开设生长发育门诊指南.doc

1、开展儿童生长发育门诊指南目录矮身材的定义2矮身材的原因3矮身材临床诊断流程4询问病史5体格检查6实验室常规检查8特殊检查项目.9矮身材疾病的诊断和鉴别诊断13生长激素缺乏症诊断要点13特发性矮身材诊断要点.13Turner 综合征诊断要点 15小于胎龄儿矮身材诊断要点.15Prader-Willi 临床特征16鉴别诊断.16生长激素治疗的疗效评价19GH 治疗适应症和治疗剂量19GH 使用注意事项.20疗效评价指标.21GH 疗效影响因素22生长激素治疗的安全性分析.23随访监测内容和不良事件发生机理、发生时间和处理23一 矮身材的定义在相似生活环境下，同种族、同性别和同年龄的个体身高低于正常

2、人群平均身高 2 个标准差者（ -2 SD） ，或低于第 3 百分位数（-1.88 SD）中国 0-18 岁儿童、青少年身高标准差单位数值表的解读百分位(%)法10 ng/ml， 血 IGF-I正 常 或 偏 低或 升 高 骨 龄 正 常 或 稍 落 后 出 生 时 身 长 、 体 重 正 常 ， 身 材 匀 称 无 慢 性 器 质 性 疾 病 (肝 、 肾 、 心 、 肺 和 骨 骼 畸 形 ) 无 心 理 疾 病 或 严 重 情 感 障 碍 ， 摄 食 正 常 也 包 括 家 族 性 矮 身 材 和 体 质 性 青 春 发 育 延 迟特 发 性 矮 身 材 诊 断 要 点家 族 性 身 材

3、 矮 小父 母 身 材 矮 小骨 龄 正 常生 长 速 率 4cm/yr智 力 和 性 发 育 正 常生 长 激 素 浓 度 正 常体 态 大 多 匀 称 ， 少 数 有 轻 度 不 匀 称X线 可 见 管 状 骨 改 变 ， 包 括 第 5掌 骨 缩 短 、 第 5指 (趾 )骨缩 短 、 手 臂 和 肢 体 有 不 成 比 例 短 小体 质 性 青 春 发 育 延 迟临 床 特 征 ：男 孩 发 生 率 高 于 女 孩生 长 速 率 4cm/yr矮 身 材 ， 但 身 高 与 骨 龄 常 相 吻 合 ； 上 下 部 量 比 例 正 常GH水 平 常 低 下 ， 甚 至 可 达 到 GHD水

4、 平 ， 当 摄 入 小 剂 量 性 激 素 后 可 恢复 到 正 常骨 龄 、 促 性 腺 激 素 和 性 激 素 水 平 与 年 龄 不 相 称 ， 低 于 相 应 年 龄 的 正 常 值青 春 期 延 迟 诊 断 标 准 ： 女 孩 于 14周 岁 以 后 ， 男 孩 于 15周 岁 以 后 尚 完 全 第二 性 征 出 现 (男 性 睾 丸 增 大 、 女 性 乳 房 增 大 等 ) ； 或 女 孩 18周 岁 仍 无 月 经 初潮3. Turner 综合征诊断要点Turner 综 合 征临 床 特 征 ：身 材 矮 小 (-2.5 SDS 以 下 )表 现 为 与 性 腺 发 育 不

5、 全 有 关 的 躯 体 异 常 ： 子 宫 幼 稚 型 或 发 育 不 良 、条 索 状 卵 巢 、 外 阴 部 呈 幼 女 型青 春 期 延 迟 伴 血 浆 促 性 腺 激 素 水 平 升 高青 春 期 无 第 二 性 征 出 现 ， 原 发 性 或 继 发 性 闭 经新 生 儿 颈 璞 或 先 天 性 淋 巴 水 肿多 种 躯 体 畸 形染 色 体 核 型 提 示 异 常 ， 常 见 如 45 X, 45X/46XX,45X/47XXXTurner 综 合 征 的 诊 断 应 结 合 临 床 症 状 和 染 色 体 核 型 ， 而 染色 体 核 型 是 确 诊 的 依 据4. 小于胎龄儿

