细胞凋亡相关蛋白研究进展.ppt

1、细胞凋亡相关蛋白的研究进展,前言：,细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象, 在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。 细胞凋亡是多蛋白严格控制的过程, 随着分子生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了较为深入的认识, 但是迄今为止凋亡过程确切机制尚不完全清楚。 细胞凋亡是一个主动过程,它涉及一系列蛋白的激活、 表达以及调控等的作用。其中 caspase 家族蛋白、Bcl- 2 家族蛋白和 p53 蛋白、 survivin 蛋白等在凋亡的信号转导中扮演着重要角色。,内容简介：,一、caspase家族蛋白 二、bcl-2家族蛋白 三、p53蛋白 四、survivin蛋白 五、其他相关蛋

2、白简介,1、caspase家族蛋白,caspase是半胱氨酸基天冬氨酸一特异性蛋白酶(cystei-nyl aspartate specific proteinase)即半胱氨酸天冬氨酸酶的缩写。它们是一组存在于胞浆中的半胱氨酸蛋白酶, 其共同特点是特异性断开天冬氨酸残基后的肽键。 Caspase家族广泛存在于细胞中，主要以酶原的形式存在，各成员分布和表达有一定的组织特异性。Caspase家族是半胱氨酸依赖性细胞死亡蛋白酶，是一大类凋亡调节基因。可分解细胞骨架中的结构蛋白、调节细胞周期和DNA修复所需的功能蛋白，是哺乳动物细胞凋亡的启动者和执行者。,Caspase分类：,Caspase分为三大

3、类：凋亡启动因子(apoptotic initiators)、凋亡执行因子(apoptotic executioners)和炎症介导因子(inflammatory mediators） 执行因子即执行者（executioner或effector）如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；启动因子即启动者（initiator），如caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7,3类caspase,蓝色参与炎症反应，红色为执行者

4、，绿色为启动者。,caspase与凋亡相关疾病的联系,与肿瘤的联系：大量资料显示，在许多肿瘤细胞的凋亡中发现有Caspase的活化。 目前也已经发现一系列新的与Caspase有关的诱导凋亡的方法来治疗肿瘤，对大部分肿瘤有实际意义，并可望在恶性肿瘤的治疗方面取得新的突破。 与缺血-再灌注的联系：多数学者认为， 凋亡是心肌缺血及再灌注细胞死亡的一种主要形式。 研究表明， 在缺血再灌注试验中，Caspase也被证明参与了凋亡过程。 与组织损伤的联系 :目前已证明Caspase与中枢神经损伤、 皮肤损伤及其它内脏损伤和炎症反应有关。最近又发现Caspase-9的激活,细胞色素C的释放可能是体内瘢痕疙瘩

5、的成纤维细胞凋亡的基础。,2、Bcl- 2 家族蛋白,Bcl-2被认为是细胞凋亡蛋白家族中最重要的调控蛋白。它们在线粒体参与的凋亡途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞色素c等凋亡因子的释放。 Bcl- 2 家族分为两大类: 一类是抗凋亡蛋白, 主要包括Bcl- 2、Bcl- xL 和 Bcl- w等; 另一类是促凋亡蛋白, 主要包括 Bax、Bak、Bid、Bim 和 Bad 等。 Bcl- 2 家族在其多肽链中至少含有 4 个 Bcl- 2 同源保守的螺旋结构域 BH1、BH2、BH3、BH4 中的一个, 多数含所有 4 个结构域; 而促凋亡蛋白中都一定含 BH3 结构域, 并且 BH3 是

6、其促凋亡作用最重要的功能区。,Bcl-2家族成员结构,Bcl-2 凋亡机制：,近几年，关于Bcl-2家族蛋白通过线粒体途径对细胞凋亡影响的研究，有了很大的进展。研究证明，线粒体外膜通透性的改变可引起细胞凋亡，而这种通透性的改变直接由Bcl-2家族蛋白控制。具体作用机制，主要被认为有以下两种：一是Bcl-2家族蛋白成员精确地改变线粒体膜的通透性；二是Bcl-2家族蛋白能够诱导线粒体通透性转变孔道的开放 在线粒体损伤后，细胞色素C从构建的孔隙中进入细胞液，与抗恶性贫血因子1和caspase-9组成了凋亡复合体。在caspase-9被激活后，再作用于其下游的caspase-3酶原，活化的caspas

7、e-3作为效应子，作用于不同的靶分子，经蛋白水解作用导致细胞凋亡。,3、p53蛋白,肿瘤抑制蛋白 p53 在维持蛋白组的完整性中起着重要的作用。p53 作为一个转录因子对 DNA损伤做出反应,并诱导下游蛋白如 p21, Mdm2 和 Bax 的表达, 这些下游蛋白可以调节细胞周期和凋亡。正常的 p53 在细胞里的功能有多种, 但目前研究最多的有两种, 一种是抑制细胞分裂, 让其停留在细胞周期的 Gl 期,另一种是使细胞凋亡, 此两种功能与 p53 转录的能力均有一定程度的联系。,4、Survivin蛋白,凋亡抑制蛋白(IAP)是凋亡抑制蛋白家族之一，survivin是新近发现的该蛋白家族的最小

8、成员，也是迄今发现最强的凋亡抑制因子，在凋亡和细胞周期的蛋白调控中发挥重要的作用。 Survivin可能主要通过两条途径来抑制细胞凋亡：一是通过直接抑制凋亡终末效应器caspase-3和caspase-7的活性或干扰caspase - 9 的活性，阻断各种刺激诱导的下游细胞凋亡的共同通路；二是Survivin与细胞周期蛋白激酶CDK4、p34cdc2相互作用阻断凋亡信号转导通路，抑制细胞凋亡。,5、其他相关蛋白简介,Apaf-1：被称为凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1）在线粒体参与的凋亡途径中具有重要作用. Fas:又称作APO-

9、1/CD95，属TNF受体家族。Fas蛋白与Fas配体结合后，会激活caspase，导致靶细胞走向凋亡。 Myc:在凋亡细胞中作为转录调控因子，一方面能激活那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。当生长因子存在，Bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。 ATM：是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。正常细胞经放射处理后，DNA损伤会激活修复机制，如DNA不能修复则诱导细胞凋亡。,结语：,综上所述, 细胞凋亡发生的信号转导途径是多样的, 这些途径之间彼此间相互促进或制约, 形成了错综复杂的调控网络。目前, 细胞凋亡的发生机制尚不完全明确, 不同药物诱导细胞凋亡的途径不同,并且参与调节的蛋白也各不相同。因此, 深入研究细胞凋亡的发生机制及蛋白调节机制, 可以为相关疾病的治疗以及药物的开发提供新的思路。,The end Thank you!,