1、第 2 章,立 体 化 学 原 理 Stereochemistry,一、教学目的与要求,1、掌握手性、手性分子、旋光性、对称性等基本概念； 2、掌握对映体、非对映体、内消旋体和外消旋体基本概念； 3、熟悉前手性碳、前手性氢的判断 4、掌握立体专一反应和立体选择反应基本概念 5、了解手性分子在反应过程中的立体化学 6、了解不对称合成的基本原理和研究现状；了解对映体拆分的原理和方法 7、掌握顺反异构和产生的原因和条件 8、了解构象分析原理和方法,二、教学重点与难点,重点： 1、手性、手性分子、旋光性、对称性等基本概念；对映体、非对映体、内消旋体和外消旋体、前手性碳、前手性氢等基本概念； 2、立体专
2、一反应和立体选择反应基本概念 难点： 1、手性分子在反应过程中的立体化学 2、不对称合成的基本原理和研究现状 3、构象分析,三、课时分配（4课时）,异构现象：,构造： 分子中各原子间相互结合的顺序（连接顺序）构型：原子或基团在空间的排列方式构象：具有一定构型的分子由于单键旋转使分子内的原子或原子团在空间产生不同的排列。问题： 二甲基环己烷有多少构造异构体？ 1，3-二甲基环己烷是否存在构型异构体(顺反)？顺或反式-哪一个更稳定？,21 对映异构 一、基本概念： 对映异构体，互为镜象的两种构型异构体。 外消旋体，内消旋体。 手性：一个物体若与自身镜象不能叠合，具有手性。 不能与镜象叠合的分子叫手
3、性分子；手性分子都具有旋光性。 能与镜象叠合的分子叫非手性分子。 分子的手性是存在对映异构体的必要和充分条件。非对映异构体:不呈镜象关系的两种构型异构体顺反异构体属于非对映异构体,1、对称面：能将分子结构剖成互为实物和镜像关系两半的平面。,镜子,二、手性分子的判断,有对称面的分子与它的镜像能重合，因此没有对映异构现象，称为非手性分子（achiral molecule） 。,问题：下列分子有无对称面？,2、对称中心,结论：含对称中心的分子，与其镜像能够重合，是对称分子，即非手性分子。,3、手性中心,（1）手性碳 凡是连有4个不同原子或基团的碳原子称为手性碳原子（chiral carbon ato
4、m），或称手性中心（chiral center）。含有一个手性碳原子的化合物只有一对对映体。,对映体,例：,（2） 手性膦、手性氮与手性砜类化合物：,判断对映体的方法有三种,（1）建造一个分子和它的镜像的模型，如果两者不能重合，就存在对映体。（2）如果分子既无对称面，又无对称中心，那么它与其镜像就不能重合，就存在对映体。（3）如果一个分子有一个手性中心原子，它就具有对映异构现象，有一对对映体。,手性分子,手性分子,问题：下列哪些是手性分子？,4.手性轴,分子的轴上原子不是对称的被取代，虽无手性中心，但分子整体产生手性。 常见的有联苯型和丙二烯型类的化合物。,a. 丙二烯衍生物 （具手性轴）b.
