1、416 中华神经医学杂志2012年4月第11卷第4期Chin J Neuromed，April 2012，Vo111，No4 神经生长因子(恩经复)临床应用专家共识 中国神经生长因子临床应用专家共识协作组 【关键词】神经生长因子； 临床应用； 【中图分类号】R971 【文献标志码】 共识 A 【文章编号】16718925(2012)04041605 Clinical application of nerve growth factor(Nobex)：an expert consensus Chinese Expert Consenus Collaborative Group of Clinic
2、al application of Nerve Growth Factor Corresponding author：DING Su ju，Email：dingsujuhotmailcorn 【Key words】Nerve growth factor；Clinical application；Consensus 神经元损伤后难以再生，神经自身再生修复能 力有限。临床上，神经系统不可逆性损伤一直缺乏 有效治疗手段。传统的神经保护剂在一定程度上只 能保护未损伤的组织，通过未损伤组织的代偿而恢 复部分功能，却不能使受损的神经组织再生重建神 经元功能。因此，作为能直接促进神经损伤修复和 再生的治疗药
3、物神经生长因子(nerve growth factorNGF)的临床应用近年来日益受到国内外神 经科学界的密切关注。随着循证医学证据的不断增 加，国内神经内科、神经外科、骨科、儿科等相关领域 的专家达成了专家共识，以期为NGF的临床应用提 供依据 一、NGF的药代动力学与作用机制 NGF是神经营养因子家族中发现最早具有神 经元营养，促突起生长和髓鞘生成等多重生物学功 能的神经细胞生长调节因子。20世纪50年代初， Rita LeviMontalcini和Stanley Cohen分别发现和纯 化了NGF，并证实其具有促进神经细胞生长和发育 的功能二人因对NGF研究的杰出贡献而共同获得 1986
4、年度诺贝尔生理学或医学奖。此后，科学家们 经过近半个世纪的探索，在脑内和外周神经组织证 实了NGF对神经细胞的生长、发育、分化、功能维持 及损伤修复具有重要意义。 动物药代动力学资料显示：大鼠肌肉注射鼠神 经生长因子(mouse nerve growth factormNGF)32 xgkg符合一室一级吸收模型，达峰时间为4O1 h， he(ka)为187 h，tv2(ke)为471 h肌注后24 h内吸收 百分率为873。用I 标记的mNGF外周肌注后， DOI：103760cmadissn1671-8925201204021 通信作者：丁素菊，Email：dingsujuhotmailco
5、m 专家共识 I125_mNGF分布在血浆、胃、肾、肝、脑、脊髓、肺、脾、 睾丸、前列腺等组织。在脑中主要分布在额皮质、尾 壳核、海马、小脑、丘脑和脑干等部位1J。排泄途径主 要为肾脏。 NGF发挥生物学效应必须由分布在效应细胞 上的特异性受体介导，迄今主要发现两种NGF受 体：高亲和力受体(酪氨酸激酶，TrkA)和低亲和力受 体(p75)。TrkA受体介导的跨膜信号一般是正性的， 如维持神经元存活、生长；而p75既可负性介导细胞 凋亡，也可正性促进神经元存活。这两类受体产生 的效应可相互促进或拮抗。NGF信号转导方式主要 有以下两种： (一)胞膜受体介导的跨膜信号转导 NGF与膜TrkA受体
6、特异性结合后，TrkA受体 形成二聚体并发生自身磷酸化而激活受体酪氨酸激 酶活性，活化的TrkA受体级联激活胞浆内的各种 蛋白质和酶，将NGF的信号从细胞膜外跨膜转导至 胞内并传递至胞核。可能的信号转导途径为：(1)Ras 依赖途径；(2)Ras非依赖途径：如PI3KAkt信号通 路、PLC信号通路等。 f二1轴突末梢受体介导的膜内吞信号转导 靶源性的NGF与末梢受体结合后，激活TrkA 受体酪氨酸激酶，使其自身磷酸化，活化的TrkA受 体或NGFTrkA受体复合物或NGFTrkAp75受体 复合物被内化，以内体形式运输。并激活其他信使分 子或信使分子复合物，这些物质沿轴突逆行运输将 信息稳定
