1、11第一章 绪论一、概念：药剂学：是研究药物的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。制剂：将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的制剂。药物制剂的特点：处方成熟、工艺规范、制剂稳定、疗效确切、质量标准可行。方剂：按医生处方为某一患者调制的，并明确指明用法和用量的药剂称为方剂。调剂学：研究方剂调制技术、理论和应用的科学。二、药剂学的分支学科：物理药学：是应用物理化学的基本原理和手段研究药剂学中各种剂型性质的科学。生物药剂学：研究药物、剂型和生理因素与药效间的科学。药物动力学：研究药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程。三、药物剂型：适合于患者需要的给药方式。重要性：1、剂型可改
2、变药物的作用性质 2、剂型能调节药物的作用速度3、改变剂型可降低或消除药物的毒副作用 4、某些剂型有靶向作用 5、剂型可直接影响药效第二章 药物制剂的基础理论第一节 药物溶解度和溶解速度一、影响溶解度因素： 1、药物的极性和晶格引力 2、溶剂的极性 3、温度4、药物的晶形 5、粒子大小 6、加入第三种物质二、增加药物溶解度的方法：1、 制成可溶性盐 2、引入亲水基团 3、加入助溶剂：形成可溶性络合物 4、使用混合溶剂：潜溶剂(与水分子形成氢键) 5、加入增溶剂：表面活性剂 (1)、同系物 C 链长，增溶大 (2)、分子量大，增溶小(3)、加入顺序 (4)用量、配比第二节 流变学简介流变学：研究
3、物体变形和流动的科技交流科学。牛顿液体：一般为低分子的纯液体或稀溶液，在一定温度下，牛顿液体的粘度 是一个常数，它只是温度的函数，粘度随温度升高而减少。非牛顿液体：1、塑性流动：有致流值 2、假塑性流动：无致流值3、胀性流动：曲线通过原点 4、触变流动：触变性，有滞后现象第三节 粉体学一、粉体学：研究具有各种形状的粒子集合体的性质的科学。二、粒子径测定方法：1、光学显微镜法 2、筛分法 3、库尔特计数法 4、沉降法 5、比表面积法三、比表面积的测定：1、吸附法(BET 法) 2、透过法 3、折射法四、粉体的流动性：用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。1、 休止角： 越小流动性越好，阴非 吐温
4、206040804、 表面活性剂的刺激性：十二烷基硫酸钠产生损害，吐温类小。五、表面活性剂应用：增溶、乳化剂、润湿剂、助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂。33第五节 药用高分子一、高分子的结构：基本结构：重复单元；链结构、聚集态结构。二、高分子的应用性能：1、相对分子质量大 2、溶胀与溶解(无限溶胀) 3、溶胶和凝胶：凝胶：触变性、弹性、粘性4、玻璃化转变：玻璃态与高弹态之间的转变。 玻璃化温度 Tg：发生该转变的温度。5、粘流温度：粘流态：近似于液体的状态 ，通常是材料的加工状态。粘流温度：这一温度的转变，是热溶材料的最低加工温度。三、常用高分子材料：(一)、淀粉类：1、淀粉：不
5、溶水，水中分散，6070 溶胀，作稀释剂、粘合剂、崩解剂。2、预胶化淀粉：水中分散，溶胀，片剂、胶囊剂的填充剂、崩解剂。3、羧甲基淀粉钠 CMSNa ，水中分散，溶胀，体积增加 300 倍。作崩解剂(二)、纤维素及其衍生物：1、 微晶纤维素 MCC：白色多孔易流动，吸 2-3 倍水而膨胀。片剂优良的辅料，填充剂、崩解剂、干燥粘合剂，吸收剂2、纤维素酯类衍生物：醋酸纤维素 CA：作缓释剂包衣材料或混合压片作阻滞剂。不溶解不溶胀醋酸纤维素酞酸酯 CAP：邻苯二甲酸醋酸纤维素，肠溶包衣材料。3、纤维素醚类衍生物：羧甲基纤维素钠 CMC-Na ：易溶水，作粘合剂，增稠，助悬，片剂的崩解剂。交联羧甲基纤
6、维素钠 CC-Na ：易溶水，良好的流动性和吸水溶胀性，作片剂崩解剂。甲基纤维素钠 MC ：良好水溶性，冷水中溶胀并溶解，作粘合剂，助悬剂和增稠剂。羟丙基纤维素 HPC：一般用 L-HPC，水中不溶，吸水溶胀，优良片剂崩解。羟丙甲纤维素 HPMC：冷水中易溶，低粘度：粘合剂、助悬。高粘度：骨架片填充及阻滞剂乙基纤维素 EC：不溶水，缓释剂的包衣及阻滞剂。4、纤维素醚的酯衍生物：羟丙甲纤维素酞酸 HPMCP，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 HPMCAS：肠溶包衣材料。(三)、其他天然高分子材料：1、 明胶：酸法 A 型，碱法 B 型 冷水中溶胀，40加快溶胀及溶解。作片剂粘合剂，包衣片隔离衣，与甘油制
