1、1,ANCA 相关小血管炎治疗 的循证医学证据,赵明辉 陈旻 北京大学第一医院肾内科 北京大学肾脏病研究所,2,ANCA相关小血管炎,西方最常见的自身免疫性疾病之一 我国：不少见 北大医院近7年共新诊断500例,辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33 Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004，In press,3,我国ANCA相关小血管炎的特点,显微镜下型多血管炎占70-80% 肾受累：100% 肺受累：391/478（82%） 绝
2、大多数误漏诊 病情危重，BVAS积分高 治疗？,辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33 于峰等。中华儿科杂志 2003;41(11):831-834 Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004，In press,4,诱导缓解治疗（初始治疗） 强化免疫抑制治疗 维持缓解治疗 复发治疗EUVAS-European Vasculitis Study Group www.vasculitis.org,5,MP冲击的适应症新月体性肾炎 纤维素样
3、坏死 肺出血,血浆置换的适应症合并抗GBM抗体 肺出血 ARF依赖透析,6,诱导治疗：糖皮质激素和CTX,强的松 剂量：1mg/kgd，4-6周 10-15mg/d 维持 CTX 口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m 上述剂量直到病情缓解 months to one to two years,2003 UpToDate 6/03,7,口服激素联合口服CTX,一线诱导缓解治疗方案 缓解率8590% 完全缓解：75% 时间 3-12个月，少数需要2年 CTX毒副作用大,2003 UpToDate 6/03,8,其他诱导缓解治疗方案,CTX静脉点滴 MTX 血浆置换,9,Guill
4、evin et al. Arthritis 40(12):2187-98,CTX：静点 vs 口服RCT（1）,10,RCT（2） 47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组 激素+每日口服CTX（ 2mg/kg） 激素+每月静点CTX（ 0.75g/m2 ） CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别CTX每月静点组 WBC减少发生率低（P0.01） 严重感染发生率低（P0.05） 性腺抑制发生率低（P0.05） 累积剂量小（16.43.7 vs 38.4 10.4，P0.05）,Haubitz et al.Arthritis
5、 & Rheum 1998,41(10):1835-1844,11,EUVAS的CYCLOPS研究,RCT 非致命性小血管炎患者（Scr150500） 诱导缓解治疗 静点CTX与口服CTX比较 实验组（N=80）： 激素+间断静点CTX 对照组（N=80） ：激素+每日口服CTX,12,Entry(generalised, untreated AASV, creatinine 150 500) Randomisation (80 patients per limb) daily oral CTX pulse CTX(2mg/kg/day) (15mg/kg every 2-3 weeks) I
6、nduction phase (continue CTX until remission + 3 months, minimum 6 months, maximum 12 months) Remission maintenance phase (start azathioprine, 2mg/kg, at remission + 3 months) (evaluations every 3 months) Study end (18 months),CYCLOPS研究的流程,13,随访已完成，资料正在收集和整理中。 部分研究结果捷克：18/28人完成实验，7人静点，11人口服 口服组死亡率高（
7、4/11 vs 1/7） 缓解率相似，静脉组1人复发 初步印象 静脉组累积量低（17g vs 34g） 静脉组感染率低，但复发率高,14,EUVAS-NORAM研究,(Non-Renal Wegeners granulomatosis treated Alternatively with Methotrexate)RCT研究，无肾脏受累 强的松：1mg/kg/d, 4w MTX：1525mg/w，12个月 CTX：2mg/kg/d，3-6M1.5mg/kg/d CTX累积至少20g 12m时停药，观察到18个月 研究终点：诱导缓解率,Lancet 2004 (to be published),
8、15,初步结果6个月的缓解率相似 MTX：83% CTX：84% MTX的复发率高,Lancet 2004 (to be published),16,目前激素联合MTX诱导缓解的评价,用于非致命性的血管炎 肾功能正常或接近正常（Scr177mol/L） 适用于CTX禁忌者 补充叶酸,Up To Date 2003,17,血浆置换-Hammersmith,RCT 48名ANCA相关小血管炎伴ARF Scr500但不用透析 依赖透析 随机分为两组 药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d 药物+PE，每次4L，至少4次,Pusey et al. Kidney
