1、,第五章 原 虫 感 染,1结合疟原虫生活史简述疟疾发病机制。 2说出疟疾的流行病学特点。 3概述疟疾的临床表现。 4说出疟疾的治疗原则及药物预防措施。 5能正确指导易感者预防疟疾。,学 习 目 标,疟 疾,疟疾(malaria)是由疟原虫引起的经按蚊叮咬传播的传染病。临床上以周期性发作的寒战、高热、大汗、间歇，以及贫血和脾大为特点。,【链接：疟疾的历史 疟疾俗名打摆子，是一很古老的疾病，远在公元2000年前黄帝内经素问中即有疟论篇和刺论篇等专篇论述疟疾的病因、症状和疗法，并从发作规律上分为“日作“、“间日作“与“三日作“。常山及青蒿治疟，古书已有记载。Malaria源于17世纪意大利人认为沼
2、泽地区的恶浊空气（mal aria）引起疟疾。治疟良药金鸡纳树皮于1600年在秘鲁发现。,1880年法国人Laveran在疟疾病人血清中发现疟原虫；1897年英国人Ross发现蚊虫与传播疟疾的关系。疟疾广泛流行于世界各地。目前仍然是严重威胁人类健康的疾病之一，据世界卫生组织统计，目前仍有92个国家和地区处于高度和中度流行，尤其是在贫困国家和 地区。现在全球每年有3亿至5亿人患疟疾，其中约300万人死亡 。】,一、病 原 学,寄生于人体的疟原虫有间日疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫和卵形疟原虫四种。其生活史基本相同，在人体内进行无性繁殖，在按蚊体内进行有性繁殖。 当体内带有疟原虫子孢子的按蚊叮咬人
3、体，子孢子随按蚊的唾液进入机体，侵入肝细胞内进行裂体增殖，释放大量裂殖子进入血循环，侵犯红细胞。据疟原虫子孢子多型性假说，间日疟及卵形疟子孢子有两个遗传表现型：速发型子孢子迅速发育成熟，侵入红细胞，引起症状；迟发型子孢子在人体肝细胞内经一段时间休眠后才发育成熟，而后侵入红细胞引起复发。三日疟及恶性疟无迟发型子孢子，故无复发。侵入红细胞的疟原虫不断裂体增殖，导致被寄生的红细胞破裂、释出裂殖子及代谢产物，引起疟疾发作。疟原虫在红细胞内经过数代裂体增殖后，部分裂殖子发育成雌雄配子体，如被按蚊叮咬后进入蚊体内，开始有性繁殖,图 5-1 疟原虫生活史,二、流 行 病 学,1传染源 疟疾病人及带虫者是疟疾
4、的传染源。当裂殖子在红细胞内经数代增殖后发育成成熟的雌雄配子体时才具传染性。疟疾患者发作次数愈多，传染性愈强。复发者出现症状时血中即有成熟的配子体。流行区的轻症患者及带虫者，没有明显临床症状，血中也有配子体。这类人员也可成为传染源。传染期：间日疟13年；恶性疟1年以内；三日疟3年以上，偶达数十年；卵形疟25年。 2传播途径 疟疾的自然传播媒介是按蚊，经按蚊叮咬皮肤为主要传播途径。少数因输入带疟原虫的血液或使用被含疟原虫的血液污染的注射器传播疟疾。偶见通过胎盘感染胎儿。按蚊的种类很多，我国以中华按蚊、微小按蚊、嗜人按蚊等为主要传播疟疾的媒介按蚊。,3人群易感性 非流行区人群对疟疾普遍易感。多次发
5、作或重复感染后，再发症状轻微或无症状，表明感染后可产生一定免疫力，但不持久。高疟区新生儿可从母体获得保护性IgG抗体，3个月后抗体消失而易感，2岁以内发病率最高。高疟区成人发病率较低，以儿童和外来人口发病率高，症状较重。 4流行特征 疟疾分布广泛，主要流行在热带和亚热带，其次为温带。我国除青藏高原外，遍及全国。一般北纬32以北(长江以北)为低疟区；北纬2532间(长江以南，台北、桂林，昆明连线以北)为中疟区；北纬25以南为高疟区。间日疟分布最广；恶性疟次之，以云贵、两广及海南为主；三日疟散在发生。 本病流行受温度、湿度、雨量等生态环境以及按蚊生长繁殖情况的影响，以夏秋季发病最多。热带、亚热带终
