1、FLAG方案治疗 难治复发AML临床报告,胡建达 教授 福建医科大学协和医院 福建省血液病研究所,第二届先灵血液肿瘤专家论坛 国际会议中心大酒店 南京,AML治疗的现状,现代化疗使AML的CR率约60%-80%； CR后巩固和维持治疗的五年DFS约20%； CR后异基因HSCT的长期存活50%-60%； CR后约60%患者最终复发； HSCT后也有少部分复发。,以上最终死于本病不能CR和复发者皆可称为难治性急性髓性白血病治疗难治性白血病是根治白血病的最终目的,AML治疗现状,相对成熟的治疗方案 细胞毒药物的治疗效果有限，相当一部分病例在诱导缓解或巩固治疗中发生多药耐药(MDR)，从而对化疗反应
2、差，容易复发，成为难治性AML 对于复发、耐药AML及缓解后治疗，新的临床治疗是研究的重点FLAG方案,无论何种急性白血病， 阿拉伯呋喃糖苷都是有着重要地位的化学治疗药物,阿糖胞苷(Ara-c) (1-B-D-阿拉伯呋喃糖胞苷）,三种阿拉伯呋喃糖苷的化学结构,磷酸氟达拉滨，福达华 （2F-ara-AMP） (9-B-D-阿拉伯呋喃糖2氟腺苷),单磷酸阿糖腺苷 （9-B-D-阿拉伯呋喃糖腺苷）,三种阿拉伯呋喃糖苷的药代特点,均在细胞内经脱氧胞苷激酶（DCK）催化，磷酸化为具抗肿瘤活性的三磷酸盐 Ara-CTP/ Ara-ATP/ 2F-ara-ATP（DCK是代谢过程中重要的限速酶；细胞进入S期
3、时DCK活性增加数倍；DCK活性降低是Ara-C等核苷类药耐药的重要机制之一）,三种阿拉伯呋喃糖苷的药代特点,Ara-C和Ara-A经脱氨酶脱氨失活 Ara-C经胞苷脱氨酶（CDD）脱氨生成相对无活性的Ara-U Ara-A经腺苷脱氨酶快速脱氨失活 F-ara-A可拮抗脱氨酶的脱氨作用，保持在细胞内活性和抗白血病作用（CDD在成熟粒细胞含量较高，白血病细胞中较低；CDD脱氨作用增强是核苷类药耐药的重要机制之一）,福达华：难治复发AML的首选治疗,标准FLAG方案 Fludara 福达华 30mg/m2/天 iv 30分钟 第1-5天 L Ara-C 阿糖胞苷 2g/m2/天 iv 4小时 第1
4、-5天（福达华开始4小时后） G-CSF G-CSF 300ug/天 第0-6天（或直到中性粒细胞恢复）GCSF：预激作用缩短中性粒细胞减少时间1周,0,0.5,4,8,24小时,福达华30mg/m2,阿糖胞苷2g/m2,以FLAG为主的联合用药方案,用药依据 福达华可增加Ara-CTP在细胞内的积聚，并应提前于Ara-C 4h使用 福达华+ HD Ara-c可致严重骨髓抑制，加G-CSF可刺激中性粒细胞恢复 体外研究显示，G-CSF使白血病原始细胞进入周期，增加对Ara-C的敏感,Gandhi et al, J Clin Oncol, 1993; 11:116-124,福达华显著提升细胞内a
5、ra-CTP浓度,0,50,100,150,200,FLAG,阿糖胞苷+G-CSF,细胞内ara-CTP浓度（pmol）,183,38.7,p=0.004,福达华应提前阿糖胞苷 4小时应用,G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130,FLAG方案的疗效,成人高危髓系白血病经FLAG治疗后转归作者 FLAG方案 病人数 年龄 CR 中位生存Estey 1994 标准 112 63 63 38周 Visani 1994 标准 28 50 58 24周（1672） Huhmann 1996 Flu 25mg/m2 22 46 50 13周（2463） Nokes
6、1997 Ara-c剂量可变 32 60 80 （1475） Montillo 1998 标准 38 41 55 9个月 （1170）,Jackson et al, Br J Hema, 2001; 112:127-137,FLAG方案在原发AML 伴多系增生异常中的应用,病例： 44例均为伴多系增生异常的原发AML 平均年龄61岁（31-75），均为初治病例 核型：正常核型24人，异常核型16人,Ferrara et al, Eur J Hematol, 2002; 68:203-209,FLAG方案在原发AML 伴多系增生异常中的应用,方案： 诱导缓解（FLAG方案一线治疗） Flu 30
7、mg/m2/d d1-5 iv 30min Ara-c 2g/m2/d d1-5 iv 4h（Flu开始4小时后） G-CSF 300ug/d d0-CR 巩固（1个疗程） Ida 10mg/m2/d d1-2 Ara-c 2g/m2/d d1-2 G-CSF 10ug/kg/m2/d d15-,Ferrara et al, Eur J Hematol, 2002; 68:203-209,FLAG方案在原发AML 伴多系增生异常中的应用,疗效：CR% 中位总体生存（月）无病生存（月） 正常核型 79 23 23 异常核型 37 5 4 总体 64 16 22伴多系增生异常并非不良预后因素 对疗
8、效转归最主要的不利因素为差的细胞遗传学,Ferrara et al, Eur J Hematol, 2002; 68:203-209,FLAG方案在原发AML 伴多系增生异常中的应用,细胞遗传学因素对总体生存的影响,Ferrara et al, Eur J Hematol, 2002; 68:203-209,FLAG方案在原发AML 伴多系增生异常中的应用,毒性： 总体毒性轻微，血象恢复很快（中性粒细胞20天，血小板22天） 非血液系统毒性可忽略不计 讨论： 66（8/12）病例于FLAG治疗后动员到足够量的CD34细胞，6例成功进行auto-SCT，提示福达华对CD34细胞动员能力无破坏,F
9、errara et al, Eur J Hematol, 2002; 68:203-209,FLAG用于初治老年AML与高危MDS 与中大剂量ara-C的随机对照研究,134例入组 高危MDS (91例，平均64岁) 初治老年AML (43例，平均67岁),福达华 25mg/m2 第1-5天 阿糖胞苷 2g/m2 第1-5天 G-CSF 化疗开始起阿糖胞苷 2g/m2 第1-5天 G-CSF 化疗开始起,巩固化疗： 柔红霉素 45mg/m2 1-3d 阿糖胞苷200mg/m2 1-7d,CR或PR,G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130,随 机 分 组,
10、一疗程后评估,FLAG的完全缓解率与生存率 显著优于中大剂量ara-C,G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130,FLAG与中大剂量ara-C相比 未明显增加血液毒性,G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130,FLAG对比中大剂量ara-C：结论,显著提高完全缓解率 提高2年生存率和2年无病生存率 未明显增加血液毒性,G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130,结 语,FLAG治疗R-AML的CR 50%左右，与其它化疗方案无交叉耐药，可用于常规治疗无效的患者 一线方案诱导治疗效果不显的患者，应及早换用二线方案（包括FLAG），不应待反复使用仍然无效后再使用。 疗程不完整影响疗效。FLAG 血液学副作用较强烈，特别是 级血液学毒副作用，支持疗法要跟上。 FLAG对复发、难治性AML有效，有必要更多例数的观察，更长时间随访。,谢 谢！,
