复发高级别胶质瘤的治疗_魏社鹏.pdf

1、 23 Singh MK， Chaudhuri S， Bhattacharya D， et al T11 targetstructure induced modulations of the pro-inflammatory and anti-infammatorycytokine expressions in experimental animals for gliomaabrogation Int Immunopharmacol， 2015， 24( 2) : 198-207 24 朱萧 ， 王芳 ， 王金龙 ， 等 血清 IL-6 水平在神经胶质瘤预后中的意义 解剖科学进展 ， 2011

2、 ( 4 ) : 317-320 25 Yu J， Li ， Yao W Effects of dexmedetomidine preconditioningattenuating remote lung injury of lower limb ischemia-reperfu-sion Zhonghua Yi Xue Za Zhi， 2014， 99( 44) : 3510-3514 26 Tanabe K， Kozawa O， Iida H， et al Dexmedetomidine sup-presses interleukin-1-induced interleukin-6 syn

3、thesis in ratglial cells Int J Mol Med， 2014 ， 34 ( 4 ) : 1032-1038 27 Kawasaki T， Kawasaki C， Ueki M， et al Dexmedetomidinesuppresses proinflammatory mediator production in human wholeblood in vitro J Trauma Acute Care Surg， 2013 ， 74 ( 5 ) :1370-1375收稿日期 : 2015 05 24; 修回日期 : 2015 08 25作者简介 : 魏社鹏 (

4、 1970 ) ， 男 ， 外科学博士 ， 研究方向为脑胶质瘤的循证和微创治疗 。复发高级别胶质瘤的治疗魏社鹏1综述 赵继宗2审校1 上海市宝山区大场医院神经外科 ， 上海 2004442 首都医科大学天坛医院神经外科 ， 北京 100050摘 要 : 尽管给以联合的治疗方案 ， 高级别胶质瘤最终都会迅速复发 。复发后的病人一般状态不同 ， 分子生物学特点各异 ， 为了获得最长的高质量生存期 ， 治疗方案的选择非常重要 。本文拟从复发高级别胶质瘤的诊断 、不同体能状态和各种不同治疗方案对病人的影响等几个方面进行综述 ， 以期寻找复发高级别胶质瘤的最适合治疗方法 。关键词 : HGG; 手术 ;

5、 放疗 ; 化疗 ; 贝伐单抗高级别胶质瘤 ( High-grade gliomas， HGG) 是一种恶性的 、通常条件下生长迅速的原发性脑肿瘤 。组织病理学上 ， 主要包括间变胶质瘤 ( 间变星形细胞瘤 ， 间变少枝胶质瘤和间变少枝 -星形细胞瘤 ) 和胶质母细胞瘤 。目前尚无随机对照试验来比较激进治疗和支持治疗的结果 ， 所以复发后治疗方案的选择必须个体化 。再次干预带来的益处 ， 必须与医源的神经毒性以及该毒性对病人生活的影响进行仔细的权衡 。本文将重点讨论各种复发的间变胶质瘤和胶质母细胞瘤的治疗手段 ( 主要包括手术 ， 放疗和全身性治疗 ) 对病人的影响 。1 诊断通常把治疗诱导的

6、类似疾病进展的影像学改变 ， 称之为假性进展 ( Pseudoprogression) 。假性进展通常发生在放 、化疗结束后的 3 个月内 ， 其本质为亚急性的 、和治疗有关的反应 ， 在 MI 上表现为类似肿瘤进展相似的影像 1。放 、化疗结束后 ， 影像学上表现为 恶 化 的 病 人 中 ， 30% 50% 的 病 人 被临床或者活检手术确诊为假性进展 2。在持续化疗至少 6 个月后 ， 假性进展在影像上表现为自发缓解或者稳定 ， 所以其诊断通常是回顾性的 。除活检之外 ， 没有任何单一的临床或者影像学手段能够鉴别假性进展和真实进展 。如果术后的病理结果是坏死 ， 则化疗仍需要继续进行 3

