1、,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate for Injection,意爱托,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,注射用亚叶酸钠简介 注射用亚叶酸钠的临床优势 注射用亚叶酸钠的适应症及临床用法 小结 NCCN2010版推荐的含亚叶酸与5-FU联用化疗方案介绍,注射用亚叶酸钠的简介,意爱托 注射用亚叶酸钠 简介,通用名：注射用亚叶酸钠，Disodium folinate for Injection 俗 名：5-甲醛基四氢叶酸 化学名：N-4-(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-
2、蝶啶基)甲基氨基苯甲酰基-L-谷氨酸二钠盐 分子式：C20H21Na2N 7O7 分子量：517.40,意爱托 注射用亚叶酸钠 简介,注射用亚叶酸钠：规格：0.1g/支、0.2g/支 SFDA国内独家批准的化学新药 新药证书：国药证字H200900067； 批准文号：国药准字H2009001213 本品为冻干针剂，专利已获国家知识产权局授权（专利号ZL200410012763.4）,注射用亚叶酸钠规格及证书,意爱托 注射用亚叶酸钠 简介,注射用亚叶酸钠的临床优势,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床优势,肿瘤药大会确定，晚期或转移性结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤的化疗或辅助化疗的标准方案为亚叶酸与5-F
3、U或及与其它化疗药的联合用药。 当时国内临床上常用的亚叶酸制剂为亚叶酸钙。 亚叶酸钠注射液最早由德国的Medac公司研发，2000年在英国首先上市，2001年先后在德国、澳大利亚、葡萄牙和法国等国上市，用以替代亚叶酸钙，现在欧洲各国已广泛用于晚期结直肠癌、胃癌及食道癌等消化道肿瘤的联合化疗中,疗效确切。,注射用亚叶酸钠的研发背景-国际,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床优势,我们按照国家局对新药研究的要求- -,注射用亚叶酸钠的研发背景-国内,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床优势,改善了亚叶酸的稳定性较差，对光和热敏感的特性,历时七年，全面的药学药理和临床研究,工艺先进，独特的离子交换工艺，合适的骨
4、架支撑材料和冻干技术,产品纯度达到99.9%以上，杂质控制在2.0%以下（欧洲标准为不超过2.5%）。,注射用亚叶酸钠能与更多的新的化疗药物联用以组成更合理有效的联合化疗方案，使用简便，安全性能高，具有更广阔的临床应用前景。,避免了在与5-FU的联合化疗过程中，药物易出现沉淀（可能为CaCO3）堵塞输液管或化疗泵的现象。,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床优势,注射用亚叶酸钠的产品优势,沉淀,没有输液速度的限制，病人的耐受性较好,输液速度,溶解度更高，可与更多药物联合使用、同时输注能提高细胞内还原叶酸的浓度，提高5-FU作用。可提高化疗效率、缩短化疗时间、增加治疗容量。,联合用药,亚叶酸钙、左亚叶
5、酸钙、亚叶酸钠药学研究比较,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床优势,注射用亚叶酸钠 5-FU增效机制,DNA or RNA,亚叶酸钠增效机制,四面体复合物,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床优势,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床优势,亚叶酸钠与亚叶酸钙的转移性和晚期结直肠癌联合化疗的临床试验结果比较,亚叶酸钠方案AIO ：500mg/与5-FU 2600mg/ ；混合滴注24h；每周1次，连续6周，间隔2周后重复亚叶酸钙方案：200mg/ ，2h；370mg/ 5-FU滴注22h，连续5天；每28天重复，6个周期,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床优势,亚叶酸钠与亚叶酸钙的转移性和晚期结直肠癌联合化疗的临床
6、试验结果比较,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床优势,亚叶酸钠与亚叶酸钙的转移性和晚期结直肠癌联合化疗的临床试验结果比较,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床优势,亚叶酸钠与亚叶酸钙的转移性和晚期结直肠癌联合化疗的临床试验结果比较,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注射用亚叶酸钠的适应症及临床用法,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注射用亚叶酸钠的适应症,叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂 与5-氟尿嘧啶及其它化疗药合用，用于治疗晚期结肠、直肠癌,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注射用亚叶酸钠临床使用-解毒,叶酸拮抗剂（甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶）的有效解毒剂根据甲氨蝶呤的