7、地转导至胞核内，启动相关基因的表达。 不同方式传导的信号在细胞核内转换为对各种 靶蛋白基因表达的调控作用，这些靶蛋白包括各种 调节神经元生长、发育、分化及功能的转录因子(如 CREB、AP1)等，通过影响下游基因的表达，表现为 中华申经医堂杂志2012年 第 第4Chin JNeuromed，卫 o12 0111，No4 417 对细胞生长的调控，即产生晚期效应，包括：(1)参与 效应细胞某些结构蛋白构成及稳定性的调节；(2)诱 导和增加这些结构蛋白和某些功能蛋白如递质合成 酶的合成；(3)调控效应细胞蛋白质磷酸化和基质的 表达。上述作用机制构成了NGF保护神经元和促进 轴突再生的基础。 二、
8、NGF的生物学效应 f一)神经系统发育阶段的促进作用 NGF对神经元发育的促进作用主要表现为：(11 促进神经元分化和成熟；(2)控制神经元存活数量； f3)N激胞体和树突的发育。研究证实，NGF可促进 大脑干细胞的生长影响大脑干细胞向不同神经元 分化，刺激神经纤维的定向生长，调节神经递质的合 成，参与细胞凋亡，几乎渗透到胚胎期神经系统发育 的各个方面和整个过程。 (二)神经系统成熟阶段的维持 在神经系统发育成熟阶段，NGF不仅具有维持 交感神经元存活的功能，还具有维持感觉神经元和 中枢神经元的功能促进成熟神经元轴索分支和其 他细胞相互联系的作用。通过观察幼龄和老龄大鼠 脑内NGF水平、胆碱乙
9、酰转移酶(CHAT)活性及相 应的空间学习能力之间的相关性，发现三者同步发 生年龄依赖性的改变I21。NGF对中枢胆碱能神经元 的营养、支持作用，可以防止AD等脑退行性疾病认 知障碍的发生。 f三)神经系统损伤状态的修复 神经系统受损时，NGF对中枢和周围部位的神 经组织都能起到修复作用：在保护受损神经元免遭 继续损害的基础上，加快损伤神经组织的修复，迅速 改善神经功能连接这种神经元修复作用的两个重 要环节为促进轴突定向再生和修复髓鞘、防止脱髓 鞘的发生。 1全面保护神经元存活：神经组织损伤后，NGF mRNA在损伤部位的表达升高，受体TrkA mRNA 在非损伤部位显著表达，NGF通过调控神
10、经元存活 的内外微环境，从多方面发挥对受损神经元的保护 作用，可能的机制包括：(1)降低氧化损伤：增加过氧 化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等氧 自由基清除剂的活性，提高氧自由基清除剂的活力； (2)拈抗兴奋性氨基酸的神经毒性：通过影响细胞膜 上离子泵、提高神经元和神经胶质细胞对兴奋性氨 基酸的摄取、抑制兴奋性氨基酸的过度释放以及抑 制兴奋性氨基酸受体生成等机制缓冲和对抗天冬氨 酸、谷氨酸等兴奋性毒性作用，阻断病理进程防止 迟发性神经细胞坏死；(3)稳定神经元内Ca2_水平： 调节与C 内流相关蛋白的表达和功能，稳定细胞 内的Ca2-浓度，从而实现保护损伤神经元的作用； (4)抑制神
11、经元凋亡：调控cfos、Fas、Bc12Bax、 Caspase3等多种凋亡相关蛋白抑制程序性细胞死 亡；(5)抑制NO的细胞毒性：通过降低NO合成酶 的活性，抑制NO对神经细胞的毒性作用。 神经组织损伤后，只有及时给予外源性NGF 时，NGF的保护作用才得以充分体现3】。 2 促进轴突定向再生和形成功能连接： NGF和受损神经元所处的微环境对神经损伤的修 复至关重要。神经损伤后，NGF与雪旺细胞 fSchwann cells，SCs)表面的受体结合，浓集BDNF、 NT3、NT45等神经营养因子，并与微环境中其他 一些与轴突再生相关的物质如层黏连蛋白、纤黏蛋 白等共同作用，在再生轴突前方扩散