5、 联芳基型化合物（具手性轴）,联苯型,丙二烯型,下列哪些化合物为手性分子？,手性分子,手性分子,非手性分子,非手性分子,5、 手性面分子 （分子中无手性中心，无手性轴）,取代对苯二酚双环醚衍生物。,三、 对映异构体的性质和外消旋体的拆分,（一）物理性质,酒石酸立体异构体的物理性质,（二）对映体的生物作用,手性分子的立体结构与受体的立体结构(受体靶位)有互补关系时，其活性部位才能进入受体的靶位，产生应有的生理作用。而一对对映体只有其中一个适合进入一个特定受体靶位，产生生理效应。,手性分子与手性生物受体之间的相互作用,例如：,(+)-多巴 （无生理效应）,(-)-多巴 （抗帕金森病）,R-Thal
6、idomide(TLD，反应停）具有镇静作用，能克服孕妇的妊娠反应，而其对映体却对胎儿造成严重的生长缺陷，导致海豹肢症。,（三）外消旋体的拆分,1、接种结晶法 如谷氨酸的的拆分。 2、生物化学法 利用微生物或酶在外消旋体的稀溶液中生长时，优先破坏其中一种对映体的方法。 3、色谱分离法 用手性的化合物如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉等作为吸附剂。如DL丙氨酸的拆分，淀粉为吸附剂，水作洗脱剂，左旋体先被洗脱。 4、化学法 基于非对映体的物理性质的差别，设法制成非对映体。用常规分离手段分开，再经一定方法处理使其转换回原来的对映体。 拆分试剂：人工合成的；天然产物。光学纯度100%。 5、形成分子包和物,例：化
7、学拆分法,外消旋体的拆分实例：,四、 潜手性中心和潜手性面 （一）潜手性中心 非手性分子CX2Y2 如 CH3CH2CH3 C-2上的两个H地位相等,（立体化学环境相同）等位（homotopic）关系。,另一非手性分子如丙酸：(R) (S) C-2的两个H地位并不相等。象CX2YZ分子中的碳原子被称为潜手性中心(prochiral center)；分子中的X被不同于X,Y,Z的基团取代后形成的对映体时，两个基团(X)称为对映异位基团；两个基团的这一关系称为对映异位关系。,对映异位基团的标记：,应用基团顺序规则： X伸向观察者方面相当于R构型标记为pro-R， 反之则为pro-S。习惯上是在相应
8、原子的下角 标记上R或S。对映异位基团与非手性试剂作用时，产生 等量对映异构体；但与手性试剂作用时却表现 出非等同行为，此为不对称合成的基础。,前（潜）手性碳和前（潜）手性氢,被取代后，成为手性碳 pro-C 被D代后，得S-构型Hs 被D代后，得R-构型HR,（二）潜手性面(prochiral face)具有对称面的不饱和键经过加成得到一对对映体，可说明另一种潜手性关系，即 Prochiral face.,从左侧看，OCH的顺序，其转向是顺时针的，称为R面；从右侧看，称为S面。R面与S面，对映异构关系，称为对映异位面；特殊试剂可辨认。 Eg.,五、 对映异构体的合成及化学,（一）手性中心的产
9、生 非手性分子转化成手性分子 如：正丁烷的氯代，控制条件可得到主要产物2-氯丁烷，该分子存在手性碳，但产物不旋光。为什么？因为得到的是等量的左旋体和右旋体的混合物外消旋体。,为什么会形成外消旋体？,正丁烷的氯代历程中，产生仲丁基自由基中间体平面构型氯从平面上下方进攻机会均等。,（二）对映异构体与手性试剂及非手性试剂的反应,一对对映体与非手性试剂反应时，反应速度完全相等。因过渡态也呈对映关系。 如：,当与手性试剂反应时，反应速度不相等。,（三）手性分子在反应中的立体化学,1、不断裂与手性碳相连的键 例如：,未产生新的手性碳，原手性碳构型不变，但构型符号可能改变。,S,不产生新的手性碳，产物与反应
10、物相比，产物的旋光纯度也与反应物相同。,例如：用氯化氢处理具有100%光学纯度的S-2-甲基-1-丁醇（比旋光度为:-5.756 ）得到的1-氯-2-甲基丁烷也应是旋光纯的（比旋光度:+1.64 ）。,产生新的手性碳，产物为一对非对映体，且是不等量的。,为什么？,从中间体构象的稳定性来考察:S-2-氯丁烷的 C3 氯代时两种较稳定的构象,71%,29%,当反应得到不等量的对映体或非对映体时，可用对映体过量百分率或立体选向百分率来表示（常用旋光纯度来表示）,2、断裂与手性碳所连的键，随反应机理的不同而不同。可有三种情况：,构型保持； 构型翻转； 外消旋化。,立体化学的结果为反应机理提供有力的证据