7、成的凝胶作栓剂水溶性基质。2、 壳多糖及脱乙酰壳多糖：作缓释剂的阻滞剂 ，脱乙酰壳多糖可制成控释药膜。(四)、丙烯酸类高分子：1、 卡波末：水中分散，低浓度增粘、助悬，凝胶是软膏剂基质，缓释剂的阻滞剂。2、 丙烯酸树脂：包衣材料，阻滞剂，药膜材料。(五)、乙烯类高分子：1、 聚乙烯醇 PVA：水溶性好，水溶性膜材，增粘、辅助乳化、润湿等。2、 聚维酮为 PVP：溶水和乙醇，醇液作片剂粘合剂，适对水和热敏感的药物。交联聚维酮 CPVP：水中溶胀，优良崩解剂。3、 乙烯-醋酸乙烯共聚物 EVA：水不溶，控释制剂膜材。(六)、其他合成高分子材料：1、 聚乙二醇 PEG：溶水和大多极性溶剂，600 以
8、下液态作注射剂的溶剂，半固体作软膏剂、栓剂等基质，作片剂增塑剂、致孔剂、打光剂、粘合剂、润滑剂等。2、 聚乳酸 PLA：可降解的埋植剂材料。44第六节 药物制剂的稳定性一、概述： 药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。二、制剂中药物的化学降解途径：水解和氧化三、影响因素及稳定化方法：(一)、制剂因素 ： 1、PH 值 2、广义酸碱催化 3、溶剂 4、离子强度 5、表面活性剂 6、处方中辅料(二)、环境因素： 1、温度 2、湿度和水分 3、光线 4、空气中的氧 5、金属离子 6、包装材料(三)、药物制剂稳定化的其他方法：1、 改进药物剂型或生产工艺： (1)、制成固体剂型
9、(2)、制成微囊或包合物 (3)、采用直接压片或包衣工艺2、 制成难溶性盐四、固体药物制剂稳定性：1、 特点：降解反应类型多，物理化学，速度一般较慢，表里不一，不均匀。2、 药物晶型与稳定的关系：氨苄青霉素钠 C 型最好。3、 固体药物之间的相互作用：如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。4、 固体药物的降解中的平衡现象：平衡后温度与降解速度不用 Arrhenius, 用 Van t Hoff 方程五、药物稳定性试验方法： 1、影响因素试验 ：适于原料药考察，一批。 5mm 疏松10mm 高温、高湿、强光试验2、加速试验：原料药与药物制剂：三批 预测药物稳定性，为申报临床研究和申报生产提供资料
10、3、长期试验：原料药与药物制剂：三批 制定药物的稳定性提供依据。6 个月数据用于新药申报临床研究，12 个月申报生产。 前三个主用于新药申报4、经典恒温法：对药物水溶液的预测有一定的参考价值。5、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。第三章 药物制剂新技术第一节 包合技术一、包合技术：指一种分子被包合嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。主分子客分子能否稳形成及是否稳定：取决于主、客分子的立体结构和二者极性。包合物的稳定性：取决于两组分间的范德化力。 是物理过程，不是化学过程。二、包合材料：(一)、环糊精 CD：-CD 水中溶解度最小，毒性很低。(二)、环糊精衍生物：1、水溶性环糊
11、精衍生物：甲基、羟丙基、葡萄糖衍生物。G-CD 常用，使难溶性药物溶解度增大，促进药物吸收，还作注射剂包合材料。2、疏水性环糊精衍物物：乙基-CD ，降低水溶性药物的溶解性，达到缓释作用。三、包合作用的特点：1、 药物与环糊精组成的包合作用：通常是单分子包合物，摩尔比是 1：1 。2、 包合时对药物的要求：原子数大于 5(稠环小于 5)，相对分子质量 100400，溶解度小于 10g/L， 熔点低于 250。无机药物大多不宜用 CD 包合。3、 药物的极性与缔合作用影响包合作用： 4、包合作用具竟争性四、常用包合技术：1、饱合水溶液法（重结晶法、共沉淀法） 2、研磨法 553、冷冻干燥法 4、
12、喷雾干燥第二节 固体分散技术一、固体分散技术：是固体分散在固体中的新技术，通常是一种难溶性药物以分子，胶态、微晶或无定型状态，分散在另一种水溶性、或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体系。二、载体材料：吸收速率取决于溶出速率，溶出速率取决于载体材料的特性。（一） 、水溶性载体材料：1、聚乙二醇 PEG： 4000、6000 2、聚维酮 PVP 3、表面活性剂：Poloxamer188 4、有机酸类 5、糖类和醇类：半乳糖、甘露醇(二)、难溶性载体材料：1、 纤维素类：EC 2、聚丙烯酸树酯类： Eudragit E、RL 、RS 3、其他：胆固醇等(三)、肠溶性载体材料： 1、纤维素类：CAP、H
