1、第六章 拟胆碱药,何 新 天津中医药大学,目的与要求,学习指南,拟胆碱药的分类；M受体激动药毛果芸香碱对眼的作用及其在眼科中的应用；易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明对骨骼肌、胃肠、膀胱平滑肌的作用，作用机制及临床作用；毒扁豆碱在眼科中的应用及与毛果芸香碱的区别；难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒机制及急性中毒的临床症状与解救；胆碱酯酶复活药的作用特点。,重点与难点常用拟胆碱药的药理作用及其机制、临床应用、不良反应及使用注意；有机磷酸酯类中毒表现及防治、胆碱酯酶复活药的作用机制。,学习指南,第一节 胆碱受体激动药,一、M、N胆碱受体激动药（完全拟胆碱药）二、M胆碱受体激动药（节后拟胆碱药）三、N胆碱受
2、体激动药,一、M、N胆碱受体激动药 （完全拟胆碱药）,乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）,【药理作用】1.M样作用（主要，小剂量）2.N样作用Nm 骨骼肌兴奋Nn 神经节细胞兴奋 同类药：醋甲胆碱、卡巴胆碱、氯贝胆碱,直接作用于胆碱受体药物的主要效应,二、M胆碱受体激动药,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,【药理作用】直接激动M受体，产生M样作用对眼睛和腺体的作用明显1. 眼（1）缩瞳（2）降低眼内压（3）调节痉挛2. 腺体 3. 平滑肌,1. 眼,（1）缩瞳匹鲁卡品兴奋M受体（瞳孔括约肌）缩瞳,9,匹鲁卡品扩大 前房角间隙房水易进入循环 眼内压降低,（2）降低眼内压
3、通过缩瞳作用使瞳孔括约肌收缩，虹膜向眼球中心方向拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过巩膜静脉窦进入循环，房水回流通畅。,房水产生及回流,11,（3）调节痉挛 匹鲁卡品兴奋M受体 睫状肌收缩 悬韧带松弛 晶状体变凸 物体成像于视网膜前 视近物清楚,睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增加,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,12,2.腺体（皮下）汗腺、唾液腺分泌。 3.兴奋平滑肌胃肠道、支气管、子宫等部位平滑肌。,青光眼,虹膜炎,口腔黏膜干燥症,临床应用,二、M胆碱受体激动药,缩瞳,14,【临床应用】 1治疗青光眼
4、 青光眼特征：眼内压 、视力 、视神经乳头凹陷,房水生成增加,房水流通受阻,眼内压升高的原因：,闭角型青光眼：急性或慢性充血性青光眼，表现为前房角间狭窄，房水回流受阻而使眼内压升高。 开角型青光眼：早期有效。慢性单纯性青光眼主要是因小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。,15,2. 虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜炎造成的虹膜与晶状体的粘连。 3. 缩瞳 术后或验光检查眼底后，抵消扩瞳药的作用。 4. 口腔黏膜干燥症 放疗后口服。,注意事项：滴眼时应压迫内眦，避免药物吸收。 不良反应：过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品处理。,三、N胆碱受体激动药,N受体
5、激动药有烟碱、洛贝林、合成化合物四甲铵和二甲基苯哌嗪等。烟碱：具有毒理意义。烟草中含有烟碱成分。,第二节 抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶分为： （1）真性胆碱酯酶 （乙酰胆碱酯酶 acetylcholinesterase，AChE） 胆碱能神经末梢突触间隙 对ACh特异性高（2）假性胆碱酯酶 （丁酰胆碱酯酶 butyrylcholinesterase，BChE） 神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠 对ACh特异性低 本章所提及的胆碱酯酶是指AChE。,胆碱酯酶（AChE）AChE的活性极高，一个酶分子1分钟内可水解105分子ACh。AChE水解ACh分三步：ACh+AChE 复合物复合物胆碱+乙酰化ACh
6、E乙酰化AChE 乙酸+ AChE（复活）,胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图,根据与胆碱酯酶结合形成复合物后解离速度的快慢分类：一、易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱二、难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,一、易逆性抗胆碱酯酶药,1. 属季铵类，脂溶性低，不易通过血-脑屏障和角膜。 2. 对眼和中枢作用弱。,新斯的明（neostigmine）特点:,新斯的明,23,【作用机制】化学结构与ACh相似，能与胆碱酯酶结合，抑制AChE， 使Ach在体内堆积，表现M样和N样作用。,新斯的明+AchE 复合物 二甲胺基 甲酰化胆碱酯酶 二甲胺基甲酸 + AChE,【药理作用】 抑制胆碱酯酶活性，使突触间隙A