7、。2 治疗前的体力状态治疗前的体力状态是最重要的预后因子之一 4。其它的因素包括 : 病变的范围 、组织病理级别 ( 初次和复发时 ) 、症状稳定的时间以及复发类型 ( 局部还是 弥 漫 ) 5。局 部 复 发 、尤 其 是 那 些 长时间稳定的病人和那些原发的难治性或弥漫性生长的病人相比 ， 是较好的再次干预的对象 。同理 ，一开始为低级别胶质瘤 ， 其后进展为 HGG 的患者和那些一开始即为 HGG 患者相比 ， 疗效更好 。2 1 体能状态良好者体能状态良好的病人适合进一步的治疗 。再693Journal of International Neurology and Neurosurge

8、ry 2015， 42( 4)次治疗须根据复发的类型 ， 潜在的组织病理学级别和既往接受过的治疗而精心选择 。手术切除并不能获得恒久的肿瘤控制 ， 通常需要辅以全身性治疗 ， 除非手术时植入了卡莫司汀 ( BCNU) 贴片 。从低级别胶质瘤复发为 HGG 的患者 ， 会从再次放疗中受益 。偶尔 ， 再次放疗应用于局灶复发的或原发灶以外的 病 灶 ， 尤其是有全身性治疗禁忌症的时候 ， 例如骨髓抑制 。对于大部分复发的 、选择不参加临床试验的胶质母细胞瘤者 ， 贝伐单抗常常被选做 2 线药物 。化疗对于复发的存在 1p19q 联合缺失的间变胶质瘤患者可能是个更好的治疗选择 。交替电场治疗装置在特

9、定的医学中心 ， 可以作为复发胶质母细胞瘤的另一个补救措施 。2 2 体能状态虚弱者体能状况虚弱的病人 ， 在补救治疗中可能会获得更多的毒性 。很多病例追求后续治疗所冒的风险远远大于其带来的好处 。贝伐单抗对那些影像上存在肿瘤周围水肿又害怕使用激素的患者有用 ，因为靶向治疗可以对抗水肿 ， 从而省去使用激素 。通常没有比参加临床试验更好的治疗方法 。对于那些不愿意或者不能参加临床试验的病人 ， 治疗的选择应当个体化 。需要考虑病人的偏爱 、既往接受过的治疗 、功 能 状 态 、生活质量和总的治疗期望 。美国国家综合癌症网络以及欧洲神经肿瘤协会的指南推荐如图 1 6。图 1 美国国家综合癌症网络

10、以及欧洲神经肿瘤协会的指南3 治疗3 1 手术复发病变的再次手术治疗 ， 包括活检或者再次肿瘤切除 。只有 20% 30% 的病人适合于 2 次手术治疗 6。活检手术可以区分肿瘤复发和假性进展 。有时候即使获得足量的组织 ， 也难以对两者进行鉴别 ， 因为切除的组织可能是治疗后反应和有活力肿瘤组织的混合物 。那些体积庞大 、且有明显占位效应的肿瘤可能从 2 次手术中获得好处 。患者良好的体力状态是长期生存最有意义的预示因素 。其它提示预后较好的因素包括 : 年轻 、初次手术后较长的生存时间 、以及 2 次手术时切除广度 7。最新研究发现 ， 病 变 累 及 室 管 膜 ， 是 最 重 要 的

11、、独 立的不良预后因素 8。3 2 放疗再次放疗的疗效尚不确定 。回顾性分析认为 ，局灶复发并有良好体力状态的患者 ， 能够从现代精准的放疗手段中获益 9。3 2 1 累及野照射 传统放疗区域的再次照射 ，对复发 HGG 病人并不推荐 。然而 ， 局部放 疗 对 特定的病人是可行的 10。一组 101 例复发的 HGG 病人 11接受了再次放疗 ， 其中 III 级的中位生存期是12 个月 ， IV 级是 8 个月 ; 一年的生存率 III 级者是65% ， IV 级 者 是 23% ; 平 均 剂 量 是 36Gy ( 15 62Gy) ， 每周五次 ， 每次 2Gy。3 2 2 立体定向放