6、年流行，不受季节影响。,三、发 病 机 制,疟疾的临床发病与疟原虫在红细胞内裂体增殖有关。当被感染的红细胞破裂，大量裂殖子、疟原虫的代谢产物和红细胞碎片进入血液，引起异性蛋白反应，并且诱导细胞因子。二者共同作用于下丘脑的体温调节中枢，引起寒战、高热及大汗等临床表现。待大部分裂殖子被吞噬细胞吞噬，小部分裂殖子侵入其他红细胞，血浆内异性蛋白消失后，疟疾发作停止。当侵入红细胞的裂殖子再次裂体增殖，引起周期性疟疾发作。各种疟原虫在红细胞内裂体增殖周期不同：间日疟和卵形疟48小时，三日疟72小时，恶性疟3648小时。经过反复发作或重复感染，机体获得一定的免疫力，此时血中仍有小量疟原虫增殖，但不出现疟疾发
7、作而成为带疟原虫者。恶性疟的发病机理尚未完全明确，通常认为，恶性疟原虫的裂体增殖在毛细血管中进行，大量受感染的红细胞相互凝集，常引起毛细血管阻塞，周围组织出血、坏死，可见于脑、肺、肾等处，引起凶险发作，如脑型疟疾。,疟疾反复发作，红细胞大量被破坏，引起机体贫血。疟原虫在人体内增殖引起强烈的吞噬反应，全身单核-巨噬细胞系统显著增生，肝脾肿大 。,四、临 床 表 现,潜伏期：间日疟及卵形疟为1315天；三日疟为2430天；恶性疟为712天；多数疟疾患者起病急骤。间日疟和卵形疟初发者可有低热、畏寒、疲倦、头痛、食欲减退、轻度腹泻等前驱症状。 （一）典型发作 其过程分为三个阶段。,1发冷期 突发畏寒，
8、剧烈寒战、面色苍白、口唇与指甲发绀、皮肤如鸡皮样，脉搏快而有力，持续10分钟2小时，同时体温迅速上升。 2发热期 发冷停止后，继以高热，通常可达40以上。面色潮红、头痛、全身酸痛、口渴、皮肤干热，脉搏有力，呼吸加快。持续26小时。发热过高者可出现烦躁不安、抽搐等症状。 3出汗期 发热后期全身大汗，体温骤然下降至正常，除感疲劳外，其它症状消失。持续12小时。,如此症状可反复周期性发作。间日疟48小时发作一次，三日疟 72小时发作一次。恶性疟起病急缓不一，热型不规则，常先出现间歇性低热，继以弛张热或持续高热；间隔时间不一，可每日或间日发作，常无明显缓解间歇。严重者可致凶险发作。卵形疟发作与间日疟类
9、似，但病情较轻，发作持续时间较短。 【链接：影响疟疾典型发作的因素 间日疟和卵形疟在初发时发热常不规则，发作数次后才呈周期性发作；同种疟原虫重复感染或异种疟原虫混合感染；疟疾病程后期等。】,（二）其他症状和体征,发作35次后，脾脏轻度肿大，质软，有压痛。反复发作后脾脏明显变大，质硬。肝轻度肿大，有压痛，血清转氨酶可增高。疟疾反复发作者，可有不同程度的贫血，恶性疟较明显。,（三）凶险发作,多见于恶性疟，偶见于间日疟与三日疟。 1脑型 多急起高热，剧烈头痛、呕吐、谵妄、昏迷、抽搐，少数患者有精神错乱等，可见脑膜刺激征及锥体束征。严重者可发生脑水肿，呼吸循环衰竭而死亡。 2肺型 常发生于恶性疟病程第
10、5天左右，表现为急性肺水肿，继而出现急性呼吸衰竭。发生急性肺水肿前均有脑、肾并发症，出现昏迷、抽搐、尿毒症等表现。,3胃肠型 临床表现类似急性胃肠炎，以腹泻为主。常伴恶心、呕吐、腹痛等症状。 4过高热型 急起持续高热，体温可达42，皮肤绯红、干燥，呼吸急促、烦躁、谵妄、抽搐，迅速昏迷，可于数小时内死亡。 四）其它类型 1输血疟疾 常发生于输血后710天，由于输入带疟原虫的血引起。临床症状与蚊传疟疾相似，但较轻。治疗后一般不发生远期复发。,（2婴幼儿疟疾 寒战不明显，热型不规则，可为弛张热或持续高热。常伴有消化道症状；贫血、脾肿大明显。病死率较高。 （五）并发症 黑尿热又称溶血尿毒综合征，为急性