6、矮身材诊断要点小 于 胎 龄 儿 (SGA)矮 身 材小 于 胎 龄 儿 又 称 为 宫 内 生 长 发 育 迟 缓 (IUGR)， 或 小 样 儿出 生 体 重 低 于 同 胎 龄 、 同 性 别 婴 儿 体 重 的 第 10百 分 位 以 下 或低 于 平 均 体 重 2SD以 上 ； 或 出 生 身 长 在 标 准 化 生 长 表 中 对 应 胎龄 的 第 3-10百 分 位临 床 体 征 ： 出 生 时 消 瘦 、 皮 下 脂 肪 薄 、 皮 肤 干 燥 和 营 养 不 良 ； 低 血糖 ； 宫 内 缺 氧 症 状 ； 宫 内 感 染 症 状 等身 高 低 于 同 性 别 、 同 年

7、龄 、 同 种 族 儿 童 正 常 均 值 -2SD以 上GH激 发 试 验 提 示 GH峰 浓 度 10g/L染 色 体 检 查 排 除 Turner综 合 征 等SGA 的特点 ：足月产、体重 1670 克1.智力落后 2. 动手能力差注：早产儿和 SGA 的区别早产儿指婴儿出生时胎龄的概念，指胎龄不足 37 周 SGA 是婴儿出生时体重、身高的概念5. Prader-Willi 临床特征Prader-Willi 综 合 征Prader-Willi 综 合 征 ( PWS) 是 基 因 组 印 迹 缺 陷 疾 病1. 母 孕 期 ： 胎 动 减 少2. 新 生 儿 期 ： 严 重 肌 张

8、力 低 下 , 喂 养 困 难 , 阴 囊 发 育 不 良 ， 隐 睾3. 生 长 迟 缓 、 身 材 矮 小 、 手 足 过 小4. 幼 儿 期 ： 肌 张 力 、 食 欲 随 年 龄 增 长 逐 渐 改 善 , 开 始 肥 胖 ， 尤 其 是 下腹 部 、 臀 部 和 股 部 。 10%-20% 可 伴 糖 尿 病5. 青 春 期 ： 中 枢 性 性 发 育 低 下 , 性 腺 发 育 不 全 、 小 阴 茎 、 隐 睾 ； 可 能有 行 为 问 题 , 如 脾 气 暴 躁 、 偷 吃6. 特 殊 面 容 ： 额 高 而 窄 ， 小 鱼 际 肌 萎 缩 ， 杏 仁 眼 ， 三 角 形 嘴7

9、. 智 力 低 下 ： 智 商 在 20-80之 间8. 垂 体 MRI可 提 示 垂 体 发 育 不 良6. 鉴别诊断先 天 性 甲 状 腺 功 能 低 下又 称 为 呆 小 症 ， 克 汀 病主 要 临 床 特 征 ： 生 长 迟 缓 、 智 能 发 育 迟 滞 、 全 身 器 官代 谢 低 下实 验 室 检 查 ：先 天 性 甲 低 中 90%TSH 显 著 升 高 ， 75% T4 降 低TSH 升 高 (原 发 性 甲 减 )、 TSH正 常 或 降 低 (继 发 性 )T4 降 低T3， rT3 对 甲 低 的 诊 断 实 际 意 义 有 限先 天 性 软 骨 发 育 不 良软 骨

10、 发 育 不 良 时 最 常 见 的 遗 传 性 身 材 不 成 比 例 的 骨 骺 发 育 不 良 ， 属 常染 色 体 显 性 遗 传 ， 男 女 两 性 均 可 发 病诊 断 要 点 ： 头 大 ， 前 额 突 出 ， 躯 干 大 小 正 常 而 四 肢 短 小 ， 三 叉 手 ， 腹部 前 突 ， 臀 部 后 翘 等肾 小 管 酸 中 毒 矮 身 材病 因 ： 慢 性 酸 中 毒 导 致 GH释 放 减 少肾 小 管 酸 中 毒 是 一 组 由 不 同 原 因 引 起 的 肾 小 管 排 泌 氢 离 子和 回 吸 收 碳 酸 氢 离 子 发 生 障 碍 使 尿 酸 化 受 损 ， 以