7、血药浓度决定亚叶酸钠的剂量：一般静脉注射甲氨蝶呤24小时后，采用本品剂量按体表面积915mg/m2，每68小时1次，持续2日，必要时，亚叶酸钠的用量增加到100mg/m2，每3小时静注一次，直至血中甲氨蝶呤浓度在510-8mol/L以下。,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注射用亚叶酸钠临床使用-生物增效及联合化疗方案,NCCN每年推荐多种含亚叶酸与氟尿嘧啶联用化疗方案 临床常用用法用量举例,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,NCCN推荐多种含亚叶酸与氟尿嘧啶联用化疗方案 临床常用用法用量举例,基础方案辅助治疗原则,亚叶酸钠 500 mg/静脉输注2小时，每周1次6周 5-FU 500 m
8、g/在亚叶酸钠输注开始1小时后静脉推注，每周1次6周， 每8周重复，共4个周期。或： 500mg/亚叶酸钠与500mg/ 5Fu混合输注。每周1次6周， 每8周重复，共4个周期。,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,NCCN推荐多种含亚叶酸与氟尿嘧啶联用化疗方案 临床常用用法用量举例,基础方案辅助治疗原则简化的双周方案,亚叶酸钠400 mg/静脉滴注2小时，随后5-FU 400 mg/静脉推注，然后5-FU 1,200 mg/d2天持续静脉输注 （总量2,400 mg/ ，输注4648小时）,每2周重复 或：亚叶酸钠400 mg/与5-FU 400 mg/混合静脉输注，然后5-FU 1,200
9、 mg/d2天持续静脉输注 （总量2,400 mg/ ，输注4648小时）,每2周重复。,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,NCCN推荐多种含亚叶酸与氟尿嘧啶联用化疗方案 临床常用用法用量举例,基础方案辅助治疗原则mFOLFOX6-1,第1天：奥沙利铂85mg/静脉滴注2小时； 第1天：亚叶酸钠400mg/静脉滴注2小时； 第1天： 5-FU400mg/静脉推注；然后5-FU1200mg/d*2持续静脉滴注（总量2400mg/ ），滴注46-48小时； 每2周重复。,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,NCCN推荐多种含亚叶酸与氟尿嘧啶联用化疗方案 临床常用用法用量举例,基础方案辅助治疗原则
10、mFOLFOX6-2,第1天：奥沙利铂85mg/静脉滴注2小时； 第1天：亚叶酸钠400mg/ + 5-FU400mg/静脉滴注； 然后5-FU1200mg/d*2持续静脉滴注（总量2400mg/ ），滴注46-48小时； 每2周重复。,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,NCCN推荐多种含亚叶酸与氟尿嘧啶联用化疗方案 临床常用用法用量举例,联合化疗方案-每周方案,亚叶酸钠500mg/与5-FU 2600mg/ ；混合滴注24h；每周1次，连续6周，间隔2周后重复。,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,NCCN推荐多种含亚叶酸与氟尿嘧啶联用化疗方案 临床常用用法用量举例,联合化疗方案- IFL
11、,第1天：伊立替康180mg/静脉输注3090分钟； 第1天：亚叶酸钠400mg/与伊利替康同时输注； 第1天：5-FU400mg/静脉推注，然后5-FU1200mg/d*2持续静脉输注（总量2400mg/），输注46-48小时； 每2周重复。,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,注射用亚叶酸钠与5FU临床实例,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,注射用亚叶酸钠 -结直肠癌,与常规的24小时输注5-FU与亚叶酸钙治疗方法比较， 单周
12、方案的 5-FU与亚叶酸钠混合治疗观察到的缓解率达37.2%，毒性适中，中位肿瘤进展时间（TTP）有所延长，中位生存期也是同类治疗中的高限，亚叶酸钠的使用更加方便和简单，同时可节省患者治疗时间,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,注射用亚叶酸钠 -结直肠癌,单周方案亚叶酸钠与5-Fu的联合化疗的客观完全反应率9%，肿瘤停止进展74%，总缓解率达83%。在一个输液泵中混合输注5-Fu和亚叶酸钠非常方便，是结直肠癌安全有效的二线治疗方案,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注 射 用 亚 叶 酸 钠
13、 Disodium Folinate For Injection,意爱托,注射用亚叶酸钠 -结直肠癌及胰腺癌,结果显示奥沙利铂、伊立替康和吉西他滨合并5-FU/亚叶酸钠联合时辰化疗毒性反应发生适中，体内游离铂与不良反应中的恶心和呕吐是关联的；联合时辰化疗的有效率达49.4%，是晚期恶性胃肠道肿瘤安全和有效的化疗方案，亚叶酸钠能与细胞毒药物共同使用，无不利影响，有着优越的可行性及极好的相容性。,J Cancer Res Clin Oncol (2002) 128: 516524,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injec
14、tion,意爱托,注射用亚叶酸钠 -不能手术或转移性胃癌,研究对肿瘤患者有极高的实用性，亚叶酸钠能安全地用于胃癌的姑息化疗，与亚叶酸钙比较，治疗效果未见改变。亚叶酸钠作为生化调节剂可用于上述以及其他类型的肿瘤化疗之中，亚叶酸钠简化5-Fu输注的给药方式并缩短了给药时间,Annals of Oncology. 2002. 13 Supplement 5:199,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,注射用亚叶酸钠 -晚期或转移性胃癌,尽管受试者中大半是中高死亡风险的老年患者，3药组合在胃癌患者中达到
