1、载脂蛋白 E 基因多 态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病的关系【关键词】 载脂蛋白 E 类 基因多态性 冠状动脉疾病载脂蛋白 E(apoE)是一种富含精氨酸（Arg）的碱性蛋白质，由于apoE 与冠状动脉粥样 硬化性心脏病(CHD)关系密切，至今仍然是大家研究的热点之一。研究认为 apoE 是人体中最重要的载脂蛋白之一，其基因多态性是决定血脂水平进而影响动脉粥样硬化发生发展的遗传因素之一， apoE 缺陷的人血浆胆固醇(TC)水平明显上升，容易发展为 CHD。近年来从 apoE 的基因多态性出 发，研究 apoE 在 CHD 发病机制中的作用取得很大进展。笔者就此作一简要的综述。1 人类 apoE
2、 的生物学特性1.1 人类 apoE 的分子生物学 人 apoE 的双性 -螺旋结构是其结合和转运脂质的结构基础。它由 299 个氨基酸组成，分子量34145D ，含 32 个 Arg 和 12 个半胱氨酸（Lys）。apoE 分子可被凝血酶分解为二个区域，N-端区较稳定，该片段的 136158 位肽段为受体结合位点。C-2 端区不稳定，是与脂蛋白的结合区。apoE 异构体突变常发生在中段（112158 氨基酸残基），这些突变几乎均导致各种高脂蛋白血症和其他的动脉粥样硬化性疾病，说明了该区段的重要性。1.2 人类 apoE 的基因 结构 apoE 由位于人类第 19 号染色体上的单一结构基因所
3、编码，基因长度约为 3.7kb。包括 4 个外显子（长度分别为 44、66、193 和 860bp）和 3 个内含子（长度分别为 760、1092和 582bp）。apoE 蛋白前体由 317 个氨基酸组成，含有 18 个氨基酸的信号肽，成熟的 apoE 蛋白由 299 个氨基酸组成。apoE 基因的调节区位于 5末端上游和第一个内含子中。1.3 人类 apoE 的多 态性 apoE 具有明显的多态性，已发现至少30 种以上的多态性。人 apoE 主要有 3 种异构体即 E2、E3、E4，在人群中主要表现两种多态性，即外显子 4 和内含子 1 内增强元件的多态性。外显子 4 基因的 3 种等位
4、基因组成六种基因型：3 种纯合子即E2/2、E3/3、E4/4；3 种 杂合子为 E3/2、E4/2、E4/3。3 种等位基因形成的 3 个异构体间的区别仅在于第 112 位和 158 位氨基酸残基的不同。3 的产 物在 112 位是 Arg，158 位是 Lys；2 在这两个位点均为Lys；4 均为 Arg。apoE3 和 apoE4 与 LDL 受体有相同的结合活性，apoE2 与低密度脂蛋白 (LDL)受体结合活性差，只有 apoE3 或 apoE4与 LDL 受体 结合活性的 2%。2 apoE 基因多态 性与 CHD 的关系2.1 apoE 生理功能与 CHD 的关系 apoE 是多
5、种脂蛋白的重要结构及功能蛋白质。其主要存在于乳糜微粒（CM）、VLDL、LDL 和部分高密度脂蛋白（HDL）中。体内许多组织能合成和分泌 apoE，主要由肝脏合成，近来发现脑、肾、骨胳、 肾上腺及巨噬细胞也能合成。apoE 作为配体与机体 组织细胞的 LDL 受体、VLDL 受体结合，有助于脂质在周围组织被利用及将胆固醇运送至肝脏代谢排除。apoE 基因多态性与 CHD 及动 脉粥样硬化的血脂代 谢异常尤其是 LDL、TC增高的关系最为密切，其他诸如脂蛋白 、甘油三 酯(TG) 等也与 CHD有关系。apoE 基因多态性一旦发生变化，可引起一系列的疾病。祝成亮等1应用多重聚合酶链反应对 113
6、 例高脂血症患者和 108 例健康对照者进行 apoE 基因型分析，高脂血症患者中 apoE 的 4 等位基因频率明显高于健康对照组，认为 apoE 基因多态性与高脂血症有关。而此因素正是 CHD 的危 险因素之一，可见 apoE 是脂类代谢和心血管疾病的决定因子之一。2.2 apoE 基因多态性和(或) 多因素相互作用与 CHD 的关系 人们早就注意到 apoE 基因型的种族 变异性，近年来国内外许多研究表明25，apoE 基因型及等位基因频率存在种族和地域的差异，且分布不同。欧洲从北到南 apoE4 等位基因频率是降低的，其中芬兰CHD 发病率居世界首位，其人群中 4 等位基因的频率最高为
7、 22.74%；非洲黑人和巴布亚岛新几内亚人中 apoE4 等位基因频率是升高的；而在中国、日本等亚洲人群 CHD 发病率相对较 低， 4 等位基因也相对较低，约为 6.7%。Keavney 等6研究了 4685 例心肌梗死患者和 3460 例健康人后发现，携带有 2/3、3/3 和 3/4 基因型的个体发生心肌梗死的概率逐渐升高。Ranjith 等7报道具有 3/4 基因型的北美印第安青年人群中45 岁发生心肌梗死的比率增高，而且这一基因型也明显影响低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的水平，易于导致早期动脉硬化。在高加索的研究中，Freitas8分析了 624 例 3050 岁健康人和
