1、博爱 崇德 求精 奋进 药学部 伍俊妍 2016年 6月 26日 超说明书用药的现状 1 超说明书用药评价体系的构建 2 3 4 5 超说明书用药处方分析 超说明书用药评价的局限性 目 录 超说明书用药的现状 第一部分 超说明书用药 Unlabeled use includes the use of a drug product in (1) doses (2) patient populations (3) indications (4) routes of administration that not reflected in FDA-approved product labeling.
2、(FDA) 药品未注册用法（ unlabeled uses， off-label uses， out-of label usage or outside of labeling），是指药品使用的适应 证 、给药方法或剂量 不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。 药品未注册用法的具体含义包括给 “药品未注 册 剂量、适应人群、适应 证 或给药途径等与药品说明书不同的用法。 （ 药品未注册用法专家共识 （广东省药学会 2010 年 3 月 18 日印发） ） 超适应证 超剂量 超给药人群 超给药途径 二甲双胍（ PCOS） 沐舒坦注射液（胸外科手术） 儿科用药 奥沙利铂针（动脉灌注） 阿司匹
3、林（复方性流产） 维生素 B6（铁幼细胞贫血） 孕产妇用药 庆大霉素针（动脉灌注） 安体舒通（痤疮） 阿托品（有机磷中毒） 超性别用药 甲硝唑片（塞阴） 沙利度胺（多发性骨髓瘤） 地塞米松针（喷喉） 超说明书用药的具体表现 46 78.7 78.96 0 20 40 60 80 100 欧洲 美国 中国 儿童超说明书用药 2012年 6月在北京召开的第二届合理用药大会上发布的报告指出，全球有 21 已批准药物存在超说明书用药情况。其中，在成人用药中占 7.5 40，在儿科用药中的比例高达 50 90。 患者病情需要 说明书更新慢 缺乏评价机制 缺乏法律法规 医学实践发展 临床试验局限 性 分析
4、 超说明书用药的现状 环孢素 A 说明书用法 说明书之外用法 1997年，第 51版 预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应 预防胰腺、骨髓、心肺联合移植后排斥反应 银屑病 类风湿性关节炎 Crohns 病等 2003年，第 57版 预防肾 、 肝 、 心脏的同种移植后排斥反应 类风湿性关节炎 银屑病 （ 新山地明） 预防胰腺、骨髓、心肺联合移植后的排斥反应 Crohns 病等 说明书用法的变更 不同国家说明书对比 药品 美国说明书 中国说明书 厄罗替尼 非小细胞肺癌 胰腺癌 非小细胞肺癌 甲氨蝶呤 肿瘤性疾病（白血病、头颈部癌、乳腺癌、肺癌等） 银屑病（严重） 类风湿性关节炎（严重） 肿瘤性疾
5、病（白血病、头颈部癌、乳腺癌、肺癌等） 银屑病（严重） 羟氯喹 疟疾 盘状和系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 盘状和系统性红斑狼疮 FDA Position on unlabeled use （ 1982） Use of Approved Drugs for Unlabeled Indications.FDA Drug Bull. 1982; 12:45. 食品、药品和化妆品法 没有限制医生如何使用药物，对于上市后药品，医生的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内，在某些情况下，医学文献报道的说明书之外的用法是合理的” 超说明书用药专家共识 目前我国尚无明确立法来管理超说明书用药行为，以下是由
6、专业学会发布的相关行为规范： 2010年广东省药学会 药品未注册用法专家共识 2013年四川省药学会 四川省药学会超说明书用药专家共识 2014年广东省药学会 医疗机构超药品说明书用药管理专家共识 2014年广东省药学会 DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识 2014年广东省药学会 风湿免疫病超药品说明书用药专家共识 2015年广东省药学会 超药品说明书用药目录（ 2015年版） 2015年广东省药学会 超药品说明书用药目录（ 2016年版） 常见的超说明书用药 本目录收录了有效性、证据级别较高 126种药物超说明书用法。 超适应证（一） 多囊卵巢综合征： 选取本院 2013年 1-6月份