12、射外科 114 例 复 发 的 HGG病人 12在施行立体定向放疗之后 ， III 级病人的平均无进展期是 8 6 个月 ， IV 级者是 4 6 个月 ; 其中793国际神经病学神经外科学杂志 2015 年 第 42 卷 第 4 期除 5 例病人采用直线加速器治疗外 ， 其余病人均采用伽码刀放疗 。其中放疗导致的坏死见于 24% 的病例 。3 2 3 近距离放射治疗 ( Brachytherapy) 一组 66例复发胶质母细胞瘤病人 13， 从 植 入 同 位 素 的 那天算起 ， 平均生存期是 49 周 ; 67 例间变星形细胞瘤的平均生存期是 52 周 ; 胶质母细胞瘤和间变星形细胞瘤的

13、 3 年生存率分别是 15% 和 24% ; 尽管92% 的病人没有发生急性毒性反应 ， 但是 40% 的病人最终因为放射性坏死而进行了再次手术 。有研究认为 ， 那些植入前进行过肿瘤切除的患者 ， 发生放射性坏死的几率相对较低 14。尽管间质内放疗可以给局部复发的病人带来较长的生存期 ， 但是因为立体定向放疗和分次局灶限定区域放射治疗技术的发展 ， 间质放疗的角色逐渐减小 。3 3 全身性治疗 ( 见表 1)针对复发或者进展性的 HGG， 最常用的全身性治疗的药物是贝伐单抗 ， 亚硝基脲和再次尝试的替莫唑胺 ( TMZ) 治疗 。对于那些具有足够体力状态的患者 ， 无论如何 ， 参加临床试验

14、都是个优先的选择 。表 1 复发 HGG 的全身治疗方案药物类别 剂量和时间贝伐单抗*10 mg/kg 第 1 天和第 15 天 ， 每四周循环贝伐单抗*15 mg/kg 第 1 天和第 22 天 ， 每六周循环卡莫司汀 150 200 mg/m2第一天 ， 每六周循环环己亚硝脲 90 110 mg/m2第一天 ， 每六周循环PCV 1甲基苄肼 100 mg/m2第 1 10 天( 每 6 8 周循环 ) 环已亚硝脲 100 mg/m2第 1 天长春新碱 15 mg/m2( 2 mg) 第 1 天PCV 2， 3甲基苄肼 60 mg/m2第 8 21 天( 每 6 8 周循环 ) 环已亚硝脲

15、100 mg/m2第 1 天长春新碱 15 mg/m2( 2 mg) 第 8 天和第 29 天替莫唑胺 150 200 mg/m2/日共 5 天 ， 每四周循环( 标准 )替莫唑胺 150 mg/m2/日第 1 7 天和第 15 21 天 ， 每四周循环( 强化 ) 75 100 mg/m2/日第 1 21 天 ， 每四周循环50 mg/m2/日连续使用辅助替莫唑胺 475 mg/m2/日放疗同时150 200 mg/m2/日共 5 天 ， 每四周循环 ， 6 个周期1 Medical esearch Council trial J Clin Oncol 2001; 19: 5092 Levi

16、n， VA， et al Int J adiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 3213 van den Bent， MJ， et al Neurology 1998; 51: 11404 Stupp， ， et al N Engl J Med 2005; 352: 9873 3 1 贝伐单抗 贝伐单抗作单用或者联合伊利替康或者洛莫 司 汀 ， 在 WHO III 级 和 IV 级 恶 性胶质瘤的 2 期临床试验中 ， 已被证明有明显的临床效果 15。在 BELOB 的 临 床 试 验 中 ， 153 例 复 发 的胶质母细胞瘤患者既往曾经接受标准的放 、化疗的患者 ，

17、被随机分到贝伐单抗 ， 洛 莫 司 汀 ( 110 mg /m2) 或者两者联合组 ， 平均总生存期在两个单药治疗组是 8 个月 ， 而在联合治疗组是 12 个月 15。有限的临床试验结果表明 ， 复 发 的 HGG 病 人经过贝伐单抗治疗 ， 预后很差 ， 而且对其它治疗反应不佳 16， 17。一 项 回 顾 性 研 究 提 示 ， 与 10 mg / kg每 2 周一次的标准剂量相比 ， 低剂量 ( 7 5 mg / kg每三 周 ) 的贝伐单抗治疗显示出了更长的生存期 18。其它剂量对那些有神经功能损害 、行 动 不便的病人 来 说 ， 可 能 更 加 简 便 。出 于 此 种 考 虑