13、PMCP、CMEC(羧甲乙基纤维素)2、聚丙烯酸树酯类三、常用的固体分散技术：1、熔融法：关键是迅速冷却，适于对热稳定的药物。2、溶剂法：共沉淀法，适于对热不稳定或易挥发的药物。3、溶剂熔融法：适于液态药物，只适于剂量小于 50mg 的药物。4、溶剂喷雾(冷冻)干燥法：适于易分解或氧化，对热不稳定的药物。5、研磨法四、固体分散体的类型：1、简单低共熔混合物：药物以微晶形式分散在载体中。2、固态溶液 ：以分子状态分散3、共沉淀物：非结晶型无定型物，又称玻璃态固熔体。六、固体分散体的速效与缓释原理：(一)、速效原理：1、分散状态影响药物溶出速率：分子分散 无定型 微晶2、载体材料对药物溶出的促进作
14、用：可润湿性、高度分散性、对药物抑晶性(二)、缓释原理：采用疏水或脂质类载体材料具有缓释作用。第三节 微型包囊技术一、概述：微囊化：利用天然或合成的高分子材料(囊材) 作囊膜壁壳，将固态或液态 (囊芯物)包成药库型微囊。微球：药物溶解或分散在基质中。 都属微米级1、 天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳多糖2、 半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠 CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC3、 合成高分子囊材：聚丙烯酸树酯、PVA、可降解聚酯类：PLA、PGA二、微囊化方法：(一)、物理化学法( 相分离法) ：形成新相析出。四步：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉积、囊材固化1、单凝聚法：加入
15、凝聚剂降低溶解度 凝聚剂：60% Na 2SO4 固化剂：37%甲醛凝聚系统：明胶水硫酸钠 水性介质中成囊，要求药物难溶于水2、复凝聚法：带相反电荷的囊材作复合囊材凝聚成囊。明胶阿拉伯胶 适于难溶性药物微囊化3、溶剂非溶剂法：加入一种对囊材不溶的非溶剂，引起相分离。4、改变温度法：不加凝聚剂，控制温度。5、液中干燥法(溶剂挥发法 )：除去分散相挥发性溶剂(二)、物理机械法：1、喷雾干燥法 ：喷入惰性热气流 2、喷雾凝结法：分散于熔融囊材中3、空气悬浮法：流化床包衣法 4、多孔离心法 5、锅包衣法(三)、化学法：不加凝聚剂 1、界面缩聚法 2、辐射交联法四、微囊的质量评价：微囊中药物含量测定：一
16、般用溶剂提取法。微囊必须进行释放速率测定微囊载药量=(微囊内的药量/微囊的总重 )*100% 包封产率：评价工艺包封产率= 微囊内的药量/(微囊内药量 +介质中药量) *100% 微囊内的药量占投药的百分率66第四章 药物制剂的基本操作第一节 粉碎、过筛与混合一、粉碎：粉碎粒度与粉碎后粒度的比称为粉碎度。分类：1、闭塞粉碎 2、自由粉碎 3、循环粉碎 4、低温粉碎 5、混合粉碎1、球磨机：达到临界转速 6085%，物料直径不大于圆球直径 1/41/9 ，圆球占筒体积 3035%，物料占筒体积 1520%，用于毒、剧、贵重、吸湿及刺激药物，可制备无菌产品。2、万能粉碎机：适于脆性、韧性物料 分锤
17、击式和冲击式粉碎机4、 流能磨：适于 320um 超细粉碎。抗生素、酶、低熔点、热敏感物。二、筛分：分模压筛和编织筛 药典标准和工业标准 振动筛、摇动筛工业标准：用“目”表示，以每英寸(24.5mm)长度上的筛孔数目，100 个孔 100 目。三、混合：三种运动方式：对流混合、剪切混合、扩散混合1、 容器旋转型混合机：(1)、水平旋转型混合机：临界转速 7090%，填充容积 30%(2)、V 型混合机：临界转速 3040%，填充容积 30%(3)、双锥形混合机：2、容器固定型混合机：(1)搅拌槽型混合机 (2)、锥型垂直螺旋混合机第二节 制粒一、概述：湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒二、湿法制粒及
18、设备：靠粘合剂的架桥作用设备：1、挤压式制粒机 2、转动式制粒机 3、高速搅拌制粒机 4、流化制粒机：一歨制粒三、干法制粒及设备：压片后粉碎，重压法和滚压法 适于热敏性、遇水不稳性、易压成形性四、喷雾制粒及设备：由液体直接得到固体，适于热敏性物料的处理第三节 干燥一、概述：目的是保证药品的质量和提高药物的稳定性二、物料中水分的性质：1、平衡水：干燥中除不去的 自由水：干燥中能除去的2、结合水：物理方式结合 非结合水：机械方式结合三、干燥速率：单位时间、单位干燥面积上被干物料所能气化的水分量四、干燥方法与设备：按加热方式分：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热1、 厢式干燥器：广泛应用，劳动