11、。如烷烃的卤代：,链增长两种可能：,如何确定正误呢？关键考察是否有烷基自由基产生。,使用手性分子，若手性碳上的氢被取代，生成的产物若为外消旋体，则可证实产生了烷基自由基。 如：,2-2 顺反异构 一由双键引起的顺反异构 （一）含C=C的化合物, 顺-反命名：当W=Y时，(A)为顺式，(B)为反式。 Z-E命名：基团按次序规则排列大小。两个优先（大）基团处于双键同侧，为Z式；反之为E式。,二、含C=N和N=N的化合物键不能旋转，产生顺反异构。命名：1.对于肟(=C=N-OH)、腙(=C=N-NH2 )和其它化合物，若W=Y，则 (A)为顺式，(B)为反式。2Z-E法：氮上的未共用电子对在顺序规则
12、中位于H之后。3偶氮化合物(C)总是顺式或Z型；(D)则是反式或E型。,三、脂环化合物的顺反异构环中的键不能自由旋转，产生顺反异构；也可能出现对映异构体。对映体 内消旋体反式异构体 顺式异构体顺式 反式,四、顺反异构体的性质原因 稳定性: 顺式反式 顺式偶极矩大，分子间引力大密 度 : 顺式反式 同上折射率: 顺式反式 同上熔 点 顺式反式 同上加热 顺式反式,b.p.() n20D d204cis (或Z型) 60.3 1.4486 1.2835 1，2-二氯乙烯trans(或E型) 48.4 1.4454 1.2565 S（g/100mLH2O） m.p.()cis (或Z型) 77.8
13、130 丁烯二酸 trans(或E型) 0.7 300,顺反异构体物理性质的差别,cis-,(trans-)275部分反应,顺反异构体化学性质的差别,顺反异构体不仅理化性质不同，而且生理活性也不同。例如合成的代用品己烯雌酚，反式异构体生理活性较大，顺式则很低。,顺-己烯雌酚,反-己烯雌酚(生理活性大）,维生素A的结构中具有四个双键，全部是反式构型。如果其中出现顺式结构则生理活性大大降低；具有降血脂作用的亚油酸和花生四烯酸则全部为顺式构型。,花生四烯酸（全顺式）,23 动态立体化学(反应过程中的立体化学) 一、立体选择反应（stereoselective reaction） 定义：同一反应物能够
14、生成两种以上的立体异构体时，其中一异构体或对映体生成较多的反应。,一般为反式消除,60% 20% 20%,2-碘丁烷的消除反应：较稳定的构象得到较多的消除产物。,二、立体专一反应 (stereospecific reaction)定义：一定立体异构的原料在某种条件下只取得一定构型产物的反应。eg.,符合事实的机理,反式加成（antiaddition）,亲电加成反应（electrophilic addition reaction）,立体选择性反应和立体专一性反应,如果一个反应中，有可能生成几种立体异构体，但实际上，只得到或主要得到其中一个立体异构体或一对对映体，这样的反应，称为立体选择性反应（s
15、tereoselective reaction）。 由立体构型不同的反应物（顺-2-丁烯和反-2-丁烯）产生立体构型不同的产物（外消旋体和内消旋体）的反应，称为立体专一性反应（stereospecific reaction）,所有的立体专一性反应都是立体选择性的，但反过来就不对了，如对甲苯磺酸的消除反应：,2-4 不对称合成（Asymmetric synthesis） 利用立体选择反应可有效地合成某一光学异构体。其有效程度用对映体过量百分数（e.e enantiomeric excess）来衡量。,光学纯度:手性产物的比旋光度除以该纯净物质的比旋光度称为手性产物的光学纯度，若旋光度与对映体的组
16、成成正比，则光学纯度与对映体过量百分数相等。 不对称合成方法有许多种，常用的一种是先在非手性原料中引进一个手性基团，然后再进一步反应，与试剂发生反应的官能团由于受到手性基团的影响，就有可能对两种立体选择中的某一方向更有利。如乳酸的制备方法：,如乳酸的制备：,外消旋体,为什么（-）的乳酸过量？Prelog从分子构象分析进行解释：假定能谷的构象体中两个羰基共平面且处于反位。首先将（-）薄荷醇的结构用简式代表：SMLC*OH，即：,丙酮酸（-）薄荷酯相对稳定的构象体可用透视式表示：,因最大基团处于纸平面的前方，还原剂从后方进攻有利。,Prelog规律：应用类似（-）薄荷醇空间构型的 试剂为光活性辅助