15、了47%的缓解率，这一组合的安全性及良好耐受性已经证实,Anticancer Drugs. 2005 Apr;16(4):435-40.,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,注射用亚叶酸钠 -晚期或转移性食道癌,AIO合并伊立替康是食道癌患者的极好的化疗手段，并在食道腺瘤和食道SCC显示很好的疗效,Anticancer Drugs. 2009 Mar;20(3):165-73,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Inject
16、ion,意爱托,注射用亚叶酸钠 -与西妥昔单抗联用的新辅助化疗,注射用亚叶酸钠在与西妥昔单抗分子靶向药物的新型联合辅助化疗中使用是安全和有效的，中位生存期达16.6个月，毒副作用小，耐受性好，大大地改善了患者的生活质量。,Annals of Oncology. 2002. 13 Supplement 5:199,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,注射用亚叶酸钠小结,意爱托 注射用亚叶酸钠 的临床使用,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意
17、爱托,亚叶酸对5-FU调节增效作用是晚期或转移性结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤的化疗或辅助化疗的标准方案，联合奥沙利铂（即FOLFOX）或伊立替康（即FOLFIRI）能使患者生存期达到20个月以上，如加上分子靶向药物（西妥昔或贝伐单抗等）生存期可延长到25个月 注射用亚叶酸钠不含钙离子，水溶性大，能高剂量并能与氟尿嘧啶混合静脉输注；混合输液中的亚叶酸钠能在整个输注期间中提高细胞内还原叶酸的浓度，更加稳定了四面体的复合物，提高5-FU作用。同时简化了联合用药的方案，提高化疗效率、缩短化疗时间、增加治疗容量。 注射用亚叶酸钠的良好生物相容性能使其与更多的化疗药物联用，使用更简便，安全性能高，能有更多的
18、组合方式，组成更合理有效的联合化疗方案，提高患者的总体生存期，改善患者的生活质量。,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,NCCN2010中国版推荐含亚叶酸（LV）与氟尿嘧啶（5-FU）联用化疗方案,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,1）晚期或转移性结直肠癌的化疗,2）辅助化疗-结肠癌术后和直肠癌术前和术后,3）晚期胃癌的化疗,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,1）晚期或转移性结直肠癌的化疗,注 射 用
19、 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,2）辅助化疗-结肠癌术后和直肠癌术前和术后,结肠癌术后,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,直肠癌术前和术后,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,3）晚期胃癌的化疗,FLOX方案: 奥沙利铂 85mg/m2，第一天，亚叶酸 200mg/m2 和5-FU 2600mg/m224h 输
20、注，每二周一次。 FLP方案: 顺铂 50mg/m2 每二周一次，亚叶酸 200mg/m2 和5-FU 2000mg/m2 24h 输注，每周一次。 FLOT方案: 多西他赛50 mg/m2和奥沙利铂 85 mg/m2，第一天；然后亚叶酸200 mg/m2和5-FU 2600 mg/m2 24-h 输注，每二周一次,可采用 FLO、FLOT或FLP方案,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,参考文献,1)G. Hartung R.-D. Hofheinz A. Wein C. Riedel A. Rost D. Fritze E.-
21、D. Kreuser, M. Drees J. Khnel R. Hehlmann W. QueiSer; Phase II Study of a Weekly 24-Hour Infusion with 5-Fluorouracil and Simultaneous Sodium Folinic Acid in the First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer每周一次24小时同时输注5-FU与亚叶酸钠一线治疗转移性结直肠癌的临床II期研究, Onkologie 2001;24:457462 2) Kuhfahl J, Stein
22、brecher C, Wagner T, Wagner H, Fritze D, Link H, Schulte F, Pichlmeier U, Kreuser ED; Second-line treatment of advanced colorectal cancer with a weekly simultaneous 24-hour infusion of 5-fluorouracil and sodium-folinate: a multicentre phase II trial. 每周一次混合输注5-FU以及亚叶酸钠24小时用于晚期结直肠癌二线化疗的多中心临床II期研究；Onk
23、ologie. 2004 Oct;27(5):449-54 3）Kay-Oliver Kliche AE Konstantin Kubsch AE Martin Raida Rami Masri-Zada AE Klaus Hoeffken；Chronomodulated chemotherapy in metastatic gastrointestinal cancer combining 5-FU and sodium folinate with oxaliplatin, irinotecan or gemcitabine: the Jena experience in 79 patien