12、形成一个浓度 梯度，引导生长锥沿SCs膜表面向前生长与靶细胞 建立联系。同时，经过NGF等神经营养因子引发的 级联信号通路系统的作用，靶细胞中促进轴突再生 的功能基因(如Sprrla4J和Epha2 CSl等)表达受到调控 并发挥其生物效应(如诱导轴突再生和定向生长)， 最终使再生轴突成熟，达到完全再生和恢复功能的 目的。一旦轴突重新支配靶组织，后者又成为NGF 来源，SCs又回到原来静止状态。 3促进髓鞘修复：NGF不仅可以促进发育阶段 神经元的髓鞘化作用，在受损神经元的髓鞘修复中 也发挥重要的作用这种修复作用可能与下列因素 有关：(1)减少髓鞘脱落；(2)促进SCs的增殖以加强 髓鞘化；(
13、3)加快对变性坏死髓鞘等碎片的清除等作 用，间接加速轴突的成熟与再生【 。 f四1非神经系统作用 不断的深入研究发现，NGF对非神经系统也发 挥重要的作用：如在骨折愈合中，通过诱导神经纤维 长人、刺激多种神经肽类物质的释放、增加局部血供 促进骨再生、调节骨折愈合过程中的炎性细胞等作 用而促进骨折愈合。 三、NGF的临床应用 国家食品药品监督管理局(SFDA)于2002年正 式批准注射用鼠神经生长因子(mNGF，恩经复1上 市。在此前后均有学者对NGF治疗各类神经损伤进 行了临床前和临床实践的探索。这些研究均为NGF 深人的临床应用提供了宝贵的证据。 (一)脑卒中(ICH 观察用NGF治疗的高血
14、压ICH患者疗效发 418 中华神经医学杂志2012年4月第11卷第4期Chin JNeuromed，April 2012，Vo111，No4 现7，在ICH及其继发的缺血损伤过程中NGF对 于损伤神经元具有重要的保护作用，可减少神经元 死亡，且外源性NGF早期能通过保护神经元提高存 活率，晚期能通过促进胶质细胞适度增生、神经纤维 生长来促进血肿灶周围神经功能的修复。 外源性NGF对脑梗死急性期疗效优于恢复 期8。NGF对脑梗死患者急性期病情的改善，促进 其神经功能缺损的恢复，可能与NGF促进病灶区神 经元和神经纤维的再生、促进受损神经组织蛋白、核 酸和脂质的合成及糖的利用并维持再生神经元的功
15、 能有关，这些作用有助于患者运动功能障碍的恢复。 (二 颅脑损伤 颅脑损伤由于伤及中枢神经系统，其死亡率及 致残率均较高及时适当的治疗可以减轻和避免继 发性脑损伤，改善患者的预后。在一项随机、对照性 研究中，使用NGF的试验组无论是在GOS评分、 GCS评分、语言功能分级、康复期生活质量评估 (KPS)等方面均优于对照组，同时能有效降低重型颅 脑损伤患者中血浆肌酸激酶同工酶BB(CK-BB)水 平【 。而在一例由于放疗所致颞叶坏死三年的临床 观察报道中，患者经使用NGF治疗2个月后。双侧 的颞叶坏死完全消失【。 (三1脊髓损伤 原发性脊髓损伤之后如延误治疗时间往往由 于局部神经组织发生一系列的
16、炎症、坏死或凋亡等 而产生严重的继发性损害。NGF能够抑制脊髓损伤 后神经细胞的凋亡，并对损伤脊髓的功能恢复发挥 作用。一项应用mNGF治疗急性脊髓损伤的对照性 研究中，治疗组对脊髓功能恢复显著优于对照组且 不会增加并发症的发生率。 (四1周围神经病 1中毒性周围神经病：采用多中心、随机双盲、 安慰剂平行对照的“注射用鼠神经生长因子治疗正 己烷中毒性周围神经病期临床研究”中，以成 组序贯法进行统计分析，mNGF治疗8周结果疗效 显著，轻、中度患者都能达到或接近正常水平；重度 患者也有明显好转。NGF治疗组总有效率达 9559，而对照组仅为909(P=0000)。 2糖尿病性周围神经病变(DPN
17、)：DPN是糖尿 病最常见的并发症之一，发生率达25-90。主要 与血管病变、代谢紊乱、神经生长因子调节失衡、自 身免疫及血液流变性改变有关。在一项随机对照研 究中4l例患者被随机分为两组，对照组给予糖尿 病饮食、胰岛素降糖、降脂、降压及对症等一般治疗； 治疗组在上述治疗基础上加用NGF。治疗15 d后， 治疗组病例临床症状改善明显优于对照组，而且能 明显提高感觉神经传导速度，提示NGF治疗糖尿病 周围神经病变是有效自勺 】。另外，国外研究表明，心 肌细胞可大量合成NGF，其水平下降是糖尿病引起 神经病变的原因之一nl。因此，在糖尿病患者中使用 NGF可预防无症状性心肌缺血，减少猝死的发生。