7、Ch堆积。 1.兴奋骨骼肌（作用最强） 抑制神经肌肉接头AChE 直接激动运动终板上Nm受体 促进运动神经末梢释放ACh,25,2. 兴奋胃肠道及膀胱平滑肌（作用较强）胃收缩增强；胃酸分泌膀胱逼尿肌收缩排尿3. 对眼、腺体、心血管和支气管平滑肌作用弱。,26,【临床应用】,1.重症肌无力自身免疫性神经肌肉传递功能障碍性疾病，患者血清中存在抗ACh受体的抗体，与受体结合后，抑制了ACh与受体的结合，并能诱导受体解体，数目减少。临床出现骨骼肌进行性无力症状，表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，呼吸困难。2.手术后腹气胀和尿潴留3.阵发性室上性心动过速4.肌松药中毒解救5.阿托品中毒解救,27
8、,【不良反应】主要为胆碱能神经过度兴奋症状。恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉震颤和肌无力加重。【禁忌证】禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻、肌麻痹及支气管哮喘。,其他药物,吡斯的明（pyridostigmine） 安贝氯铵（ambinonium） 毒扁豆碱（physostigmine） 依酚氯铵（edrophonium chloride） 加兰他敏（galanthamine） 地美溴铵（demecarium bromide） 他克林（tacrine） 多奈哌齐（donepezil） 利凡斯的明（rivastigmine）,毒扁豆碱,毒扁豆碱(physostigmine)也称依色林(eserine)可
9、透过血-脑屏障，对外周和中枢都有较强的作用。眼内局部应用时，作用类似于毛果芸香碱，但较强而持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下降，调节痉挛。进入中枢后表现为小剂量兴奋、大剂量抑制效应。临床主要为局部用于治疗急性青光眼，起效较快，刺激性亦较强，长期给药时，患者不易耐受，可先用本品滴眼数次，后改用匹鲁卡品维持疗效。,多奈哌齐,多奈哌齐(donepezil)为中枢可逆性AChE抑制剂，可增加中枢受体部位ACh的浓度而改善阿尔茨海默病患者的认知功能。对外周的AChE抑制作用较弱，故其外周作用不明显。,利斯的明,利斯的明 (rivastigmine)抑制中枢AChE活性，并兴奋中枢胆碱能神经。能改善阿尔茨海默
10、病的神经精神缺损。其对中枢AChE的抑制作用比对外周AChE的抑制作用强。,他 克 林,他克林(tacrine)可逆性抑制中枢AChE活性，主要用于阿尔茨海默病的治疗，可使病人的认知能力改善，亦可改善定向能力。肝脏毒性为本品最常见的不良反应。,二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,美曲磷酯（敌百虫） 乐果 马拉硫磷 敌敌畏 内吸磷 对硫磷 沙林 塔崩 梭曼,1中毒机制 有机磷酸酯类与AChE牢固结合，形成难以水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量蓄积而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内就“老化”。因此一旦中毒，应迅速抢救，在磷酰化AC
11、hE老化之前，用AChE复活药以使AChE复活。,2中毒症状 (1) 急性中毒 主要为M样、N样症状、中枢症状。死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。 (2) 慢性中毒 多发生于长期接触有机磷酸酯类的人员，主要表现为血中AChE活性持续明显下降。临床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。,3中毒解救 (1) 消除毒物 (2) 解毒药物 阿托品 是治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物，能迅速对抗体内ACh的M样作用；由于阿托品对中枢的N胆碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、躁动不安等对抗作用较差。对NM受体无作用，故对肌震颤、肌