19、强度大，热量消耗大。2、 流化床干燥器：适于热敏性物料，不适于含水量高，易粘结成团物料，要求粒度适宜。3、 喷雾干燥器：对热敏性物料适合。可得抗生素粉针剂等无菌干品。五、冷冻干燥第五节 灭菌与无菌一、概述：灭菌法：指杀灭或除去物料中所有微生物的繁殖体和芽胞的技术。二、物理灭菌法：(一)、干热灭菌法：火焰灭菌法和干热空气灭菌法(高温干热空气) (二)、湿热灭菌法：1、 热压灭菌法：指用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。注意事项：1、饱和蒸汽 2、空气排除 3、全部药液达到要求温度算起细菌耐热：中性碱性 酸性2、 流通蒸汽灭菌法：常压下用 100流通蒸汽，通常 3060 分。3、煮沸灭
20、菌法：煮沸 3060 分。(三)、射线灭菌法：1、辐射灭菌法 2、紫外线灭菌法 3、微波灭菌法(四)、滤过灭菌法：对热不稳定的溶液、气体、水。0.22um 0.3um G6 三、F 与 F0 值： D：在一定温度下杀灭微生物 90%或残存 10%时所需的灭菌时间。Z：降低一个D 所需升高的温度数。为正值，单位度。F 干热灭菌：一定温度下给定 Z 值所产生的灭菌效果与参比温度下的灭菌效果相同时相当的灭菌时间。F0 热压灭菌：121下标准灭菌时间。77第六节 滤过一、滤过机理与影响因素：1、滤过机理：(1)、介质滤过 (2)、滤饼滤过2、滤过的影响因素：Poiseuile 公式：二、滤过器：1、
21、砂滤棒：用于低粘度液体，易脱沙，吸附药液强，难于清洗，改变 PH 。2、 垂容玻璃滤过器：3 号常压，4 号减压加压，6 号无菌，无脱落，无吸附，易清洗，不改 PH。3、 微孔滤膜：易堵塞，易破碎。醋酸纤维素膜：用于无菌滤过 胰岛素 0.22um 0.3um第五章 液体制剂第一节 概述分类： 1、均匀相液体制剂：低分子溶液剂、高分子溶液剂2、非均匀相液体制剂：溶胶剂、混悬剂、乳剂。第二节 液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂：(一)、极性溶剂： 1、水：不稳定，易霉变2、甘油：有保湿、滋润。含水 10%无刺激性，含甘油 30%以上有防腐作用。(二)、半极性溶剂：1、乙醇：20%以上有防腐
22、作用。2、丙二醇：与水的混合溶剂能延缓许多药物的水解，增加稳定性。3、聚乙二醇 PEG：300600 ，对易水解药物有一定的稳定作用。(三)、非极性溶剂：脂肪油、液体石蜡二、液体制剂的防腐：防腐剂：1、苯甲酸与苯甲酸钠：PH4 最适 与尼泊金联用防发霉、发酵2、羟苯酯类：尼泊金类 3、山梨酸 4、苯扎溴铵：新洁尔灭 5、三、液体制剂的矫味与着色：矫味剂：1、甜味剂 2、芳香剂 3、胶浆剂 4、泡腾剂第三节 溶液型液体制剂一、溶液剂：药物溶解于溶剂中形成的均匀分散的澄清液体制剂，指低分子溶液。溶解法和稀释法二、糖浆剂：指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。单糖浆：纯蔗糖的近饱合水溶液，浓度为 85%
23、(g/ml) 、64.7%(g/g) 。制备：1、热溶法 2、冷溶法 3、混合法：适于制备含药糖浆注意：含乙醇可加甘油助溶，药物为水性浸出制剂，需纯化后加入。三、芳香水剂：指芳香挥发性药物(挥发油多) 的饱合或近饱合水溶液。浓芳香水剂：用乙醇和水制成的含大量的挥发油的溶液。第四节 溶胶剂溶胶剂：指固体药物分散在水中形成的非均匀分散的液体制剂。一、溶胶的性质：1、光学性质：丁铎尔效应 2、电学性质：界面动电现象3、运动学性质：布朗运动 4、稳定性：热学不稳定体系溶胶对电解质特别敏感，加入亲水性高分子溶液，使溶胶剂具亲水胶体所性质而增加稳定性，这种胶体称保护胶体。二、溶胶的制备：分散法、凝聚法第五
24、节 高分子溶液剂高分子溶液剂：高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。热力学稳定体系一、高分子溶液的性质：盐析：由于电解质的强烈水化作用使高分子化合物凝聚的过程。陈化：高分子溶液在放置过程中自发凝结而沉淀的现象。絮凝：由于盐类、PH、絮凝剂影响，使高分子化合物凝结的现象 。制备：溶胀 明胶：先吸水溶胀； 11MC：溶于冷水中； 淀粉需加热 60-70；胃蛋白酶撒于水面99第六节 混悬剂一、概述：混悬剂：指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。二、混悬剂的物理稳定性(一)、混悬粒子的沉降速度：服从 Stoke 定律 (二)、微粒的荷电与水化：疏水性药物水化