7、诊断为“多囊卵巢综合征”门诊处方 1978张，有908张处方使用了超说明书用药治疗多囊卵巢综合征，占处方比例为： 45.90% 序号 药品名称 用法用量 该超说明书用法处方数 占超说明用药处方百分比 1 二甲双胍 0.5 tid 346张 38.10% 2 小檗碱 0.4g tid 221张 24.34% 3 螺内酯 20mg tid 98张 10.79% 4 来曲唑 2.5mg or 5mg qd 47张 5.18% 5 屈螺酮炔雌醇片 1片 qd 196张 21.59% 合计 908张 100% 处方 适应证 用法统计 药名 指南依据 MICROMEDEX HealthCare Serie
8、s证据级别 证据有效性 推荐级别 证据强度 二甲双胍 中华医学会临床诊疗指南 .妇产科分册 2 Class a Class a Category B 小檗碱 无 无 无 无 螺内酯 中华医学会临床诊疗指南 .妇产科分册 Class a Class b Category B 来曲唑 中华医学会临床诊疗指南 .辅助生殖技术与精子库分册 Class a Class b Category B 屈螺酮炔雌醇片 中华医学会临床诊疗指南 .妇产科分册 无 无 无 循证证据表 超适应证（一） 二甲双胍能增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌 ,改善胰岛素抵抗
9、可以增加对 CC的敏感性，采用二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果。 小檗碱能改善 PCOS患者的一些代谢和激素的紊乱，主要是改善肥胖和血脂异常。 螺内酯具有抑制雄激素合成和竞争雄激素受体的作用，可用于多囊卵巢综合征多毛症的治疗 。 来曲唑可作为一种有效的促卵泡激素来诱导排卵，在应用氯米芬诱导排卵无效的多囊卵巢综合征的患者应用来曲唑仍然有效。 中国妇科内分泌组推荐炔雌醇环丙孕酮作为 PCOS抗雄激素治疗首选药物 超适应证（二） 泌尿系统结石： 序号 药品类别 药品名称 用法用量 处方使用频次 占超说明 用药处方百分比 1 -受体阻滞剂 坦索罗辛 0.2mg qn 148 62.
10、19% 2 -受体阻滞剂 特拉唑嗪 2mg qn 10 4.20% 3 -受体阻滞剂 多沙唑嗪 4mg qn 14 5.88% 4 -受体阻滞剂 阿呋唑嗪 10mg qn 14 5.88% 5 钙离子通道拮抗剂 硝苯地平 10mg tid 52 21.85% 合计 238 100% 899张处方中，有 238张处方使用了超说明书用药治疗泌尿系统结石，所占处方比例为： 26.47%。 处方超适应证用法统计 -受体阻滞剂 ： 松弛输尿管平滑肌起到排石和解痉的作用 坦索罗辛是一种高选择性 1-受体阻滞剂，而 -1A主要分布在前列腺、前列腺尿道和膀胱三角区， -1D分布在膀胱逼尿肌和输尿管下段平滑肌
11、； 由于对 -1B阻断作用非常弱， -1B主要在血管，因此使用坦索罗辛引起体位性低血压的发生率很低。 坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿呋唑嗪 属于 -受体阻滞剂。 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 /2011版 、 EAU Guidelines on Pain Management 2012（欧洲泌尿外科学会指南） 将 -受体阻滞剂作为治疗泌尿系统结石的治疗药物。 钙离子通道拮抗剂： 阻断钙离子通道，能使输尿管平滑肌松弛 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 /2011版 、 EAU Guidelines on Pain Management 2012（欧洲泌尿外科学会指南）将钙离子通道拮抗剂作为治疗泌尿
12、系统结石的治疗药物。 超适应证（二） 超适应证（三） 类风湿性关节炎 ： 本院门诊 2013年 1月 -6月临床诊断为类风湿性关节炎的共 2510张处方，超说明书用法统计如下： 药品名称 超说明书类别 常用用法 处方使用比例 用药依据 甲氨蝶呤片 超适应证 10-17.5mg qw 36.25% 中华医学会风湿病学分会 .类风湿性关节炎诊断及治疗指南 羟氯喹片 超适应证 0.1g-0.2g qd-bid 14.30% 同上 环孢素软胶囊 超适应证 25-75mg qd-bid 3.63% 同上 复方环磷酰 胺片（ 环磷酰胺 50mg, 人参茎叶总 皂苷50mg） 超适应证 1-2片 qd 0.