11、高 氯 性 酸 中毒 为 主 要 临 床 表 现 的 疾 病临 床 特 征 ： 酸 中 毒 症 状 ， 如 恶 心 、 呕 吐 、 厌 食 ； 明 显 生 长落 后 ； 低 血 钾 致 肌 肉 无 力 ； 低 血 钙 致 手 足 搐 愵 等诊 断 ： 除 临 床 症 状 外 ， 主 要 根 据 有 慢 性 代 谢 性 酸 中 毒 情况 ， 且 酸 中 毒 程 度 与 尿 pH值 不 成 比 例矮身材的诊断流程从临床症状方面矮身材的诊断流程从激素水平方面五、生长激素治疗的疗效评价1. GH 治疗适应症和治疗剂量矮 身 材 的 治 疗 矮 身 材 儿 童 的 治 疗 措 施 取 决 于 其 病 因

12、 生 长 激 素 治 疗 FDA批 准 的 GH治 疗 常 见 适 应 症 1985年 GHD 1993年 慢 性 肾 功 能 衰 竭 1996年 Turner 综 合 征 2000年 Prader-Willi综 合 症 2001年 小 于 胎 龄 儿 2003年 特 发 性 矮 身 材 2006年 Shox 基 因 缺 乏 2008 年 Noonan综 合 征 生 长 激 素 治 疗 SFDA批 准 赛 增 治 疗 适 应 症 1998 年 GHD生 长 激 素 的 治 疗 国 内 可 供 选 择 的 有 GH粉 剂 和 水 剂 两 种 ， 水 剂 的 促 生 长 效应 较 好 剂 量 根

13、据 需 要 和 观 察 到 的 疗 效 进 行 个 体 化 调 整 GHD 常 用 剂 量 ： 0.230.35 mg/(kg .wk)， 即 0.10.15 IU/(kg.d) 青 春 发 育 期 GHD、 Turner综 合 症 、 小 于 胎 龄 儿 、 特 发 性 矮 身 材 和某 些 部 分 性 生 长 激 素 缺 乏 症 患 儿 ， 剂 量 应 为 0.350.46 mg/(kg .wk) , 即 0.150.20 IU/(kg.d) 疗 程 推 荐 治 疗 至 达 到 终 身 高 疗 程 视 需 要 而 定 ， 通 常 12年 以 上 亦 可 根 据 疗 效 和 家 庭 经 济

14、状 况 而 定注 ： WHO标 准 生 长 激 素 比 活 性 1 mg=3.0 U2. GH 使用注意事项GH 使 用 注 意 事 项 之 肝 炎 病 毒GH 和 肝 炎 病 毒 均 可 能 增 加 肿 瘤 发 生 风 险 GH 可 通 过 诱 导 肝 细 胞 产 生 IGF-I 促 进 细 胞 的 有 丝 分 裂 、 细 胞生 长 和 分 化 增 殖 ， 此 外 IGF-I 有 抗 凋 亡 的 作 用 乙 肝 病 毒 和 丙 肝 病 毒 具 有 潜 在 的 致 肝 细 胞 癌 变 作 用肝 炎 病 毒 和 肝 功 能 异 常 时 慢 性 丙 型 肝 炎 一 般 不 建 议 GH治 疗 慢

15、性 乙 肝 处 于 活 动 期 ， AST和 ALT异 常 的 ， 不 能 用 GH治 疗 慢 性 乙 肝 处 于 稳 定 期 或 乙 肝 病 毒 携 带 者 ， AST和 ALT正 常的 ， 可 以 在 严 密 监 测 肝 功 能 的 情 况 ， 谨 慎 用 GH治 疗GH 使 用 注 意 事 项 之 糖 尿 病治 疗 过 程 中 应 严 密 监 测 血 糖 和 血 胰 岛 素 水 平 NCGS 等 研 究 认 为 GH 治 疗 不 会 导 致 1型 糖 尿 病 的 发 生 ； 由 于 2型 糖 尿 病 的 发 生 率 在 儿 童 中 逐 年 上 升 ， 且 不 同 的 种 族 ， 其 发

