1、胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药,第六章,主要内容第一节 胆碱受体激动药第二节 胆碱酯酶抑制剂第三节 胆碱酯酶复活剂,直接作用于受体：M受体激动药,如毛果云香碱，N受体激动药。 抗胆碱酯酶药：易逆性如新斯的明、毒扁豆碱等，难逆性如有机磷酸酯类。,拟胆碱药按作用原理可分为：,烟碱,一、M、N胆碱受体激动药,二、M胆碱受体激动药,三、N胆碱受体激动药,乙酰胆碱（acetylchline，Ach）,毛果芸香碱(匹鲁卡品，pilocarpine),药理作用,直接激动M、N胆碱受体,M样作用N样作用中枢神经系统作用,乙酰胆碱（acetylchline，Ach）,M样作用,缩瞳 心率，收缩力 消化道、支气
2、管、膀胱等平滑肌 消化腺分泌 全身汗腺分泌,扩张血管,N样作用,- N2受体 骨胳肌收缩,中枢作用 学习记忆，觉醒,- 肾上腺髓质 释放肾上腺素 - 双重支配脏器 优势支配神经的作用- 心血管 血压、心率- 消化道 兴奋,- N1受体兴奋 神经节兴奋,药理作用,毛果芸香碱(匹鲁卡品，pilocarpine),1. 对眼的作用,- 缩瞳,- 降低眼内压,- 调节痉挛,2. 腺体：分泌增加唾液腺、汗腺明显,临床应用 青光眼,何谓眼调节作用？通过晶状体聚 焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。,毛果芸香碱：(+)M-受体，收缩睫状,悬韧带放松,晶状体,变凸(变厚）,屈光度增加,远目,标影象映在视
3、网膜前，视远物模糊， 视近物清晰(调节痉挛)。,（环状）肌,烟碱为N胆碱受体激动剂的代表药。,烟碱（Nicotine） 尼古丁，由烟草中提取,作用： N样作用，具毒理学意义。,1.兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。,2.兴奋神经肌肉接头N受体。,又称抗胆碱酯酶药，通过抑制胆碱酯酶, 使ACh水解减少, 产生M样作用和N样作用。,一、易逆性胆碱酯酶抑制剂,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,新斯的明（neostigmine）,毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）,有机磷酸酯类,新斯的明（neostigmine）,药动学 1. 本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜
4、，对眼睛无明显作用。 2. 口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min起作用，维持24h。,为人工合成品,3. 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,药理作用 与AChE的结合，抑制AChE活性，使ACh破坏减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。1 对骨骼肌兴奋作用强大：(1)抑制 AChE的活性，使ACh破坏减少；(2)对骨骼肌运动终板上的N2受体有直接兴奋作用(3)促进运动神经末梢释放ACh 。2 对平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强 ，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的
5、作用较弱 。,自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌无力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。血清中存在抗ACh受体的抗体，影响结合，诱导受体解体，数目减少。,临床应用,用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱。 禁用于去极化型骨骼肌松弛药如琥珀胆碱过量的解毒。,1重症肌无力：,2手术后腹气胀和尿渚留, 肌松药过量中毒：,阵发性室上性心动过速：,过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。,不良反应,禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。,反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧,毒扁豆碱 （phy
6、sostigmine，依色林，eserine）,系叔胺类药物, 易通过血脑屏障, 选择性作用差, 毒性大。故主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂。毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。 水溶液不稳定, 见光易氧化成红色, 疗效减弱, 刺激性增大。,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用： 作用机理用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质不良反应,降低眼内压 (+)虹膜括约肌MR 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 12% 稳定调节痉挛,降低眼内压 (-) AChE 间接作用 青光眼 5 min 1-2天 强 0.05% 不稳定，易分解， 避光保存 调节痉
7、挛,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认 为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,急性中毒分为轻度中毒: M受体过度兴奋表现；中度中毒: N和M受体过度兴奋表现；重度中毒: N和M受体过度兴奋表现和中枢症状。,有机磷酸酯类,中毒症状,有机磷酸酯类与胆碱酯酶结合, 生成磷酰化胆碱酯酶, 使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱能力, 乙酰胆碱在体内增多, 产生M和N受体过度兴奋及中枢症状。,中毒机制,作用 中毒表现,虹膜括约肌、睫状肌收缩 瞳孔缩小、视物不清 腺体分泌增加 流泪、大汗、肺罗间 呼吸道平滑肌收缩 胸闷、呼吸困难 胃肠道平滑肌收缩 恶心、呕吐、腹泻 膀胱括约肌松弛 小便失禁 心脏抑制
8、心率慢、心动过缓 血管扩张 BP下降 激动骨骼肌N2受体 肌肉震颤 激动N1受体 心率快，BP升高 中枢胆碱受体先激动后抑制 烦躁不安、昏迷、BP,【急性中毒解救】,阿托品对抗M样症状 解磷定(胆碱酯酶复活药) 复活胆碱酯酶,是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物肟基：-N-OH，有效基团,碘解磷定Pyraloxim methoiodide(PAM),作用和应用： 1）复活胆碱酯酶： 有效基团：季铵氮与磷酰化AChE结合肟基与磷酰基结合磷酰化-PAMAChE游离出来,2）与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，阻止其进一步与AChE结合；3）对神经肌肉接头处的N2受体有明显作用，从而迅速制止肌束颤动；,4）可改善CNS中毒症状，对M样症状的作用较弱，恢复较差； 5）对中毒时体内积聚的ACh无直接对抗作用，故应与阿托品合用； 6）对乐果中毒无效； 7）t1/2短，需重复用药。,氯磷定(PAM-CL),可静脉注射或肌肉注射给药,双复磷(Obidoxime),1）兼有阿托品样作用2）易通过血脑屏障。,