24、ts合并5-FU、亚叶酸钠、奥沙利铂、伊立替康以及吉西他滨时辰化疗治疗转移性胃肠道癌，79例患者中的Jena经验；J Cancer ResClin Oncol (2002) 128: 516524 4）Patrick Schffski, Dorothee Baass , Stefan Kubicka , Stephan Scheffer , Gernot Beutel , Johannes Volk , Kowalski Radoslaw , Michael P Manns , Arnold Ganser；Sodium folinate can safely substitute calciu
25、m folinate as modulating agent in the palliative infusional treatment of advanced gastric cancer. Results of a phase II study亚叶酸钠作为生化调节剂替代亚叶酸钙用于晚期胃癌姑息输注治疗的临床II期研究结果；Annals of Oncology. 2002. 13 Supplement 5:199,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,意爱托,参考文献,5）S. Kanzler, T. Trarbach, T. Seuf
26、ferlein, S. Kubicka, F. Lordick, M. Geissler, S. Daum, P. R. Galle, M. Moehler; Cetuximab with irinotecan/folinic acid/5-FU as first-line treatment in advanced gastric cancer: A nonrandomized multicenter AIO phase II study西妥昔单抗与伊立替康/亚叶酸钠/5-FU用以晚期胃癌的一线治疗-随机多中心AIO临床II期研究; J Clin Oncol 2009；27:15s 6) G
27、nad-Vogt SU, Hofheinz RD, Saussele S, Kreil S, Willer A, Willeke F, Pilz L, Hehlmann R, Hochhaus A; Pegylated liposomal doxorubicin and mitomycin C in combination with infusional 5-fluorouracil and sodium folinic acid in the treatment of advanced gastric cancer: results of a phase II trial. 聚乙二醇脂质体多
28、柔比星合并丝裂霉素，以及输注5-FU和亚叶酸钠治疗晚期胃癌的临床II期研究, Anticancer Drugs. 2005 Apr;16(4):435-40 7) Wolff K, Wein A, Reulbach U, Mnnlein G, Brckl V, Meier C, Ostermeier N, Schwab SA, Horbach T, Hohenberger W, Hahn EG, Boxberger F; Weekly high-dose 5-fluorouracil as a 24-h infusion and sodium folinic acid (AIO regimen
29、) plus irinotecan in patients with locally advanced nonresectable and metastatic adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the oesophagus: a phase II trial. 每周一次高剂量5-FU和亚叶酸钠24小时输注（AIO方案）合并伊立替康在晚期不能手术和转移性食道腺癌或鳞状细胞癌化疗的临床II期研究; Anticancer Drugs. 2009 Mar;20(3):165-73 8) R.-D. Hofheinz, T. Liersch, J
30、. Fahlke, M. Fink, C. Burfeind, K. Eichelmann, A. Hochhaus, W. Hohenberger, A. Wein Mannheim, Guetingen, Magdeburg, Furth, Erlangen, D; Weekly high dose 24-h infusion 5-Fluorouracil/sodium folinic acid +/- Oxaliplatin with secondary resection of metastases in the firstline treatment of colorectal cancer: Interim analysis of safety and response of a phase-III-study 每周一次高剂量24h输注5-FU/亚叶酸钠合并及不合并奥沙利铂一线治疗二次手术切除转移结直肠癌，三期临床的安全性及响应率的中期分析; Onkologie 2003;26(S5):147,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinlate For Injection,意爱托,谢谢！,意爱托,注 射 用 亚 叶 酸 钠 Disodium Folinate For Injection,
