1、 甲亢的药物治疗关键词 甲状腺功能亢进症；抗甲状腺药物； 受体阻滞剂；碘剂；糖皮质激素key words hyperthyroidism; antithyroid drugs; receptor blocker; iodine; glucocorticoid甲亢是指甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状腺激素过多所引起的一组临床综合征。引起甲亢的原因有 20 余种，最常见的为 graves 甲亢，约占全部甲亢的 90%1。治疗甲亢的方法包括药物治疗、甲状腺手术及放射性碘治疗。我国最常用的治疗方法为药物治疗，常用的药物包括抗甲状腺药（atd） 、 受体阻滞剂、碘剂、糖皮质激素等。在甲亢长达 1
2、.52 年或更长时间的内科治疗中，有些临床医生常凭经验或偏好选择药物，导致甲亢患者产生粒细胞缺乏、肝细胞损害或肝衰竭等较罕见且严重的不良反应。如何合理应用甲亢的治疗药物是每个临床医生应慎重考虑的问题。医生要对药物不良反应，特别是严重的不良反应引起足够的重视。笔者认为药物选择的最佳方案要从药物的安全性、给药的方式及剂量、激素伍用时机等方面进行综合考虑。1 药物的安全性1.1 抗甲状腺药最常用的 atd 包括甲巯咪唑（mmi）和丙基硫氧嘧啶（ptu） ，其主要作用机制是抑制甲状腺激素的合成。atd 治疗总的来说是安全、有效的，但仍存在一些较常见的、程度较轻的不良反应，如皮疹、发热、关节症状、胃肠道
3、反应、贫血、白细胞及血小板减少等，如及时停药能够自行恢复，轻度皮肤过敏可以不停药，给予抗组织胺药物治疗。甲亢本身及 atd 均可引起白细胞及血小板减少，可采用利可君片、维生素 b4，必要时加用泼尼松治疗。atd 较罕见且严重的不良反应为粒细胞缺乏、肝细胞损害或肝衰竭、抗中性粒细胞胞浆抗体（anca）相关性血管炎等，一旦发生应立即停药，并行相应处理。atd 间相互用药可发生交叉反应，当一种 atd产生不良反应时，原则上不主张换另一种 atd，而应考虑其他疗法。目前研究资料表明，mmi 的不良反应显著低于 ptu，且 mmi 的不良反应与剂量相关，而 ptu 的不良反应与剂量无显著相关性2。mmi
4、 的肝毒性较轻，仅限于胆汁淤积，多见于 60 岁以上的老人，而 ptu 可引起潜在的致命性肝细胞损害或肝衰竭。美国食品药品监督管理局于 2010 年对 ptu 的肝损害作用增加了黑框警告：“成人或儿科患者应用 ptu 可能增加严重肝损害风险，包括导致急性肝功能衰竭甚至死亡。 ”因此，儿童和青少年甲亢应尽量避免使用ptu，而应以 mmi 为首选用药2-3。通过 atd 对血液系统的毒性作用研究表明，ptu 不良反应的发生没有明显的剂量相关性，而mmi 与剂量有关，且 ptu 发生的白细胞减少反应显著高于 mmi。国内报道显示，atd 导致 anca 相关性血管炎均为服用 ptu 产生，而mmi
5、鲜有报道4，采用 ptu 治疗甲亢的患儿血管炎发生率显著升高5。但 ptu 的胎盘通过率低于 mmi，mmi 可以引起胎儿的致畸作用（即咪唑胚胎病） ，由于 ptu 一般不通过胎盘也不通过乳房上皮细胞进入乳汁，因此，孕妇及哺乳期妇女甲亢首选 ptu 治疗6。ptu 吸收快并且可以阻断 t4 向 t3 转化，故常将其作为甲亢危象治疗时的首选制剂。综上所述，治疗甲亢首选 mmi，而 ptu 多应用于孕妇和甲亢危象，儿童和青少年慎用。1.2 受体阻滞剂甲亢患者具有肾上腺素能活性增强的症状和体征，应用 受体阻滞剂可以对抗肾上腺素能效应，可使心动过速、精神紧张、多汗、震颤、肌病等症状得以改善。盐酸普萘洛
6、尔作为最常用的 受体阻滞剂还可以降低 5-脱碘酶活性，抑制 t4 向 t3 转化。盐酸普萘洛尔的一般使用方法为 34 次/d，口服，每次 10 mg。盐酸普萘洛尔的毒性反应甚微，但支气管哮喘、喘息型支气管炎、心动过缓、房室传导阻滞者禁用。1.3 碘剂碘化物是最古老的抗甲亢药物。甲亢归属于中医学“瘿病”的范畴，我国古代医学文献如神农本草经 、 肘后方 、 千金要方中均有含碘丰富的药物如昆布、海藻治疗瘿病的论述7。碘化物能减少甲状腺的血液供应使甲状腺缩小，抑制甲状腺激素的合成和释放，疗效显著而迅速，但使用 23 周后会出现“脱逸”现象，而使甲亢加重，并且令以后甲亢的治疗更加困难8。临床上一般将复方
7、碘溶液用于治疗甲亢危象、甲亢术前准备以及甲亢放射性碘治疗用药。1.4 糖皮质激素目前公认的糖皮质激素主要用于甲状腺相关性眼病（tao） 、甲亢危象、重症亚急性甲状腺炎的治疗。在糖皮质激素的使用中应密切监测其不良反应如感染、代谢紊乱、体重增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松、股骨头坏死等。tao 的治疗一般选用泼尼松1020 mg，3 次/d，治疗 12 个月后减至维持量，每天 1020 mg，最后隔日给予 5 mg 时渐渐停药，一般使用 6 个月9。2 给药的方式与剂量2.1 经典服药法中华医学会内分泌分会编写的 2008 年甲状腺功能亢进症诊疗指南推荐，mmi 用药方法为 1015 mg，ti
