1、中 国药物警戒第 7 卷第 4 期 2010 年 4 月 April, 2010, Vol.7, No.4药物临床试验安全性报告的规范邢建民 李迅 刘建平*（北京中医药大学循证医学中心，北京 100029）中图分类号： R95 文献标识码： A 文章编号： 1672- 8629（ 2010） 04- 0202- 04摘要： 从药物临床试验的定义及各分期对安全性的要求强调安全性报告的重要性 。简单介绍药物临床试验安全性报告的现状，并对 CONSORT 声明扩展版中针对药物有害性临床试验报告的标准及条目进行解释 。关键词： 安全性；不良事件；临床试验； Consort 声明；中药A Proposa
2、l for Safety Reporting of Drug Randomized Controlled TrialsXING Jian-min LI Xun LIU Jian-ping*(Center for Evidence-based Chinese Medicine, Beijing University ofChinese Medicine, Beijing 100029, China)Abstract： To introduce the importance of safety reporting in clinical trials from the aspect of drug
3、 clinical trials defi-nition and classification of different stages, briefly summarize the current situation of safety reporting in drug clinical trials,and explain the reporting standards of drug clinical trials based on the recommendations of Consort extension on harm.Key words： safety; adverse ev
4、ent; clinical trial; Consort statement; Chinese Traditional Medicine基 金 项 目 ： 国家重点基础研究发展计划（ 973计划）（ No.2006CB504602）；科技部国际合作项目（ 2009DFA31460）作 者 简 介 ： 邢建民，男，医学统计学讲师，中医药临床疗效评价方法学 。*通 讯 作 者 ： 刘建平，男，博士研究生导师，循证中医药临床研究 。E- mail:jianping_liufagmed.uit.no相比成功报告益处带来的赞誉而言，报告危害也许会带来更多的麻烦与置疑1。但是临床试验是在人身上进行的，对药
5、物临床试验的危害或安全性的报告则是必要且尤为重要的 。1 临床试验的定义对临床试验，国际协调会议（ International Conferenceof Harmonization， ICH）的定义是： “任何旨在揭示或证实产品的临床 、药物学 、其他药物动力学的效应，识别 、研究产品的不良反应 、安全性或效果，或试验药物的吸收 、分布 、代谢以及排出而在人身上进行的研究 ”。中国国家药品监督管理局的 药品临床试验质量管理规范 （ GCP）所作的定义是： “临床试验，指任何在人体（患者或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药物的作用 、不良反应及（或）试验药物的吸收 、分布 、
6、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性 ”。在上述两个定义中均强调药物临床试验的安全性，但其安全性的所指却不同 。ICH 的 “安全性 ”（ safety）是一个褒义性的词，是指 “有明确证据表明无害 ”；而 GCP 的安全性含义比较宽泛，包含了药物疗效之外的危害 、不良事件 、不良反应 、副作用 、毒性 、并发症等无或有（包括程度或等级）的描述 。2 药物临床试验分期新药注册的临床试验分为 、 、 、 期： 期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要解决药物对人的安全问题而非研究药物的疗效 。 期临床试验小规模的药物效果和安全性研究 。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的