13、44% 同上 甲氨蝶呤 中华医学会 临床诊疗指南 .风湿病分册 推荐甲氨蝶呤作为治疗类风湿关节炎的首选药物，并作为联合治疗的基本药物。美国 FDA批准甲氨蝶呤用于治疗成人严重的类风湿关节炎。 Thomson有效性等级 Class ，治疗有效（ Effective）；推荐级别 Class B，证据强度 Category B5。 羟氯喹 中华医学会 临床诊疗指南 .风湿病分册 推荐甲氨蝶呤作为治疗类风湿关节炎的药物之一 6。美国 FDA批准甲氨蝶呤用于治疗成人类风湿关节炎。 Thomson有效性、推荐等级和证据强度分别为： 有效性等级 Class a，证据支持有效（ Evidence Favors
14、 Efficacy）；推荐级别 Class b，证据强度 Category B5。 环孢素 中华医学会风湿病学分会 类风湿性关节炎诊断及治疗指南 推荐环孢素作为治疗类风湿性关节炎的药物之一。 Thomson有效性、推荐等级和证据强度分别为： 有效性等级 Class ，治疗有效（ Effective）；推荐级别 Class a，证据强度 Category A4。 环磷酰胺 中华医学会风湿病学分会 类风湿性关节炎诊断及治疗指南 推荐环孢素作为治疗类风湿性关节炎的药物之一。 MICROMEDEX HealthCare Series数据库 没有找到相关推荐的证据级别。 超适应证（三） JAMA研究表明
15、：超说明书用药不良反应发生率 远高于 说明书用药！ 43岁的中年女性患者 诊断为：宫颈炎 甲硝唑 -阴道用 将普通片剂作阴道栓使用，药物 崩解所需的条件不足 ，药物释放出需要较长时间而不能迅速在局部形成有效药物浓度，且片剂有一定的 硬度和棱角，会损伤粘膜，增加刺激性 。 建议改用其它阴道栓剂 不合理实例（一） 前列地尔 10g 0.9%NS 250ml ivdrip qd 说明书： 前列地尔 5-10g+0.9%NS或 5%GS 10ml 缓慢静注，或直接入小壶缓慢静脉滴注。 分析：溶媒量过大会破坏其 脂微球结构 ，影响靶 向性，降低疗效。 不合理实例（二） 多烯磷脂酰胆碱 930mg 0.9
16、%NS250ml ivdrip qd 说明书： 严禁用电解质溶液 (0.9%NS，林格液等 ) 稀释！ 只能用不含电解质的葡萄糖溶 液 稀释 (如： 5%/10%GS溶液： 5%木糖醇溶 液 )! 不合理实例（三） 超说明书用药管理 第二部分 说明书外用法纳入三甲检查标准 条款 4.15.3.1“临床药物治疗执行有关法规、规章制度，遵循相关技术规范。” 【 】 4有超说明书用药管理的规定与程序。 【 】 符合“”，并 1有对临床超说明书用药的监控措施和记录。 【 】 符合“”，并 改进措施落实情况有追踪评价，有持续改进的成效。 广东药学会 药品未注册用法专家共识 超说明书用药应满足的五个条件：
17、 在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品 用药目的不是试验研究 有合理的医学实践证据 经医院药事管理与药物治疗学委员会（或药事管理委员会，以下简称“药事会”）及伦理委员会（以下简称“伦理会” ）批准 保护患者的知情权 广东省药学会 超说明书用药管理 专家 共识 科室讨论后，向药学部门提交超说明书用药申请表，并 附超说明书用药方案、风险应急预案以及超说明书用药依据 ，通常为循证医学证据，包括： 国内外说明书 、 政府文件、 RCT的系统评价或 Meta-分析文献、非 RCT对照试验、病例观察文献、指南、专家共识 等。 1.超说明书用药申请 广东省药学会 超说明书用药管理 专家
18、共识 主要针对药品的超说明书用法进行循证医学评价，评价内容包括有效性等级、推荐强度和证据等级。评价标准参照 MICROMEDEX的 Thomson分级系统 。 2、药学部门 初审 药事会审核通过的药品可直接按批准方案使用 。当说明书用药风险较大时，除药事会同意外，还需提交 交伦理会审批。 3、药事会 和伦理会 审批 经药事会和伦理会审批通过的超说明书用药品种，统一在医务处备案，目录保留在医务 部门 和药学部 门 。 广东省药学会 超说明书用药管理 专家 共识 4、超说明书用药品种和目录 7、原则上所有超说明书用药均须详细的病程记录，在使用前与患者签署知情同意书，明确规定其使用风险与获益。 5、超说明书用药 记录与知情同意 在医务部门备案的超说明书用药可在全院范围内应用。经药事会审核通过的药品，主治医师以上具有处方权；经伦理会审批通过的药品，副高医师以上具有处方权。在紧急情况下，由科主任提出超说明书 用药 申请，报医务处同意后可使用。确无时间提前申请的，可在抢救结束后补交申请资料。 广东省药学会 超说明书用药管理 专家 共识 6、超说明书用药处方权限及管理