11、血管内溶血，可能是人体对疟原虫所释放的蛋白质或抗疟药物产生过敏反应，以及患者红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶而引起大量红细胞破坏溶解，形成酱油色的血红蛋白尿。起病急骤，有寒战、高热、腰痛、酱油色小便。患者大多有明显贫血、黄疸、肝脾肿大、脉细速、出汗。严重者可致急性肾功能衰竭。,五、诊断与鉴别诊断,（一）诊断 1流行病学资料 有疟疾流行区居住和旅游史；或近期有输血史。 2临床表现 周期性发冷、发热、出汗 和间歇期无症状，是临床诊断的有力证据。但应注意疟疾的不典型发作、凶险发作和并发症等特殊情况。,3实验室检查,（1）血象：白细胞正常或偏低，单核细胞增多。红细胞和血红蛋白量不同程度降低，恶性疟尤
12、为显著。 （2）疟原虫检查：周围血涂片染色后镜检疟原虫是目前诊断疟疾的最可靠方法。一次检查阴性而临床上无法排除者，应反复血涂片检查，厚片法较薄片法阳性率高。必要时作骨髓涂片检查，其检出率较周围血涂片高。 （3）DNA探针杂交法、PCR法等技术检测疟原虫DNA具有较高的特异性，主要用于科研和疑难患者的确诊。 （4）血清学检查：约发病一周后出现阳性，对疟疾回顾性诊断、献血员检查、流行病学调查、防治效果考核等有一定辅助价值。,（二）鉴别诊断,临床症状不典型者应与败血症、急性血吸虫病、伤寒、副伤寒、钩端螺旋体病鉴别；脑型与胃肠型疟疾应与乙型脑炎、中毒型菌痢和急性胃肠炎鉴别。血或骨髓涂片找到疟原虫，则可
13、明确诊断。,【链接：病例摘要 某男，36岁，于夏季寒战高热六天。第一天寒战高热，剧烈头痛，出汗，退热后活动自如，隔日又同样发作，服用氯喹及伯氨喹啉五天后发现酱油样小便，量少。查体：巩膜轻度黄染，脾肋下2.0cm。化验：血象，RBC2.0 1012/L、Hb50g/L WBC11.0109/L分类计数无异常。非蛋白氮：50mol/L，尿检：尿Hb(+)。分析本病例最可能的诊断是什么？】,六、治 疗,（一）抗疟原虫治疗 1一般疟疾的治疗 目前认为杀灭裂殖体与杀灭配子体的药物合用效果较好，以氯喹与伯氨喹啉联合应用为首选。磷酸氯喹：首剂1g，68小时后再服0.5g，第23天每日各服0.5g，3日总量2
14、.5g；磷酸伯氨喹啉：每次39.6g，每日一次，连服8天。主要用于间日疟、三日疟及卵形疟控制复发。恶性疟虽无复发问题，亦需服用24天，以杀死配子体防止传播。,2耐氯喹疟疾的治疗 可根据患者的具体情况选用下列药物，同时加服伯氨喹啉（剂量同上）甲氟喹：750mg口服，1次顿服；磷酸咯萘啶：总剂量1.2g（基质），第1日0.4g分2次口服，第2、3日各0.4g顿服；青蒿素：首剂1g，第2、3日各服0.5g；或用蒿甲醚针剂，首剂300mg肌内注射，第2、3日各再肌内注射150mg；或用青蒿琥酯，成人第1天100mg，每日服1次，第25日50mg，每日服2次，总量为600mg。 3凶险发作型疟疾的治疗