25、作用弱，对电解质更敏感。亲水性反之。(三)、絮凝与反絮凝：加入适当电解质使 电位降低，在 2025mV 内，使混悬剂处于稳定状态。(四)、结晶增长：加入抑制剂阻止结晶的溶解和生长，保持物理稳定性。三、混悬剂的制备：分散法、凝聚法四、混悬剂的稳定剂：助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂(一)、助悬剂：增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的亲水性的附加剂。1、 低分子助悬剂：甘油、糖浆剂2、 高分子助悬剂：(1)、天然：阿拉伯胶类；(2)、合成：纤维素类；(3)、触变胶(二)、润湿剂：使疏水性药物微粒被水湿润的附加剂 (三)、絮凝剂与反絮凝剂：增加混悬剂稳定性五、混悬剂的评价：(一)、微粒
26、大小的测定(二)、沉降容积比的测定：沉降物的容积与沉降前的容积之比。 F 越大越稳定，在 0-1 之间(三)、絮凝度的测定： 越大，絮凝效果越好。(四)、重新分散试验 (五)流变学测定第七节 乳剂一、概述：乳剂在 0.110um 之间，5ml 慎加8、其他：稳定剂、填充剂、保护剂第三节 注射剂的制备一、注射剂的工艺流程与环境要求：1、无菌无热原 2、澄明度二、注射剂的容器及处理：耐酸碱，为中性，膨胀系数小，熔点低易熔封。玻璃容器处理：1、安瓿：耐酸性、耐碱性和中性检查，我国规定用刻痕色点易折安瓿。洗涤：蒸瓶和清瓶，灌入纯水 100 30min，提高化学稳定性。 甩水洗涤法：5ml 以下 加压气
27、水喷射洗涤法：10ml 以上干燥或灭菌：一般：120-140 烘箱干燥，电热红外线隧道式烘箱；无菌：180干热2、小玻璃瓶：洗瓶机刷洗，再用注射用水冲洗，16017024 小时干热灭菌。3、大玻璃瓶：(1)重铬酸钾清洁洗涤：旧瓶或长期未严封的新瓶(2)碱液洗涤：能消除细菌和热原，适于新瓶及洁净度较好的瓶。(3)水洗：新瓶出炉立即密封待用，用注射用水冲洗即可。三、注射液的配制：(一)、投料 (二) 、配液 ：浓配、稀配( 多数、需无澄度问题)四、注射液的滤过：1、垂熔玻璃滤器2、微孔滤膜滤器：0.650.8um 滤膜，作一般注射液精滤。0.22um 0.30um 无菌五、注射液的灌封：六、注射剂
28、的灭菌和检漏：流通蒸汽(热不稳) 、热压灭菌 (一般)、干热灭菌( 油为溶剂)七、注射剂的质量检查：装量、澄明度、无菌检查、热原或内毒素1111第四节 输液一、质量要求：1、除无菌外，需无热原。 2、PH 值尽量与血浆的 PH 值相似 3、渗透压为等渗或稍偏高渗 4、不得添加抑菌剂 5、澄度应符合要求二、输液的制备：一般用浓配，配制药液至灭菌 4h 内完成。三、渗透压的调节与计算：1、 冰点降低法：2、 氯化钠等渗当量法：五、输液的种类：1、电解质输液： 2、营养输液 3、血浆代用品葡萄糖注射液：主药、1%盐酸 (减少聚集，除去沉淀)，一般 PH3.8-4.0 ，灭菌后冷水立即降温右旋糖酐注射
29、液：主药、氯化钠，加活性碳除热原，112 30min 。粘度大，较高温度下滤过静脉用脂肪乳剂：主药、大豆油、甘油(渗透压调节剂) ，旋转式热压灭菌 121 15min。4-10注射液举例：VC 注射液：维生素 C、碳酸氢钠 (调 PH)、亚硫酸氢钠(抗氧剂) 、EDTA。100流通灭菌 15min已烯雌酚注射液：主药、苯甲醇、油溶液，150干热灭菌。第五节 注射用无菌粉末及冻干制品一、注射用无菌粉末：关键是原料药的精制，应通过精制达到无菌要求。乙醇作为重结晶溶剂。二、注射用冻干制品：应在低共熔点或玻璃化温度以下 10-20，1、预冻 2、升华干燥、3、再干燥出现的异常现象：1、含水量偏高 2、
30、喷瓶 3、产品外观不饱合或萎缩成团粒注射用阿糖苷：主药、5%氢氧化钠( 调 PH 值)，活性碳，G 6 或微孔滤膜除菌，冷冻干燥无菌下熔封。第七节 滴眼剂一、概述：专供滴眼用的澄明溶液或混悬液。通常以水为溶剂，极少用油。二、影响吸收的因素：1、药物性质：既能溶水，又能溶油易透过角膜 。2、表面张力小：易透过角膜 3、粘度：增加可延长接触时间 4、刺激性三、滴眼剂的质量要求与制备：1、无菌：外伤治疗或手术用必须无菌 2、澄明度 3、PH：5.09.0 4、渗透压：相当于 0.51.5% 氯化钠渗透压 5、粒度：不得有超过 50um 粒子，15um 以下90%制备：用于外伤和手术不应加抑菌剂，一般