7、治疗作用和安全性，也包括为 期临床试验研究设汁和给药剂量方案的确定提供依据 。 期临床试验是药物治疗作用确证阶段 。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系 。最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据 。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验 。IV 期临床试验为新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段 。其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等 。临床试验的四期均对安全性进行评价和报告 。随机对照试验（ randomized controlled trial， RCT）是药物开发的
8、金标准，特别是随机双盲临床试验 。文中所指的临床试验均指随机对照试验 。3 药物临床试验安全性报告现状循证医学要求临床研究在设计 、实施和报告三个阶段严格地进行质量控制，从而确保为临床提供最佳的证据 。而一个临床研究如果在报告阶段没有进行标准规范的报告，将直接影响证据的可信度和客观传播，同时临床试验报告是循证医学严格评价的核心 。针对 RCTs 报告质量过低的种种确凿证据和严重后果， 1996 年一份包含有 22 个条目的清单和一个流程图的 Consort 声明（ ConsolidatedStandardsof Reporting Trials，Consort Statement）发布，在此之
9、后一系列针对临床试验报告的声明相继发表，旨在提高临床试验报告的质量 。在 Consort声明发表后不久即有两篇评价其影响的研究均显示在声明发表之后所发表的 RCT 报告质量有提高3， 4。循证药学 202中 国药物警戒第 7 卷第 4 期 2010 年 4 月 April, 2010, Vol.7, No.42008 年一篇针对 Consort 发表后对针灸试验报告质量的系统评价2显示，报告的一般标准（ general standards）有显著提高 。但是 Consort声明对药物 RCTs 安全性报告质量的评价还未见报道 。北京中医药大学循证医学中心对国内期刊 2005 年至 2009 年
10、 5 年内发表的中药临床试验的安全性报告分析结果显示5：在方法 、结果和讨论部分分别有 37%、38%和 38%对安全性进行了报告，与以往 25年相比并没有明显改善，提示中药安全性在中药 RCTs报告中重视不够，需要进行规范的测量 、分析和报告 。4 临床试验安全性报告规范 - Consort声明有害性扩展版1996 年针对 RCT 的 Consort 声明一经发表即被世界500 余家一流医学杂志引入稿约系统，其中包括 167 家高影响因子杂志6，但声明中只有一个条目具体针对安全性报告 。而大量的证据表明，报告 RCT 中的安全性数据的报告质量有待提高 。2003 年 5 月， Consort
11、 小组成员（包括杂志编辑和科学家）在加拿大魁北克省 Mentoebello 形成了一份标准 Consort 清单附带报告安全性相关问题的 10 个新推荐意见，这就是 Consort声明有害性扩展版（见表 1）7， 8。Consort 声明扩展版关于临床试验安全性相关问题报告的推荐意见，就是针对文献的 22 个构成部分中可能涉及安全性的部分需要报告的细节进行了规范 。下面对其进行介绍并对重要条目做出简要解释 。以下用 “危表 1 随机对照试验安全性报告应纳入的条目一览表标准 Consort 清单论文段落和主题 标准 Consort清单条目编号 描述题目和摘要 1 如果研究数据包括危害与益处，则文
12、题或摘要应有相应的陈述引言背景 2 若试验涉及危害和益处，引言中应有相应的陈述方法受试者 3干预措施 4目的 5结局 6 列出涉及的不良事件并附上每项事件的定义（注意：当涉及分级 、预期与非预期事件相比时，应参照标准或确证的定义，并解释新定义） 。阐明如何收集危害相关信息（数据收集方式 、收集时间 、归因方法 、确定度及危害相关监测，若相关，还应指出终止监测的标准） 。样本量 7随机化序列产生 8分配隐藏 9实施 10盲法 11统计方法 12 描述陈与分析危害信息的计划（包括编码 、复发不良事件的处理 、观察时点的具体界定 、连续测量的处理和所有统计分析） 。结果受试者流程 13 描述每组因危
13、害和对分配治疗的感受而退出的受试者招募受试者 14基线资料 15分析的人数 16 提供危害分析的分母 。结局和估计值 17 给出每种不良反应事件的绝对危险度（详细说明每组的分型 、分级及严重程度），只要相关，采用恰当的资料类型来表示复发事件 、数值变量和分类变量 。辅助分析 18 描述与危害相关的任何亚组分析和探索性分析 。不良事件 19讨论诠释结果 20普遍性 21全部证据 22 对益处和危害进行同等讨论，并强调研究的局限性 、普遍性及危害信息的其他来源 。203中 国药物警戒第 7 卷第 4 期 2010 年 4 月 April, 2010, Vol.7, No.4害 ”来代表安全性的负面