12、无力等无效。所用的剂量应该使M样症状消失或出现阿托品化。, AChE复活药 能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性。与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。能迅速控制肌束颤动，对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用。对植物神经系统功能紊乱的恢复作用较差。由于不能直接对抗体内积聚的ACh的作用，故应与阿托品合用。常用药物有碘解磷定和氯解磷定。,附：胆碱酯酶复活药,1.氯解磷定（PAM-Cl） 2.碘解磷定,氯解磷定,PAM-Cl,磷酰化AChE,PAM-Cl-磷酰化AChE复合物,水解,磷酰化PAM-Cl,游离AChE,磷酰化PAM-Cl,有机磷酸酯类,尿,
13、排出体外,药理作用及机制,恢 复 活 性,【临床应用】,中度和重度有机磷酸酯类中毒的解救： 1.对不同有机磷酸酯类疗效有差异。 内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒：效果好。 敌百虫、敌敌畏中毒：疗效差。 乐果中毒：无效,2.对骨骼肌作用最明显，可迅速解除骨骼肌震颤症状。 3.对体内已积聚的ACh所产生M的样表现无对抗作用，应与阿托品合用。,简述毛果芸香碱对眼睛的药理作用与临床应用。 2. 简述新斯的明的作用机制及主要临床应用。 3. 设计一个解救有机磷酸中毒的治疗方案。 4. 毁损动眼神经后，毒扁豆碱能否用于治疗青光眼？为什么？,思考题,1.毛果芸香碱的药理作用与临床应用 毛果芸香碱的药理作用： 缩
14、瞳 毛果芸香碱激动瞳孔括约肌上的M受体而收缩，瞳孔缩小。 降低眼内压 缩瞳使虹膜向中心拉紧使其根部变薄，前房角间隙变宽，房水回流通畅。 调节痉挛 激动M受体，睫状肌收缩，悬韧带放松，晶状体变凸，适合看近物，而视远物模糊。 毛果芸香碱的临床用途： 青光眼 虹膜睫状体炎 与扩瞳药交替使用以防止虹膜与晶状体粘连。,参考答案：,2. 新斯的明可逆性抑制AChE，增加ACh。尚能直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体。临床用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留、对抗非除极化型肌松药过量、青光眼和阵发性室上性心动过速。,参考答案：,3. 急性中毒的治疗（1）消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场，去除污
15、染的衣物。对皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。经口中毒者，应用2%碳酸氢钠溶液或1%的盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，然后硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不可用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒者，可用2%碳酸氢钠溶液或0.9%盐水冲洗数分钟。 （2）尽早、足量、反复使用抗胆碱药阿托品。(3)使用AchE复活药：碘解磷定、氯解磷定。,参考答案：,4. 不能。神经损坏后不能释放ACh，毒扁豆碱是通过抑制胆碱酯酶活性使ACh水解减少而激动M受体，使瞳孔括约肌收缩而发挥作用的。,参考答案：,毒扁豆碱（又称依色林）是1864年Jobst和Hesse从西非洲产毒扁豆种子
16、中得到的一种生物碱，1877年Laqueur 将其应用于青光眼的治疗。基于对毒扁豆碱活性的化学基础研究，1931年合成二甲胺基甲酸酯类化合物新斯的明，因其对胃肠道的兴奋作用应用于临床。1854年Clermont 报道合成强效有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药焦磷酸四乙酯(tetraethyl pyrophosphate, TEPP)。1932年Lange和Krueger合成二甲基、二乙基磷酸氟化物（phosphorofluoridates）,发现该物质吸入后可引起持久的气哽感觉及视物模糊。之后Schrader等研究该类物质的杀虫活性，定义杀虫活性必需的化学结构基础，研制2000余种化合物，其中对硫磷（Parathion）成为广泛使用的杀虫剂，马拉硫磷（malathion）也含有对硫磷中的thionophosphorus bond。第二次世界大战前后，Schrader等合成了毒性远大于对硫磷的沙林（sarin）、梭曼（soman）、塔崩（tabun）等化学战争毒剂，与此同时McCombie 和Saunders也研制出异氟磷（diisopropyl fluorophosphonate，DFP）等。20世纪50年代合成一系列芳香氨基甲酸酯（aromatic carbamate）具有很强的抗胆碱酯酶活性，对昆虫等具有选择性强大的杀灭作用。,相关链接,