8、640 例小于 50 岁的 CHD 患者，发现两组间 4 等位基因的表现型有明显差异，而 2 具有明显的保护作用。 这 些资料均支持 apoE 等位基因是 CHD 的遗传易患因素。也有研究表明，apoE 基因多态性与 CHD 的严重程度有关，还有一些研究没有发现这种相关性，迄今为止对这些结论尚未有明确的定论。大多数学者倾向于认为 apoE 基因多态性在 CHD 中起一定作用，但并非是独立因素。Song 等9收集了从 19962004 年发表的48 篇文献中 apoE 与 CHD 关系的数据，认为以上不同的结论是由于研究方法、区域、种族、性别不同或者基因与基因之间的相互作用而导致的，但 apoE
9、 的 4 等位基因依然与 CHD 联系较大，能使 CHD 发病风险增高 42%。apoE 异构体不同的受体结合活性，导致个体间血脂水平差异，这可能是 apoE 基因多态性与 CHD 的发生发展密切相关的重要解释。2.3 apoE 基因多态性主要基因型与 CHD 的关系 随着分子生物学技术的迅速发展和对 apoE 基因多态性研究的深入，方向侧重于各个基因型对 CHD 影响的研究。 apoE 基因型频率：E3/3E2/3 和E3/4E2/2、E2/4 和 E4/410,11。何印蕾等12以壮族 42 例、汉族 52 例 CHD 患者为研究 对象，用聚合酶链 反应（PCR）技术分析壮、汉两个民族 C
10、HD 患者 apoE 基因多态性与 CHD 的关系。发现壮、汉两民族 CHD 人群中 apoE 基因多态性（2 等位基因缺失） 为 CHD 的危险因子之一，且壮族人群中 2 等位基因频率(0.239)明显高于汉族(0.101)，P0.05，壮族人 4 等位基因频率明显低于汉族及 CHD 组(P0.05)。孙赞等13对 50 例 CHD 患者和 156 例正常对照者的apoE 基因多态性的研究表明，健康人群 apoE 基因型及等位基因频率的分布没有年龄和性别的差异（P0.05），CHD 组 E3 等位基因频率明显低于对照组，而 E4 等位基因频率则明显高于对照组（P=0.02）。两者均表明 ap
11、oE4 等位基因系 CHD 的危险因素，而 apoE2 等位基因则具有保护作用。许英等14通过 52 例 CHD 患者和 60 例正常对照者探讨ApoE 基因多态性与 CHD 的相关关系。 结果显示，CHD 组 3/3 型频率为 61.5%，低于对照组的 76.7%，而 3/4 基因型频率 CHD 组为17.3%，明显高于对照组 8.3%。等位基因分析 CHD 组 3 等位基因频率为 59.6%，明显低于对照组 76.7%，4 等位基因频率为 21.2%，明显高于对照组的 4.2%。杨丽霞等15对 50 例 CHD 患者和 156 例正常对照者的 apoE 基因多 态性的研究表明，CHD 组携
12、带 E3/4 基因型较对照组增高，对照组携带 E3/3 基因型较 CHD 组增高(P0.05)。王学铭16对 apoE 基因多 态性与 CHD 发病的意义关联进行研究。探讨了 apoE3/4 等位基因频率升高是 CHD 发病的重要危险因素。丁福祥等17、楚玉荣等18均应用聚合酶链反应- 限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）基因分析方法研究 apoE 基因多态性与早发 CHD 的相关关系及其对血脂水平的影响。这些研究认为 apoE4 等位基因是CHD 的遗传易患因子之一，而 apoE3 具有保护作用。3 结语CHD 是一种数量性状，由多基因决定，并受 环境等因素影响的疾病。apoE 是 CH
13、D 发 生、 发展的遗传因素之一。随着分子生物学技术的迅速发展，对 apoE 基因多态性与 CHD 的关系研究不断深入，如果能确定易致 CHD 发 病的 apoE 敏感基因型,对于发现 CHD 的高危人群有很重要的意义,有望从其基因表达和调控以及对它们保护基因出发，为及早发现 CHD 易感人群并进行一级预 防提供强有力的依据；同时，也可能为它在 CHD 的诊断和预防、药物开发等方面开拓新的前景。【参考文献】1 祝成亮，周新，刘芳，等 .载脂蛋白 E 基因多态性与血脂水平的关系J.中国动脉硬化杂志,2005，(13):203-206.2 Wang CH， Zhou X. Meta-analysi
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