17、试剂时，其-酮酸酯的主要 还原产物为R构型。,应用手性辅助剂是合成光学纯化合物的一个有效方法。它是在分子内引入一个手性辅助部分来控制反应中心的立体化学。,不对称催化反应（chiral catalysis）： 少量催化剂与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体催化剂作为手性模板控制反应物的对称面，经不对称反应得到新的手性产物，而催化剂在反应中循环使用，达到手性增殖或手性放大作用。 目前手性技术在工业中得到广泛应用，如不对称催化氢化，不对称催化环丙烷化，不对称催化羰基化等。,如美国孟山都公司在20世纪70年代成功地用不对称催化氢化合成了治疗帕金森病的药物多巴。,S-构型,（S）-萘普生（S-Napr
18、oxen） ee值达96%,非甾体抗炎镇痛的药物,2-5 构象和构象分析构象：由单键旋转所形成的分子中基团在空间不同排列的立体形象。一空间张力（steric strain）用空间能反映空间能力；EsEs =E() + E() + E(r) + E(d),E()：键角张力。表示键角偏离正常键角（109.50）所产生的能量变化，其大小与键角偏离值的平方成正比；E()：扭转张力。连接于相邻原子上的非键基团所处的空间向位，相对于对位交叉构象的空间向位所产生的能量变化，重叠式构象时，扭转张力最大。它是由空间电子效应所引起的。,E(r)：拉伸张力。表示键长偏离正常键长的能量变化，其大小与键长偏离值r的平方
19、成正比。E(d)：非键张力。表示不成键的基团之间的吸引力和排斥力，它包括范德华力，偶极（电荷）作用力，氢键作用力等。在多数情况下，非键张力常常是范德华力（主要是色散力）作用的结果。,二、链状化合物的构象异构 (conformational isomerism),因单键旋转而使分子中原子或原子团在空间产生不同的排列状态称为构象。因构象不同而产生的异构现象称为构象异构。,（一）饱和烃及有关衍生物（sp3-sp3键的旋转） 1、乙烷的构象,表示方法：锯架式(sawhorse formula)：,重叠式 交叉式,纽曼(Newman)投影式：,重叠式 交叉式,在交叉式中，两个碳原子上的氢原子间的距离最远
20、，相互之间的作用力最小，内能最低，这种构象叫优势构象。,交叉式和重叠式是乙烷的两种极端构象，其它构象介于这两种构象之间。,2、丁烷的构象,对位交叉式 部分重叠式 邻位交叉式 全重叠式,四种极限构象的稳定性次序：对位交叉式邻位交叉式部分重叠式全重叠式,优势构象异构体：在各种构象中，那些能量处于极小值的构象。注意：并不是任何化合物都是对位交叉构象所占比例大于邻位交叉构象。 eg.,偶极之间有排斥,分子内氢键有利于构象的稳定,下图各构象的稳定性顺序为：abc,因a、b中存在氢键，且a中甲基 与乙基相距较远。但如果把乙基 换成体积很大的苯基或叔丁基， 其稳定的构象则为对位交叉式。,三、环状分子的构象（
21、角张力）（一）环烷烃及其衍生物的燃烧热小环（环丙烷和环丁烷）的内能，比其它环烷烃高得多，说明存在很大张力；环己烷张力最小。 （1） 小环环丙烷：最大角张力，其次扭转张力较高。（2） 普通环和环己烷衍生物环戊烷：平面构象几乎没有角张力；但扭转张力较高。环己烷：最稳定构象椅型；船型构象不稳定。,取代环己酮：,偶极之间存在排斥,2，6-位之间的空间 斥力大于偶极间的作用,四、构象分析通过研究分子的构象来分析分子的物理和化学性质。在环己烷体系中，取代基在a键与在e键的能量差，称为该取代基在环己烷中的构象能，构象能越大，表示a-取代基的构象越不稳定，而易于通过环的翻转变成e-取代基的构象。,二溴芪PhC
22、HBr-CHBrPh在碘化钾-丙酮溶液中脱溴时，内消旋体比旋光体约快100倍,内消旋体的优势构象有利于反式消除,铬酸酐氧化4-叔丁基环己醇，顺式反应速度为反式的3.23倍,因为顺式的张力比反式大，氧化后非键张力解除较大,或从中间体考虑：处于a键的中间体由于空阻更大， 分解的速度更快。,4-叔丁基环己醇，反式乙酰化速率为顺式的3.7倍。,因为羟基处在e键时空间位阻较小较易受到 亲核试剂的进攻,有人曾提出cordycepic acid 比旋光度等于右旋40.3，但这个结构式是不可能的，为什么？,关于稳定性和反应性,稳定性: 分子在基态时能量高低的度量,反应性:反应活性、反应方向和反应速度等， 是动态的动力学性质。,只有在反应历程一定、反应条件也相等的情况下 比较他们的稳定性和反应性才有意义。,许多情况下，稳定性低的异构体反应活性高。 如环丙烷易于开环。也有相反的情况，如： 反-4-叔丁基环己醇的乙酰化比顺式快。,对于反应中间体，越稳定，越容易形成，相应的过渡态也越容易形成，反应性也越大。,