9、Int 1991;40:757-763,18,Pusey：Kidney-Int 1991（40）：757-763,1个月后肾功能改善的情况,19,RCT 小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者 血浆置换 vs MP冲击? 实验组：接受7次血浆置换 对照组：MP冲击3次，15mg/kg 研究终点：病情诱导缓解,EUVAS- MEPEX研究,20,ANCA-associated WG or MPA with severe GN Entry after informed consent Stratification according to severity of renal dysfunct
10、ion Randomisation oliguria /dialysis/Scr500+ oliguria /dialysis/Scr500+ IVMP x 3 pulses days 1-3 PE x7 within 14 daystogether with standard induction regimen (OCS + CTX) Progressive OCS reduction Change CTX to Aza at 6 months (3 months if age 40) Study ends at 12 months,MEPEX研究的流程,21,初步结果：随访3个月 两组病人
11、死亡率均为16% 血浆置换组肾脏存活率高（36.5% vs 14.8%）进展：资料正在最后的分析中,22,卡氏肺囊虫（PCP）的预防,TMP-SMX（160+800mg，Tiw）,Arthritis & Rheum 1995,38(5):608-613,Up To Date 2003,Arthritis & Rheum 1999,42(12):2666-2673,23,诱导缓解治疗总结,激素和CTX为一线方案 不推荐单独使用激素 激素应及时减量 激素联合MTX可以用于轻型患者 血浆置换有助于ARF患者脱离透析 注意卡氏肺囊虫感染,24,诱导缓解治疗（初始治疗） 维持缓解治疗 小剂量激素 细胞毒
12、药物 复发治疗,25,依赖免疫抑制药物,CTX AZA MTX MMF 莱氟米特 其它：CsA等,26,CTX: 0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年CTX维持缓解减少复发 鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用,27,免疫抑制药物的选择,CTX AZA：目前用于维持期证据最强的药物 MTX MMF 莱氟米特 其它：CsA等,28,EUVAS-CYCAZAREM研究,RCT 以AZA替代CTX维持缓解 入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,29,诱导缓解治疗（3-6m）
13、CTX：2mg/kg/d x 3-6m Pred：1/mg/d-12周0.25mg/kg/d 维持治疗1（-12m）-分组 CTX：1.5mg/kg/d x 6-9m AZA: 2.0mg/kg/d x 6-9m Pred: 10mg/d 维持治疗2（-18m） AZA: 1.5mg/kg/d Pred: 7.5mg/d 随访18个月 研究终点：复发,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,CTX累计9-27g,CTX再累计9-27g,30,研究结果：144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内）,结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继
14、续应用CTX的复发率相似,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,31,关于MTX用于维持期的总体评价,可以应用于维持治疗 限于Scr177mol/L者 补充叶酸。,Up To Date 2003,32,EUVAS-IMPROVE,RCT研究 入选病人：激素+CTX诱导缓解的病人 实验组：激素+MMF 对照组：激素+AZA； 观察4245个月 研究终点：复发率 研究进展：正在收集病人,33,Entry and randomisationInduction regimen = OCS + CTX (daily oral or pulse) (3-6 mo
15、nths)Remission treatment as randomised (36 months)OCS + MMF OCS + AZAEvaluations (every 3 months)stop MMF stop AZA (42-45 months) (42 -45 months)Study end (48-51 months),34,免疫抑制药物的选择,CTX AZA MTX MMF 莱氟米特 其它：CsA等,35,德国的临床观察,12例WG 莱氟米特维持（3050mg/d）缓解 随访15（1224）个月 11例保持缓解 活动积分进一步下降 c-ANCA滴度下降,Metzier et
16、 al. Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56,36,维持缓解的持续时间,一般认为应维持2年，也有作者认为应延长到4年 EUVAS正在进行REMAIN研究 是否需要将维持治疗延长到4年,37,REMAIN研究,RCT研究 入选病人：处于稳定缓解状态的肾脏血管炎病人 实验组：激素+AZA 4年 对照组：激素+AZA 2年 研究终点：复发 研究进展：正在收集病人，进展缓慢,38,维持缓解治疗总结,维持缓解治疗可以控制复发 激素：小剂量或停用 除CTX外，证据最为充分的是AZA 2年以上 不合并使用别嘌呤醇 交替应用细胞毒药物？ 重症、不能达到完全缓解者,39,诱导缓解治疗（初始治疗） 维持缓解治疗 复发治疗EUVAS-European Vasculitis Study Group www.vasculitis.org,40,缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,Up To Date 2003,复发的治疗,41,谢谢,