16、病率 并 不 一 致 ， 目 前 对 GH 是 否 影 响 2型 糖 尿 病 发 病 的 评 价 尚 不一 致 由 于 在 治 疗 过 程 中 ， 部 分 患 者 会 出 现 高 胰 岛 素 血 症 ， 故 在 GH使 用 过 程 中 ， 应 严 密 监 测 糖 代 谢 相 关 指 标 ， 如 空 腹 血 糖 和 胰 岛素 水 平Turner 综 合 征 、 SGA、 PWS 以 及 糖 尿 病 家 族 史 同 时 肥 胖的 儿 童 糖 尿 病 发 生 风 险 较 高 ， GH治 疗 前 应 测 定 血 糖 和 血HbA1c， 并 评 价 糖 尿 病 危 险 因 素GH 使 用 注 意 事 项

17、 之 恶 性 肿 瘤有 肿 瘤 既 往 史研 究 认 为 对 于 有 肿 瘤 发 生 危 险 的 患 者 ， GH 可 能 增 加 其 发 病 风 险 1不 提 倡 在 放 射 治 疗 颅 部 恶 性 肿 瘤 后 2年 内 进 行 GH 治 疗 2无 肿 瘤 既 往 史目 前 尚 无 文 献 认 为 对 无 肿 瘤 史 或 无 肿 瘤 发 生 风 险 的 患 者 禁 用 GH治 疗 前 排 除 肿 瘤 发 生 风 险家 族 史 (消 化 道 肿 瘤 ， 如 结 肠 癌 )： 有 家 族 史 者 ， 实 验 室 检 查 肿 瘤 相 关 指标 (如 CEA， CA242等 )常 规 头 颅 部 M

18、RI1. Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-1772. Clayton PE, et al. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-3173. 疗效评价指标 短期疗效指标（1）身高 SDS 及其变化 （2）年生长速率 长期评价指标（1）终身高 SDS （ 2）与靶身高 SDS 差距GH 疗 效 评 价 的 指 标 GH 治 疗 的 最 大 效 应 在 治 疗 6 12个 月 时 出 现 ， 建议 疗 效 评 价 在 治 疗 6个 月 之 后 进 行 个 体 对 GH的 治 疗 反 应 存 在

19、很 大 差 异 短 期 治 疗 有 效 的 评 价 第 1年 身 高 至 少 增 加 0.25 SDS1ISS 患 者 2 第 1年 身 高 增 加 0.3-0.5 SDS 第 1年 生 长 速 率 3cm1. 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 内 分 泌 遗 传 代 谢 病 学 组 ， 中 华 儿 科 杂 志 , 2008, 46(6): 428-4302. Cohen, et al. J Clin Endocrinol Metab,2008, 93: 421042174. GH 疗效影响因素GH 疗 效 影 响 因 素 激 发 试 验 最 高 GH峰 值 第 1年 身 高 增 长 率

20、 开 始 治 疗 年 龄 、 骨 龄 开 始 治 疗 时 身 高 /开 始 发 育 时 身 高 父 母 身 高 SDS（ 靶 身 高 ） IGF-I 水 平 GH剂 量 治 疗 持 续 时 间当 GH疗 效 不 佳 时 ， 还 需 考 虑 ：1. GH剂 量 不 足2. 治 疗 依 从 性 差3. GH粉 剂 产 生 抗 体4. 甲 状 腺 功 能 低 下5. 合 用 大 剂 量 糖 皮 质 激 素6. 骨 骺 闭 合7. 测 量 不 准 确8. 存 在 全 身 慢 性 疾 病9. GH治 疗 无 效 六、生长激素治疗的安全性分析1. 随访监测内容疗 效 的 评 价 和 随 访 间 隔治 疗