8、d，治疗 46 周至甲状腺功能正常时减 10 mg 用量，以后每 48 周减 510 mg 用量，最后以 2.510.0 mg/d 维持使用 1.52.0 年。2.2 小剂量一次性服药法近年来对于非重症甲亢提倡小剂量 mmi 疗法，即 mmi 15 mg，1次/d 顿服，然后减量，最后以 2.510.0 mg/d 用量维持 1.52.0年10。2.3 阻断替代疗法阻断替代疗法指整个疗程中 atd 剂量不变，即 mmi 剂量为 3040 mg/d，分次口服，48 周后如甲状腺功能正常，则加用左甲状腺素（l-t4） ，剂量为 125 mg/d1。多项研究表明，3 种给药方式在对甲亢复发率的影响方面
9、差异无统计学意义8，阻断替代疗法中由于足量 atd 的应用，其药物不良反应明显高于其他两种方法。大多数学者推荐经典服药法为甲亢治疗的首选，而当患者甲亢症状较轻、甲状腺腺体较小时则建议使用小剂量一次性服药法。无论是经典服药法还是小剂量服药法， 中国甲状腺疾病诊治指南中指出，甲状腺素制剂对于甲亢的缓解率无影响，在 atd 治疗过程中，无论是治疗期、减量期还是维持期，一旦出现甲状腺功能减退症、甲状腺进一步肿大、突眼加重的情况，应加用 l-t4，从而把甲状腺功能控制在正常范围，l-t4 的剂量为 12.5100.0 g/d，具体剂量因人而定，切忌只遵行一个方案、一种剂量治疗。3 激素的伍用时机在临床实
10、践中发现 graves 甲亢患者的免疫损伤不仅只有甲状腺，还涉及眼、心脏、肝脏、肾脏、骨髓和皮肤等。有学者通过对graves 病患者的肌肉、皮肤、肾、胃等组织的大量活检发现，在这些组织中均有免疫复合物和补体的沉积，从而得出 graves 甲亢是涉及多脏器的自身免疫性疾病，认为应将糖皮质激素应作为其治疗的首选药物，建议小剂量口服泼尼松 510 mg，每日 23 次，2 周后再应用 atd 治疗11。糖皮质激素可在下丘脑、垂体和甲状腺 3 个层面全面控制甲亢，而 atd 的不良反应主要为免疫副作用，因此，在应用 atd 的同时可伍用泼尼松 10 mg，每日 23 次，使用28 周，特别是在严重甲亢
11、伴有肝功能损害、白细胞减少、皮肤过敏时。但需要注意的是在服用泼尼松时应 12 周定期复诊，以密切监测其不良反应1。4 小结我国治疗甲亢最普遍的方法是药物治疗， 中国甲状腺疾病诊治指南中虽然指出，ptu 肝毒性大于 mmi，但并没有明确推荐治疗甲亢首选 mmi，因此，基层医生常凭经验或个人喜好选择药物，有些专家甚至某些内分泌药物手册推荐儿童甲亢患者首选 ptu 治疗12。甲亢这一慢性疾病在长达 1.52.0 年或更长时间的内科治疗中，临床医生应对药物不良反应，特别是严重的不良反应引起充分的重视。如前所述，与 ptu 相比，mmi 不良反应显著低于ptu，而且 mmi 不良反应大多与剂量相关，而
12、ptu 引起的不良反应与剂量无显著相关，特别是 ptu 可能导致致命性肝损害，因此，甲亢治疗要首选 mmi，尤其是儿童和青少年甲亢患者，而 ptu 主要应用于孕妇和甲亢危象。我国古代医家常用含碘丰富的方药如海藻丸、海藻玉壶丹等治疗瘿病，这与当时缺碘引起的甲状腺肿有关。而现今仍有中医延用古方治疗甲亢是不恰当的7。碘是合成甲状腺素的原料，甲亢患者应禁食含碘丰富的食物和药物。目前复方碘溶液主要用于甲亢危象的治疗和甲状腺术前准备。 受体阻滞剂盐酸普萘洛尔因其毒副作用轻微，基本可按说明书服用。糖皮质激素在 tao、甲亢危象、重症亚急性甲状腺炎中的应用已得到公认，但在治疗 graves 甲亢中是否应常规使
13、用，目前仍存在争议。有学者基于 graves 甲亢患者的免疫损伤，建议首选泼尼松治疗，小剂量应用 23 周后再行 atd 治疗。graves 甲亢初期即可出现白细胞减少和肝功能受损，atd 治疗会加重肝损害和白细胞降低，甚至导致粒细胞缺乏。多数学者认为，atd 致免疫功能紊乱是导致粒细胞缺乏的重要原因。免疫介导对肝损害起着重要的作用，从本质上讲，肝损害也是自身免疫损害的一部分11。鉴于上述原因，笔者认为在严重甲亢、肝功能损害、白细胞减少、皮肤过敏时，应在使用 atd 的同时，小剂量短期加用泼尼松，并且应定期复诊，密切监测患者不良反应。参考文献1 刘超,狄福松,唐伟.内分泌和代谢性疾病诊断流程与
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