18、， 3周一次的给药方案 ( 5， 10， 或 15 mg / kg) 是 个 替代的选择 。与贝伐单抗相关的毒性反应包括心血管反应例如高血压 ， 血 栓 栓 塞 ， 左心室功能不全 ; 非 心 血管的副反应包括蛋白尿 ， 伤口延迟愈合和出血 19。没有进行抗凝治疗的复发 HGG 病人 ， 采用贝伐单抗单药治疗后 ， 大约有 2% 3% 的病人会并发颅内出血 20。3 3 2 亚硝基脲类 不适合参加临床试验以及贝伐单抗进 行 治 疗 的 ， 且 初 始 时 采 用 TMZ 治 疗 的复发 HGG 患者 ， 选择亚硝基脲类为基础的化疗是个合理的选择 。亚硝基脲类 ( 如卡莫司汀 ， 福莫司汀 )

19、单药使用或者联合例如甲基苄肼 ， 氯乙洛莫司汀和长春新碱 ( PCV) 的方案 ， 均在 2 期临床试验中显示出了积极的效果 21。在 enzastaurin 的 3 期临床试验中洛莫司汀作为对照组 ， 病人平均的无进展期和总生存持续时间分别为 1 6 个 月 和 7 1 个月 22。在 cediranib 的 3 期临床试验中 ， 对照组中病人对洛莫司汀的反应率为 9% ， 平均无进展期和总生存期分别为 2 7 和 9 8 个月 23。447 例接受单纯放疗后复发的 HGG 病人 ， 在 3期临床试验中 ， 将联合方案 PCV 和 TMZ 进行比较后发现 ， 在 无 进 展 期 ( 分 别

20、为 3 6 个 月 和 4 7 个月 ) 和总生存期 ( 6 7 个月和 7 2 个月 ) 方面 ， 两者没有显著性差异 24。3 3 3 替莫唑胺再化疗 复发 HGG 进行化疗的2 期临床试验的结果表明 ， 不同剂量的 TMZ 结果各异 25。一般认为 ， 首次使用 TMZ 结束几个 月 后 即复发的且存在 MGMT 启动子甲基化的病人 ， 适合再次使用 TMZ 治 疗 。TMZ 化 疗 有 效 的 病 人 中 ， 集 中剂量给予并不比常规剂量疗法有任何优势 24。一893Journal of International Neurology and Neurosurgery 2015， 42

21、( 4)项随机的 复 发 胶 质 母 细 胞 瘤 的 2 期 临 床 试 验 26中 ， 采用剂量集中型 TMZ 对病人进行治疗 ， 即每两周中 第 一 周 150 mg / m2 / 日 口 服 ， 第 2 周 休 息 ; 或者每四 周 中 前 3 周 100 mg / m2 / 日 ， 第 四 周 休 息 。初步的结果表明 : 不同剂量组所获得的最终疗效类似 。该研究还表明 ， 最重要的疗效预示因素是 MG-MT 启动子的甲基化状态 ; 不论剂量如何 ， 6 个月无症状病人的比率在 MGMT 启动子甲基化组与未甲基化组分别为 40% 和 7%。3 4 交替电场治疗装置 ( NovoTTF-

22、100A)这是一种新型便携式的治疗装置 ， 可以产生低强度交替变化的电场 。一组 237 例复发的胶质母细胞瘤患者 27接受了交替电场装置的随机试验治疗 ， 结果表明 ， 电场治疗组和化疗组的平均无进展期 ( 2 2 和 2 1 个月 ) 和总生存期 ( 6 6 和 6 个月 )相似 ; 客观的反应率 ， 电场组并不比化疗组有明显提高 ( 14% 和 10% ) 。来自美国国家综合癌症网络的专家一致认为 ， 交替电场治疗可以作为复发胶质母细胞瘤的一个治疗方案 9。3 5 支持疗法最理想的支持治疗对于所有复发或者进展的HGG 而言 ， 无论病人是否继续接受别的治疗都很重要 。皮质类固醇 ( 主要