31、可加抑菌剂，每包颗粒剂胶囊剂 片剂丸剂二、固体剂型的溶出：Noyes-Whitney 方程药物从固体剂型中的溶出速率与药物粒子的表面积、溶解度、在溶出介质中的浓度梯度成正比。第二节 散剂一、散剂的含义、分类与特点：散剂：指一种或数种药物经粉碎并均匀混合制成的粉末状制剂，可供内服或外用。二、散剂的制备：物料-前处理 -粉碎-过筛-混合- 分剂量-质检-包装- 成品(一)、粉碎与过筛：1、球磨机：投料量为筒的 15%-20%，圆球加入量 3035%。临界转速的 75%。2、流能磨：适于抗生素、酶、低熔点及不耐热物料粉碎，粉碎分级同时进行，5um 以下极细粉。一般散剂：细粉 ； 难溶、收敛剂、吸附、
32、儿科、外用：最细粉； 眼膏剂：极细粉(二)、混合：临界转速 3050%影响混合质量的因素：1、组分的比例 ：等量递加混合法 2、组分的堆密度 3、组分的吸附性与带电性4、含液体或易湿组分：有液体组分可用吸收剂：磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖，含结晶水可用等摩尔无水物代替。本身吸湿迅速混合，混合吸湿不应混合。5、含可形成低共熔混合物的组分：不利混全，有利于药效发挥。液化的共熔物可吸收、分散。(三)、分剂量：目测法、重量法、容量法。 机械化多用容量法。(四)、散剂的质量评定：1、外观均匀度 2、干燥失重 内外加内加 溶出速度：内外加内加 外加五、润滑剂：1、助流剂 2、抗粘着剂 3、润滑剂 液体润滑
33、、加界润滑、薄层绝缘作用(一)、疏水性润滑剂： 1、硬脂酸镁：量大不易崩解、裂片 2、滑石粉 3、氢化植物油(二)、水溶性润滑剂： 1、聚乙二醇 PEG 2、十二烷基硫酸镁：能促进崩解溶出(三)、助流剂： 1、微粉硅胶 2、滑石粉第三节 片剂的制备片剂：直接压片和制粒压片，制粒压片分湿法制粒和干法制粒。一、湿法制粒压片：原辅料处理、制颗粒、整粒、压片(一)制颗粒：1、湿法制粒法：一般干燥 50-60，湿热稳定 80-100，保留水分 3%左右。 2、流化喷雾制粒法：一步制粒，沸腾混合、喷雾制粒、气流干燥一步完成。3、喷雾制粒法：在热气流中雾化成细微液滴，干燥后得球形颗粒。4、湿法混合制粒：混合
34、、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成。(二)、压片：1、单冲压片机：小量生产，上冲加压，压力分布不均匀，易裂片。2、旋转式压片机 3、二次、三次压片机：粉末直接压片 4、多层片压片机对湿热不稳定的小剂量药物：先溶于适宜的溶剂，再与干颗粒混合，或用空白颗粒法。二、干法制粒压片：1、滚压法：压成薄片 2、重压法：压成大片三、直接压片：适于对湿热不稳定的药物，产品崩解和溶出快。对压片机械改造：1、改善饲粉装置 2、增加预压机构 3、改善除尘机构第四节 片剂的包衣一、概述：糖衣、薄膜衣(胃溶、肠溶、不溶 ) 二、包衣方法：滚转包衣法、埋管式包衣法、流化床包衣法、压制包衣法三、包衣材料及包衣过程：(一)糖衣
35、：1、隔离层：含酸性、水溶性或吸潮性成分必须包。 10-15%明胶浆 35 层2、粉衣层：增加厚度或消除棱角。 滑石粉 1518 层3、糖衣层：糖浆 6575% (g/g) 1015 层4、有色糖衣：带颜色的糖浆 815 层5、打光：川蜡(二)、薄膜衣、半薄膜衣及肠溶衣1、薄膜衣：(1) 薄膜衣料：纤维素衍生物(HPMC、HPC、EC)、PEG、PVP、Eudragit E(2) 增塑剂：丙二醇、甘油、PEG、硅油等(3) 薄膜衣包衣方法：滚转包衣法、空气悬浮包衣法14142、半薄膜衣：糖衣片和薄膜衣片的结合3、肠溶衣：材料：CAP、Eudragit L、S 羟丙甲纤维素酞酸酯 HPMCP 锅
36、包衣法、悬浮包衣法第五节 片剂成型及其影响因素一、片剂成型：塑性变形和弹性复原二、影响片剂成型的因素：(一)、原辅料性质：1、可压性：弹性大，可压性差；可压性强，崩解差，溶出慢。2、熔点：熔点低，片剂硬度大。 4、粒度3、结晶形态与结晶水：失去结晶水对压片不利 5、亲水性(二)、水分：结晶水或颗粒中含有适量的水分是片剂成型不可缺少的因素。 3%左右(三)、压力： (四)、粘合剂 (五)、崩解剂 (六)、润滑剂 第六节 压片及包衣过程中可能出现的问题和解决方法 一、压片过程：1、松片：调整压力、增加粘合剂 2、裂片：换弹性小辅料，粘合剂不当不足，细粉过多，压力过大，冲头模圈不符。3、粘冲：含水多