15、氯喹：用于敏感株感染治疗。基质10mg/kg于4h内静脉滴注，继以5mg/kg于2h内滴完。每日总量不超过25mg/kg；,二盐酸奎宁：用于耐氯喹株感染。500mg置等渗糖水中4h内静脉滴注。12h后可重复使用。密切注意血压。清醒后改为口服；磷酸咯萘啶：按36mg/kg计算，用生理盐水或等渗糖水250500ml稀释后静脉滴注，成人每分钟6080滴/分，可重复应用；青蒿琥酯：600mg加入5%碳酸氢钠0.6ml，摇匀2分钟至完全溶解，再加入5%葡萄糖水5.4ml，最终成青篙琥酯10mg/ml。按1.2mg/kg计算每次用量。首剂注射后4、24、48小时各再注射1次。参见药理学。,（二）对症治疗,
16、1一般对症 对高热者可用物理降温，多饮水如有呕吐、腹泻可适当补液。发作多次或慢性病人宜给高营养饮食。 2凶险发作型疟疾 应积极防治昏迷、脑水肿、惊厥、低血糖、低血容量、呼吸衰竭、心力衰竭及肾功能衰竭；应用低分子右旋糖酐，可能对改善微血管堵塞有一定帮助。慎用肾上腺皮质激素。 3黑尿热治疗 黑尿热病情危重，必须紧急处理。停用奎宁、伯氨喹啉及退热剂。血中找到疟原虫，应予抗疟洽疗，可用氯喹或青蒿素。病人绝对卧床，静脉滴入碳酸氢钠、肾上腺皮质激素，控制溶血反应。纠正尿中毒和酸中毒，贫血严重者应予小量多次输新鲜血。,七、预 防,1控制传染源 根治带疟原虫者，及时报告疫情；对现症患者采用氯喹和伯氨喹啉联合疗
17、法，及时根治。凡两年内有疟疾病史，血中查到疟原虫或脾肿大者应进行治疗；或在流行高峰前1个月进行集体抗复发治疗，常用乙胺嘧啶8片（基质50mg）连服2天，加伯氨喹啉2片（基质15mg）连服8天。 2切断传播途径 主要是采取各种措施消灭按蚊及清除幼虫孳生场所。,3保护易感人群 （1）个人防护：使用蚊帐或驱蚊剂，防止蚊虫叮咬。 （2）预防性用药：对高疟区的健康人群及外来人群，应酌情选用乙胺嘧啶25mg，每周一次；或氯喹口服0.3g，每周1次；或甲氟喹0.25g，每周1次。 （3）免疫预防：发展疟疾疫苗是控制疟疾最有希望的方法。由于疟原虫抗原性的多样性，给疫苗研制带来很大困难。目前已取得阶段性进展。,
18、【链接：疟疾疫苗 我国自主研制的“重组疟疾疫苗”日前获得国家药品监督局及世界卫生组织的批准，进入临床试验，这是我国第一个自主研制、进入临床试验的疟疾疫苗。该疫苗由第二军医大学潘卫庆教授领导的课题组和上海万兴生物制药有限公司共同合作开发，世界卫生组织作为申办单位，将按国际GCP标准主持该疫苗的临床试验。由于疟原虫抗药性的产生，研制有效的疫苗预防疟疾已受到全球的广泛关注。疟疾疫苗与艾滋病、结核疫苗一起已成为全球优先发展的三大疫苗。,据世界卫生组织总体安排，该疫苗在上海长海医院先期进行，完成后，在非洲继续进行期临床试验。目前世界各国都在进行疟疾疫苗的研究，但迄今尚无研制出有应用价值的疫苗。此次我国自
19、主研制的“重组疟疾疫苗”，将世界疟疾疫苗的研究推进了一大步。该疫苗抗原是由两个当今领先的疟疾疫苗候选抗原的功能区融合而成，即从疟原虫本身的两种蛋白中找出各自有用的基因信息，将它们重组在一起，并以酵母为载体高效表达新的疫苗抗原。该疫苗经过动物试验，已证明有显著的抑制恶性疟原虫生长的功效。目前，该项研究已申请国家专利和国际PCT专利。 】,小 结,疟疾是由疟原虫引起的经按蚊叮咬传播的传染病。临床上以周期性发作的寒战、高热、大汗、间歇以及贫血和脾大为特点。疟疾的自然传播媒介是按蚊，经按蚊叮咬皮肤为主要传播途径。疟疾病人及带虫者是疟疾的传染源。非流行区人群对疟疾普遍易感。高疟区成人发病率较低，以儿童和外来人口发病率高，症状较重。周围血涂片染色后镜检疟原虫是目前诊断疟疾的最可靠方法。抗疟原虫治疗以联合应用氯喹和伯氨喹啉为首选，同时要注重对症治疗。预防上以化学药物预防和消灭蚊虫为主。,