18、3外伤性周围神经损伤：有文献报道。将48例 前臂神经干切割伤患者随机分为治疗组(NCF)和对 照组(维生素B )，4周后治疗组患者疼痛、麻木症状 显著减轻，感觉和运动电位的恢复率明显增高，恢复 神经的感觉和运动电位的潜伏期均明显缩短，波幅 均显著增高，与对照组比较差异均有统计学意义 (户l0O5)t 41。提示NGF早期可安全、有效地治疗周围 神经损伤。另外，在前列腺进行的手术通常会造成 会阴部神经受损，从而引起男性性功能障碍，影响生 活质量。研究发现，NGF可调控海绵体神经对损伤 的反应，改善前列腺疾病患者术后的生活质量。 4视神经损伤：采用分层随机、双盲、多中心、安 慰剂平行对照试验，观察
19、407例视神经损伤患者，随 机分为mNGF试验组和安慰剂对照组 结果显示 mNGF试验组视力、视野和PVEP的恢复速度和改 善程度均显著优于对照组。mNGF试验组的有效率 达7796，明显优于对照组的4369fP005)。 (五)新生儿缺血缺氧性脑病(HIE) HIE常危及新生儿生命并易造成智能落后及脑 瘫等后遗症。40例HIE患儿采用不同时间段外周给 予NGF治疗，取得了满意的效果ll 6l。研究显示，NGF 治疗组脑彩超检查显示急性期脑水肿消失快，与对 照组比较差异有统计学意义fP005)。提示NGF可 减轻HIE急性期脑水肿。认为NGF外周给药可减 轻急性期HIE脑损害，促进恢复期HIE
20、恢复。临床 上主张HIE病后早期应用。 f六)脑性瘫痪 脑性瘫痪是儿童时期常见的一种严重致残性疾 病，直接影响到我国人口素质 一项在全国5家医 疗单位采用统一诊断标准，对观察组132例及对照 组95例患儿给予综合康复治疗f观察组患儿同时应 用NGF肌肉注射)的疗效评价研究结果显示，NGF 除可改善患儿运动发育、肌张力姿势及反射异常外， 对智力发育方面的改善也极为显著。统一标准比较 两组疗效，结果显示观察组总有效率为871，对照 组总有效率为768，两组差异有统计学意义(P 005)且3岁以下患儿应用效果更佳 。 f七)其他疾病 NGF在其他疾病中也有广泛的临床应用，如对 中垡 经医堂 2 l2
21、 4 箩1 1鲞第4坦 hinJ Neuromed,April 2012，VQ11 1，No4 419 面神经损伤、臂丛神经损伤、脑炎后遗症、多发性硬 化症、帕金森综合症、脑萎缩、脊髓小脑共济失调、神 经性头痛、H感染相关性周围神经病变、格林巴利 综合征、多发性神经炎、脊肌萎缩症、骨折【l8等，都显 示出良好的临床应用前景。 四、NGF临床应用安全性 f一1临床前研究 应用产生治疗效果的剂量给药时，对小鼠和犬 均无不良反应：小鼠静脉、肌肉或腹腔注射25 000 AUkg，观察14 d。未出现任何不良反应；犬肌肉注 射25 000 AUkg，14 d内也未见有任何不良反应；大 鼠10 000 A
22、Ukg、犬5000 AUkg肌肉注射3个月， 两种动物体重增长、食量、行为、血像、血液生化检 查、脏器组织病理学检查、心电图及尿化验检查均未 出现异常。说明本药长期使用安全。 豚鼠肌肉内注射NGF未引出过敏反应；兔肌肉 刺激试验、小鼠腹腔刺激试验和兔眼刺激试验未见 任何异常反应。 f二1 IIIllI期临床试验 试验过程中未发生任何严重不良事件。注射部 位疼痛是主要的不良反应。重度患者1 12 d连续用 药除局部注射部位疼痛外，未发现其他严重不良反 应。受试者8周治疗完毕采血检测抗体，结果为阴 性。用药后常见注射部位痛或注射侧下肢疼痛，一 般不需处理。个别症状较重者，口服镇痛剂即可缓 解。偶见
23、其他症状(如头晕、失眠等)，发生率与安慰 剂组比较无明显差别。 五、用法用量 f一)用法用量 18 g(9000 AU)支，每次1支，用2 mL注射 用水溶解后肌肉注射。一天1次，4周为一疗程。根 据病情轻重可遵医嘱多疗程连续给药。 (二)推荐用法 建议早期、足疗程使用。 1儿童用药：一项在北京儿童医院进行的“注射 用鼠神经生长因子(恩经复)JL童用药安全性观察” 临床试验结果表明 9j：恩经复，18 g(9000 AU) 支，肌肉注射，疗程28 d，除注射部位局部疼痛外，未 发现其他不良反应，初步认为儿童临床应用安全。 2孕妇及哺乳期妇女用药：建议孕妇及哺乳期 妇女慎用。 六、应用前景 NG