23、是地塞米松 ) 和抗癫痫药物被用于消除瘤周水肿和控制癫痫发作 。这些药物对脑肿瘤病人来说 ， 尤其是年长的病人 ， 均具有非特异的副作用和毒性 。体质差的 ， 包括那些不能行走以及日常生活不能自理的患者 ， 最好仅给以最适度的支持治疗 。4 总结HGG 是恶性的 、生长迅速的原发性脑肿瘤 。综合性的治疗方案包括最大限度的手术切除 、辅助放疗和辅助化疗 。复发或者再次进展的 HGG 治疗非常困难 ， 没有证据表明激进的治疗方案能延长生存期 。治疗方案的选择应当个体化 ， 要考虑到病人的偏好 、既往接 受 过 的 治 疗 、体 能 状 态 、生 活 质 量 和治疗的总体目标 。2 期临床试验研究的

24、结果显示 ，贝伐单抗减少了病人对激素的依赖 ， 影像上也显示出肿瘤生长受抑制的效果 。如 有 可 能 ， 复 发 的HGG 病人可以选择参加临床试验 。参 考 文 献 1 OBrien BJ， Colen Post-treatment imaging changes in pri-mary brain tumors Curr Oncol ep， 2014， 16( 8) : 397 2 Young J， Gupta A， Shah AD， et al Potential utility ofconventional MI signs in diagnosing pseudoprogressio

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41、 ( 14 ) : 2192-2202收稿日期 : 2015 06 12; 修回日期 : 2015 08 20作者简介 : 解彦东 ( 1990 ) ， 男 ， 徐州医学院神经外科在读硕士研究生 ， 主要从事纳米载体递药治疗胶质瘤的研究 。通讯作者 : 于如同 ( 1963 ) ， 男 ， 教授 、主任医师 、博导 ， 科主任 ， 徐州医学院神经系统疾病研究所所长 。主要从事脑胶质瘤的分子生物学机制及胶质瘤干细胞的生物学行为与机制研究 。纳米载体递药跨血脑屏障治疗胶质瘤的研究进展解彦东1， 刘洪梅1， 戚艳华1， 周秀萍1综述 于如同2审校1 徐州医学院神经系统疾病研究所 ， 江苏 徐州 22

42、10002 徐州医学院神经系统疾病研究所 、徐州医学院附属医院神经外科 ， 江苏 徐州 221000摘 要 : 胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤 ， 恶性程度高 、侵袭性强 ， 传统的手术 、放化疗对其治疗效果均不理想 。血脑屏障的存在 ， 使很多治疗药物难以到达脑部肿瘤组织 。纳米载体 ， 作为一种新型的药物载体 ， 能有效穿过血脑屏障 ， 增强胶质瘤治疗效果 。本文主要介绍近年来跨血脑屏障纳米药物载体在治疗胶质瘤方面的研究进展 ， 分别总结和阐述了常用于脑部递药的纳米载体 、改造纳米载体增强其跨血脑屏障能力的方法 ， 以及纳米药物载体在胶质瘤治疗中的研究应用 。关键词 : 血脑屏障 ; 胶质

43、瘤 ; 靶向递药 ; 纳米载体纳米药物载体由人工或天然高分子材料合成 ， 其粒径在 10 1000 nm 之间 1， 与传统的药物制剂相比具有诸多优势 ， 如 : 靶向性强 、粒径小 、易修饰 、副 作 用 低 、起 效 时 间 长 、可透过机体屏障等 2， 其在脑胶质瘤治疗中的作用越来越受到重视 。本文将从常用于脑部递药的纳米载体 、改造纳米载体增强其跨血脑屏障 ( Blood brain barrier， BBB)能力的方法 ， 以及近年来纳米药物载体在胶质瘤治004Journal of International Neurology and Neurosurgery 2015， 42( 4)