14、涵义，用 “益处 ”代表正面 。4.1 题 目 和 摘 要如果研究资料中包括危害与益处，则文章的题目或摘要应有相应的陈述 。如果研究危害是重要的试验目的，则文题应提及危害 。应在摘要中给出有关危害的信息 。若未发生严重危害，也应说明 。4.2 引 言 或 背 景若试验涉及危害和益处，则引言中应有相应的陈述 。引言陈述 RCT 的科学背景和基本原理 。这要求在描述研究干预措施可能益处的同时也要概述与治疗相关的可能危害 。以危害为研究重点的 RCT 应在引言部分描述研究目的和在方法部分定义这些目的时清楚地叙述所关注的危害 。对于中药的临床试验，引言部分应有根据中医药理论对该药或其有效成分的可能益处
15、或危害进行描述 。4.3 方 法 部 分 的 结 局4.3.1 列出涉及的不良事件并附上每项事件的定义 注意：当涉及分级 、预期与非预期事件相比时，应参照标准或确证的定义，并解释新定义 。方法部分应简要定义记录的不良事件（临床或实验室） 。应阐明报告的不良事件是否包含了记录的所有不良事件或是仅从中选取部分报告，并解释怎样 、为何和由谁来选择报告哪些不良事件 。药物临床试验不应忽略危害相关数据的描述 。预期和非预期不良事件应分开报告 。预期可影响已报告或确知的不良事件的发生率，尤其是在未实施盲法的临床试验中 。应报告其是否使用了标准化和确证的测量工具来监测不良事件 。未经确证量表的使用屡见不鲜
16、。应参考有明确定义和量表的源文件 。不良事件的新定义应清晰明了 。应描述新量表的制定和确证过程 。4.3.2 阐明如何收集危害相关信息 数据收集方式 、收集时间 、归因方法 、确定度及危害相关监测，若相关，还应指出终止监测的标准 。描述用于收集危害信息的问卷 、访视 、检查及其随访时间很重要 。被动监测危害比主动监测记录的不良事件少9。无论从质还是量来看，开放式问卷与结构式问卷收集到的信息有所不同10。应详细说明不良事件监测时间表 。药物临床试验一般在受试者完成规定药物疗程并随访后即停止记录不良事件，从而漏掉了药物可能产生的更长时间的不良事件 。归因分析是确定不良反应是否与药物相关的过程 。通
17、过归因分析过程对不良事件进行筛查时，应说明归因分析由谁（研究者 、受试者 、赞助者或合作者）完成，该过程是否是在对治疗分配施肓的情况下进行，及其采用的不良事件定义是什么9。由不良事件所致的停药和退出尤为重要，因为它们反映了受试者和 / 或医生中止治疗的最终决定 。虽然治疗可能偶因轻至中度不良事件而中止，但要将治疗中止归因于某一特定原因（如毒性 、疗效差 、其他原因或综合原因）可能有困难 。试验报告应详细说明由谁（受试者或医生）判断治疗中止原因，且是否是在对治疗分配施盲的情况下进行归因分析 。再如，即便在盲法试验中，受试者及其临床医生在决定是否中止干预前也常常知情 。对不依从者和失访者加以报告很
18、重要，因为他们的行为反映出他们对干预措施的耐受性较差 。此外，应详细说明在数据分析中如何处理退出 。4.4 统 计 方 法描述陈述与分析危害信息的计划（包括编码 、复发不良事件的处理 、观察时点的具体界定 、连续测量的处理和所有统计分析） 。药物临床试验前三期的样本量相比于不良事件的发生率而言太少，即检验效能不足，所以多数 RCT 在确无明确既定的危害相关假设时，仅用描述统计报告危害就足够了 。若研究者将来自不同不良事件的数据并入同一结局指标，则应给出相应的描述，并说明事件分组是事先还是之后才确定的 。整个随访期不良事件时间分布的描述应尽可能明确，应详细说明对复发不良事件（在同一受试者身上事件
19、发生不止一次相同的不良事件）的计数是作为不同的事件分别计数还是只算作一起不良事件，以及事件发生的时间以区分早期和晚期毒性 。对于连续性变量（如多数实验室检查结果的报告），可以正常和异常有无临床意义来进行分类报告，必要时可以说明指标变化的趋势所指示药物潜在的危害 。量表测量的指标应注明其资料的类型，是否将等级指标作为连续性变量使用 。4.5 结 果 部 分 的 受 试 者 流 程描述每组因危害和对分配治疗的感受而退出的受试者 。应描述停药 、减量和退出研究的原因 。4.6 结 果 部 分 之 分 析 的 人 数提供危害分析的分母 。药物临床试验通常采用安全性数据集作危害分析 。4.7 结 果 之
20、 结 局 分 级给出每种不良事件的绝对危险度（详细说明每组的分型 、分级及严重程度），只要相关，采用恰当的资料类型来表示复发事件 、数值变量和分类变量 。应分别给出试验中每组的结果 。对于每类不良事件，应对绝对危险度进行恰当的统计（如频率或发生率）并提供每类事件严重程度分级的信息（如相关） 。每类事件中的严重事件应分开报告 。应恰当报告复发事件及事件发生时间 。对于多次复发的事件，提供每组的受害者204中 国药物警戒第 7 卷第 4 期 2010 年 4 月 April, 2010, Vol.7, No.4表 2 危害相关数据报告的常见问题l 使用泛化或含糊的叙述，如 “药物大体耐受良好 ”或