37、，润滑剂不当，冲头粗糙。4、崩解迟缓：粘合剂太强，压力过大，硬度过大，疏水性润滑剂过多。5、片重差异过大：颗粒大小不匀，流动性差，下冲升降不灵活，加料斗时多时少。6、变色或色斑：颗料过硬，混料不匀，接触金属离子。7、麻点：润滑剂和粘合剂用量不当，颗粒引湿受潮，大小不匀，粗粒或细粉过多，冲头表面粗糙或刻字太深，机器异常。二、包衣过程：1、色泽不匀：片面粗糙，有色糖浆用量过少且未搅匀，温度太高，干燥过快，衣层未干就打光。2、片面不平：撒粉太多，温度过高，衣层未干就包第二层。3、龟裂与爆裂：糖浆与滑石粉用量不当，片芯太松，温度过高。4、露边与麻点：衣料用量不当，温度过高或吹风过早。5、膨胀磨片或剥落
38、：片芯层或糖衣层未充公干燥，崩解剂用量过多。第七节 片剂的质量评价一、外观 二、片重差异：检查含量均匀度的可不检查重量差异 三、硬度与脆碎度0.8%：孟山多硬度计 四、含量均匀度五、崩解时限：检查溶出度、释放度不检查崩解时限 六、溶出度：1、消化液中难溶的 2、与其他成分易相互作用的 3、久贮溶解度降低的 4、剂量小，药效强，副作用大的 片剂的包装：1、多剂量：玻璃瓶、塑料瓶、软塑料薄膜袋 2、单剂量包装：泡罩式、窄条式第九章 栓剂一、栓剂：指药物与适宜基质制成的有一定形状供人体腔道给药的固体制剂。二、栓剂基质：（一） 、油脂性基质：酸价3.0g 5%2、融变时限：脂肪性基质 3 粒在 30m
39、in 内融化；水溶性 3 粒在 60min 内溶解。3、溶出速度试验：1515第十章 软膏剂和凝胶剂第一节 软膏剂 一、软膏剂：系指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。分三类：溶液型、混悬型、乳剂型 。 作用：保护、润滑、局部治疗。二、软膏剂的基质 ：(一)、油脂性基质：不适于有渗出液的创面 ，主用于遇水不稳定的药物制备，一般不单独用。1、烃类：(1) 凡士林：吸水性差，适于遇水不稳定的抗生素类，不适于有渗出液的患处。(2) 石蜡与液体石蜡：最适于调节凡士林的稠度。2、类脂类：(1)羊毛脂：良好吸水性，常与凡士林合用，改善凡士林的吸水性，增加药物渗透性(2)蜂蜡与鲸蜡：在
40、 O/W 基质中起稳定作用，调节稠度或稳定性。3、油脂类：(二)、乳剂型基质：通常可用于无渗出的皮肤破损，忌用糜烂、溃疡及化脓。O/W ：释放和透皮吸收快，能与大量水混合， “雪花膏” 。 需加 1、防腐剂 2、保湿剂W/O ：只能缓慢蒸发，吸收部分水分，对皮肤有缓和凉爽感， “冷霜” 。1、肥皂类：(1)一价皂 钠、钾、铵的氢氧化物与 硬脂酸等作用生成的新生皂。 5-18 O/W(2)多价皂：二三价金属( 钙镁锌铝)的氢氧化物与脂肪酸生成的多价皂。HLB75um)，微生物限度。第二节 外用凝胶剂凝胶剂：系指药物与适宜的辅料制成的均一或混悬的半透明半固体制剂，主要供外用。多用水凝胶水性凝胶基质
41、： 1、卡波末：无油腻感，特别适于治疗脂溢性皮肤病。 保湿剂 防腐剂2、纤维素衍生物：MC、CMC-Na 。另有甘油明胶，海藻酸钠。第十一章节 膜剂和涂膜剂一、膜剂：指药物溶解或分散或包裹于成膜材料中制成的单层或多层膜状制剂。只适用于剂量小药物1、成膜材料：、聚乙烯醇 PVA：05-88、17-88 2、乙烯-醋酸乙烯共聚物 EVA2、制备方法：1、匀浆流延成膜法 2、压融成膜法 3、复合制膜法：用于缓释膜剂 二、涂膜剂：将高分子成膜材料及药物溶解在挥发性有机溶剂中制成的可涂布成膜的外用胶体溶液制剂。涂于患处，挥发后成膜，起保护作用。第十二章 气雾剂第一节 概述气雾剂：指药物与适宜的抛射剂封装
42、于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。喷雾剂：指通过机械(喷雾器或雾化器 )作用将药液喷成雾状的制剂。吸入剂：指借主药本身具挥发与升华的特性供患者吸入的制剂。一、气雾剂特点：速效定位、清洁无菌、稳定好，无局部刺激、成本高。二、气雾剂分类： 按医疗用途分吸入气雾剂、皮肤粘膜用以及空间消毒气雾剂。1616按组成种类：1、二相气雾剂：溶液型 2、三相气雾剂：混悬或乳剂系统型。三、吸入气雾剂特点：主要通过肺部吸收影响药物在呼吸系统分布的因素： 重力沉降、惯性嵌入、布朗运动1、呼吸的气流：粒子的沉积量与呼吸量成正比，与呼吸频率成反比。2、微粒的大小：药典规定 10um 以下，大多小于 5um 通常