21、过 程 中 需 监 测 的 实 验 室 项 目1个 月 3个 月 6个 月 9个 月 12个 月IGF-I 和 IGFBP-3 甲 状 腺 功 能 血 糖 和 胰 岛 素 肝 肾 功 能 血 常 规 尿 常 规 注 ：长 期 随 访 每 3个 月 一 次同 时 记 录 各 项 不 良 事 件 主 诉 、 体 格 检 查 情 况疗 程 中 应 观 察 性 发 育 情 况 ， 按 需 处 理骨 龄 一 般 每 年 测 定 1次2. 不良事件发生机理、发生时间和处理金 赛 药 业 药 物 不 良 事 件 监 测 系 统 数 据1个 月 3个 月 6个 月亚 临 床 型 甲 低 水 肿 头 痛 关 节

22、 痛 四 肢 痛 恶 心 、 呕 吐 过 敏 血 糖 升 高局 部 注 射 反 应 IGF-1和 IGFBP3 水 平 的 平 行 改 变不 会 增 加 肿 瘤 的 发 生 风 险Cohen P, et al.Growth Horm IGF Res 2000,10:297-305IGF-1 水 平 与 肿 瘤 发 生 风 险 之 间 不 存 在 显 著 的 相 关 性高 IGF-1 +低 IGFBP3 水 平 可 导 致 结 直 肠 癌 风 险 增 高IGF-I和 IGFBP-3参 考 范 围Xu, S et al. J ClinPediatr, 2009,27 (12):1105-1110

23、注 ： IGF-I 和 IGFBP3 均 以 化 学 发 光 法 测 定IGF-I参考范围(ng/ml)IGFBP3参考范围(ug/ml)儿童生长发育门诊病史记录姓 名 性 别 出生日期 电话地 址 家长姓名父亲身高 父亲年龄 母亲身高 母亲年龄家族史 父家族 母家族 出生胎龄 胎、产次 出生方式出生体重 出生身长 有无产伤窒息营养史 奶、蛋 坚持 偶尔 否 挑食 是 否 喜荤 喜素 食量 大 中 小生长发育史 出生 1 周岁 之后既往史 平素 肝炎、肾炎、脑外伤史 有 无 其他智 力 正常 低下 睡 眠 好 一般 不足 运动 喜 一般 不喜检查治疗史首 诊 检 查 日 期 年 龄 身 高 体

24、 重坐 高 G-P 骨龄 TW3 骨龄 CHA 骨龄遗传身高 预期身高 GH T3T4 TSH FSH LH T E2 IGF-1 IGFBP-3B 超子宫 卵巢 左 右 卵泡 左 右肾上腺 乳腺 左 右 垂体 MRI(CT)肝肾功能 血糖 血、尿常规染色体 乳(睾)发育时间 初潮（遗精）时间Tanner 分期 BTanner 分期 PH 肘外翻 蹼頸 明显 轻 无 睾丸大小 左 右其他检查 初步诊断 主要治疗 复 诊 之 一日期时间 年 龄 骨 龄身 高 体 重 预测身高乳腺/睾丸 左 右 血 糖IGF-1 IGFBP-3 T3 T4TSH 子宫 卵巢 卵泡FSH LH E2 TTanner

25、 B Tanner PH 其他检查 治疗复 诊 之 二日期时间 年 龄 骨 龄身 高 体 重 预测身高乳腺/睾丸 左 右 血 糖IGF-1 IGFBP-3 T3 T4TSH 子宫 卵 巢 卵泡FSH LH E2 TTanner B Tanner PH 其他检查 治疗骨龄报告单姓名： 性别： 出生日期： 身高： cm 体重： kg年龄： 父亲身高： cm 母亲身高： cm桡骨 R： R=尺骨 R： C=掌 1R： R 骨龄=掌 3R： C 骨龄=掌 5R： 遗传身高=近 1R：近 3R： 曲线法成人身高预测：近 5R：（女）初潮预测：12.60.68（ 骨龄 实龄 ）= 0.625 岁中 3R：中 5R：远 1R：远 3R：远 5R：头状骨 C：钩骨 C：三角骨 C：月骨 C：舟状骨 C：大多角骨 C：小多角骨 C：门 诊 宣 传