24、F自发现以来已有60年的研究历史，其分 子结构、理化性质、主要生物学功能、NGF受体结构 和性质等均先后被阐明，尤其是现代细胞生物学、分 子生物学理论和技术的介入更促进了NGF研究的 深入和发展，使其成为神经科学的重要研究领域之 一。NGF对神经系统的发育、对成熟状态下神经元 结构和功能的维持、神经系统损伤后的修复均发挥 至关重要的作用。在神经系统损伤后，NGF对神经 损伤的病理生理过程发挥综合治疗作用，能促进原 有损害的神经组织逐渐修复并恢复正常的功能对 于各种原因引起的神经系统损伤。NGF均具有良好 的临床应用价值。 鉴于mNGF产品正式应用于临床的时间不够 长以及神经系统疾病本身的复杂性
25、还需要提供更 多循证医学依据，进一步探求更安全、可靠和费用效 益比最优化的给药方式。这些积极而科学开展的研 究，将使其更好地造福于广大的神经损伤患者。 七、说明 本共识旨在客观介绍NGF研究学术观点，属于 神经科学领域专家学术性共识意见，仅供我国神经 科学相关工作人员工作参考不属于行业强制性文 件。 随着将来循证医学证据的不断积累本共识的 内容也将进行相应的更新和补充修改。 上海长海医院神经内科丁素菊教授执笔 注：神经生长因子临床应用专家共识协作组f部分按姓氏拼音排序) 白 宇鲍为民 海富步星耀曹秉振曹成福曹非 曹建国常会民陈丹陈琅陈先陈旭陈燕惠 程焱程英戴闽邓景贵邓丽影丁美萍杜宝新 冯华冯珍
26、高丽高平明 高庆春高永中 高宗良 关文明郭东风郭毅韩祖成郝解贺侯春林黄光富 黄玮蒋立新蒋莉金春顺金惠明金嘉翔阚世廉 康德智 柯以铨雷惠新 李玲OL科 李玲(目艮科1李 明 李伟李永秋李增春李智文李正仪梁德梁来春 廖镇江蔺玉昌刘邦忠刘静东刘青乐刘尚礼刘胜 刘兴华刘毅刘耘刘振寰刘振铃刘智胜柳国胜 陆向东罗 蓉 吕泽平马信龙麦坚凝毛容秋梅元武 莫雪安慕容慎行倪朝民倪江东倪秀石聂志余潘翠环 潘天荣潘永惠庞保东钱义明钱忠心 尚清沈祖刚 施荣富石斌宋海珊宋来君宋林宋允章孙镒 孙若鹏孙晓东孙芸谭军唐立善唐文渊陶庆玲 陶少华滕军放 田恒一 田喜光 田新华汪凯王爱民 王惠芳王鲁博王宁王柠王树荚王万春王文安 王新
27、平王学峰王义生王 禹 王玉英王占祥魏建军 吴多斌吴海琴吴景文吴晓华吴星伟吴一行夏照帆 肖 波 肖 农 肖 泉 肖侠明谢晖熊旭东徐培坤 420 徐仁佃徐向阳许纲许予明 杨玉山杨志伟杨中良杨子超 姚一易伟宏尹飞应奇 袁萍袁媛翟宝进詹国华 张宏义张辉张杰文张婕 张晓彪张艳宁张玉琴张岳峰 赵聪敏赵建华赵澎赵卫国 周颖奇朱世辉朱亚林祝新根 中华神经医学杂志2012年4月第11卷第4期Chin JNeuromed，April 2012，Vo111，No4 严力生 姚共和 游潮 詹青 张赛 张长杰 郑金瓯 庄永青 参考 文 献 燕铁斌 姚均迪 于挺敏 张成 张双国 张兆辉 钟建民 杨万章 姚晓明 喻明 张红
28、 张旺明 张哲成 钟一声 1Poduslo JF，Curran GL，Berg CTMacromolecular pemaeability across the bloodnerve and bloodbrain barriersJProc Natl Acad Sci，1994，91(12)：57055709 2Hellweg R，Fischer W，Liock C，et a1Nerve growth factor levels and choline acetyltransferase activity in the brain of aged rats with spatial memor
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