43、0.55um 最适3、药物的性质：被动扩散，脂/水分配系数大易吸收。第二节 气雾剂的组成一、抛射剂：多为液化气体，常压下沸点低于室温。分类：氟氯烷烃类、碳氢化合物、压缩气体氟氯烷烃类：氟里昂，不溶水，脂溶性药物的溶剂，水中稳定，F 11 、 F12 、 、F 114二、药物与附加剂 三、耐压容器 四、阀门系统第三节 气雾剂的制备一、气雾剂的处方类型及举例：1、 溶液型气雾剂：盐酸异丙肾上腺素气雾剂 ：加入乙醇作潜溶剂，混溶成均相，VC 作抗氧剂 。2、 混悬型气雾剂：加入表面活性剂作润湿剂、分散剂和助悬剂。3、 乳剂型气雾剂：采用混合抛射剂。 加入乳化剂 二、气雾剂的制备工艺：注意避免微生物的
44、污染。抛射剂的填充： 1、压灌法：多用，设备简单，损耗小，不用低温，但压力变化幅度大。2、冷灌法：药液冷至20，抛射剂冷至沸点下 5，速快，压力稳定，低温，含水品种不宜。第四节 气雾剂的质量评价1、安全、漏气检查 2、喷雾剂量与喷次检查 3、喷射速度检查 4、雾粒大小测定 ：三相检查粒度 5、有效部位的药物沉积量(体外) 和药效(体内)评价第五节 喷雾剂、吸入粉雾剂喷雾剂：指应用压缩气体、氧气、惰性气体等气体为动力的喷雾器或雾化器喷出药液雾滴或半固体物的制剂，也称气压剂。抛射药液的动力是压缩在容器内的气体，但未液化。氮气：溶解度小，稳定； 二氧化碳：溶解度高，改变药液的 PH。吸入粉雾剂：指微
45、粉化药物与载体以胶囊、泡囊或多种剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化的药物的制剂。注意防潮。第十三章 缓释、控释制剂第一节 概述缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的目的的制剂。 一级控释制剂：指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。包括控制释药的速度、方向、时间，靶向，透皮制剂都是。 零级第二节 缓释、控释制剂释药原理和方法一、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。1、制成溶解度小的盐或酯 2、与高分子化合物生成难溶性盐 3、控制粒子大小 4、将药物包藏于溶蚀性骨架中 5、将药物包藏于亲水性
46、高分子骨架中二、扩散原理：药物释放以扩散作用为主有以下几种：1、 水不溶性膜材包衣的制剂，零级释放。2、 包衣膜中含有部分水溶性聚合物，接近零级。3、 水不溶性骨架片：符合 Higuchi 方程缓控释方法： 1、增加粘度 2、包衣 3、制成微囊 4、制成不溶性骨架片剂 5、制成植入剂 6、制成药树脂 7、制成乳剂三、溶蚀与扩散、溶出结合四、渗透压原理：渗透泵型片剂的释药速率与 PH 无关，在胃中与在肠中的释药速率相等。接近零级五、离子交换作用第三节 缓释、控释制剂的设计一、影响口服缓释、控释制剂设计的因素：(一)、理化性质：1、剂量：一般 05.-1.0g 2、Pka、解离度和水溶性 3、分配
47、系数 4、稳定性(二)、生物因素：1、生物半衰期：1-12h 2、吸收 3、代谢二、缓释、控释制剂的设计：(一)、药物的选择： 2-8h 为宜1717(二)、设计要求：1、生物利用度：胃与小肠 12h，大肠 24h 2、峰浓度与谷浓度(三)、缓控释剂辅料：阻滞剂、骨架材料、增粘剂第四节 缓释、控释制剂的处方和制备工艺一、骨架型缓、控释制剂：(一)、骨架片的处方与工艺：1、凝胶骨架片 2、蜡质类骨架片 3、不溶性骨架片(二)、缓、控释颗粒( 微囊)压制片(三)、胃内滞留片 (四) 、生物粘附片 (五)、骨架型小丸二、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包衣片 2、膜控释小片 3、肠溶膜控释片 4、膜
48、控释小丸三、渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。四、植入剂第五节 缓释、控释制剂体内、体外评价一、体外释放度试验：1、溶出度试验 2、释放度试验 二、体内生物利用度研究三个取样点：第一个：0.5-2.h，30% 以下，有无突释； 第二个：4-6h，50% 第三个：7-10h 75%1818第十四章 经皮吸收制剂第一节 概述经皮吸收制剂 TDDS、TTS：指由皮肤吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度的制剂。分四类：1、膜控释型：零级 2、粘胶分散型：按浓度梯度制备，可恒定释放3、骨架扩散型：均匀分散或溶解在骨架中 符合 Higuchi 方程 4、微贮库型：具膜控和骨架型特点 符合零级或 Higuchi 方程 第二节 经皮吸收制剂的设计一、皮肤的基本生理构造：分子质量大，水溶性药物较难吸收。二、影响药物经皮吸收的生理因素：1、皮肤的水合作用 2、角质层的厚度 3、皮肤条件 4
