rCBF 改变，了解不同干预治疗对血肿吸收速度，水肿消退速度、rCBF 升高程度及范围的影响，有利于在临床脑出血病理损伤过程中，在最佳治疗时间窗内选择最佳药物或手术治疗时机，以达到最佳疗效，并最大程度改善脑出血病人的预后，提高生活质量。