21、 “对照药物的耐受性相对较差 ”2 未能分别提供每组的数据3 笼统描述每组所有的不良事件，而未对每类不良事件分别描述4 不论事件的严重程度和重要性，笼统描述某类不良事件5 仅报告在某频率或率范围内观察到的不良事件（如超过 3%或 l0%的受试者）6 只报告随机试验中达到组间比较 P 值范围的不良事件（如 P 0.05）7 只报告连续性变量集中趋势的指标（如均数或中位数）而未报告任何极端数据值的信息8 当怀疑时间是不良事件的重要决定因素时，未恰当处理或忽视了事件发生的相关时间9 未区分仅发生了一次不良事件的患者与发生了多次不良事件的患者l0 仅陈述数据有无统计学意义而未给出准确的事件数l1 未提
22、供所有随机分配受试者的危害数据人数和事件数并分级（每人次单位事件数）很有用 。有时，图示法可为每个患者的事件数分布情况或事件发生时间分析提供信息 。总之，结果部分应报告方法部分承诺要做的内容，未报告则需说明 。如无特定类型和严重程度的不良事件发生，也应在结果部分如是说明 。报告应避免的常见问题见表 2。4.8 结 果 之 与 不 良 事 件 的 辅 助 分 析描述与危害相关的任何亚组分析和探索性分析 。不同亚组不良事件的报告应遵循与疗效亚组分析报告相同的管理原则 。应避免夸大假阳性亚组分析结果的显著性 。应说明其怎样 、为何和何时计划进行亚组分析（事前或事后） 。监管机构在药品上市申请中，越来
23、越多地要求对年龄 、性别和种族进行亚组分析 。但这些变量很少能对疗效结局产生任何显著的效果改变，对危害结局也同样如此（或甚至误导） 。4.9 讨 论对益处和危害进行同等讨论，并强调研究的局限性 、外推性及危害信息的其他来源 。局限性可能是讨论部分最为重要的部分：危害研究报告的常见局限性包括无结论性的发现 、检验效能低 、多重比较 、事后分析及暴露于分配治疗的时间较短（尤其对慢性病的治疗） 。对危害而言，外推性是一个常见问题，即试验结果的外部有效性 。不良事件的发生频率和严重程度可能取决于临床情况和受试者 。临床试验通常纳入的是患有要研究的疾病但其他情况良好且无合并症的患者 。但一旦上市，多数获
24、准的干预措施就被用于患有若干合并症且正在服用若干其他有潜在附加或协同毒性药物的个体患者 。讨论部分也应评价研究所获的益处与危害数据；应尽可能系统总结危害的既往证据，如既往危害研究的系统评价；应将试验结果与其他危害信息（包括来自自发报告的观察性数据 、自动化数据库 、病例对照研究和病例报告）进行对比 。5 结语Consort 声明扩展版为临床试验安全性报告提供了可供参考的报告规范，但药物临床试验安全性报告规范是基于真实 、完整 、客观的安全性评价数据，舍此则无质量可言 。基于药物临床试验安全性报告的现状 、国际权威的报告规范要求，建议在药物临床试验中，将药物安全性报告作为一个必需完善和规范化的部
25、分加以重视，以提高药物临床试验报告的质量 、可信度等，以期药物的安全使用和合理推广 。参考文献：1 Cuervo L G， Clarke M.Balancing benefits and harm s in health careEditorialJ.BMJ, 2003,327： 65- 662 Stephanie L Prady, Stewart J Richmond, Veronica M Morton,etal. A Systematic Evaluation of the Impact of Stricta and ConsortRecommendatioG80G81 G82G83 G
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27、7GC8GC9 GCAGCBGCCGCDGCEGCFGD0 GD1 GD2GD3GD4GD5GD6GD7GD8GD9GDAGDBGDC GDDGDEGDFGE0GE1GE2GE3 GE4GE5GE6GE7after evaluationJ. JAMA, 2001, 285:1992- 1995.4 Plint A C, Moher D, Schulz K,et al. Does the Consort checklistGE8GE9GEAGEBGECGEDGEE GEFGF0GF1 GF2GF3GF4GF5GF6GF7GF8 GF9GFA GFBGFCGFDGFEGFFts of random
28、ized controlled trials Asystematic reviewJ. Fifth International Congress of Peer ReviewandBioG80G81G82G83G84G85G86G87G88G89G8AG8BG8CG8DG8EG8FG90G91G92G93G94G95G96G97G98G99G9AG9BG9CG9DG9EG9FGA0GA1GA2 GA3GA4GA55 李迅 , 李昕雪 , 刘智君 , 等 . 国内期刊中药临床试验安全性报告分析 J. 中国药物警戒 , 2009, 7(1): 20- 24.6 张永贤 .临床随机对照试验报告规范
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