1、 喹诺酮类抗菌药的合理使用北京大学第一医院周 颖2012年4月21日 北京学习目标 喹诺酮药物的分类及特点 喹诺酮药物的构效关系喹诺酮类抗菌药物的作用机制及耐药机制喹诺酮的合理应用2喹诺酮类抗菌药的分类及分代化学结构分类 第一代 第二代 第三代 第四代 第五代*氟哌酸 莫西沙星 佳诺沙星（1978年） 加替沙星 奈诺沙星*环丙沙星*氧氟沙星*左氧氟沙星芦氟沙星曲伐沙星喹啉类洛美沙星萘啶酸萘啶类 依诺沙星 吉米沙星（1962年） *吡哌酸（1974年）嘧啶并吡啶*为国家基本药物。 3第一代（萘啶酸） 抗菌谱窄， 仅对部分G有效口服吸收差不良反应重4第二代（吡哌酸） 抗菌活性较一代强，抗菌谱较一代
2、广（铜绿假单胞菌）口服少量吸收，但可达有效尿药浓度不良反应较一代轻可治尿路及肠道感染5第三代（氟喹诺酮类）1抗菌谱广、抗菌活性强 肠杆菌科的各类细菌（如：大肠杆菌、 G杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌等）其他（如：铜绿假单胞菌、嗜血杆菌属）金葡菌、军团菌厌氧菌、衣原体、支原体、结核分支杆菌2良好的药动学特征（口服吸收好、组织 穿透力强、t1/2较长）3不良反应较轻6代表药氟哌酸（norfloxacin）第一个氟喹诺酮类药物对G 杆菌的活性与氧氟沙星相似对G+及厌氧菌中的脆弱类杆菌则明显较弱对衣原体、支原体、军团菌及结核分支杆菌无效口服生物利用度约35%45%，t1/2为34hG和G+引起的尿路感染和前
3、列腺炎有效，对全身感染无效7环丙沙星（ciprofloxacin）对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类氨基糖苷类及第三代头孢菌素的耐药株对其仍敏感对MRSA、产酶流感杆菌及结核杆菌有效多数厌氧菌不敏感口服生物利用度约 38%60%， t1/2为3.34.9h8左氧氟沙星（levofloxacin）对G 及G +具有 较强的抗菌活性具有良好的抗耐药菌特性对结核分支杆菌、沙眼衣原体及部分厌氧菌（如消化链球菌属）有效抗菌活性是氧氟沙星的2倍口服生物利用度接近100% ，t1/2为46h不良反应低于多数喹诺酮类9第四代喹诺酮药抗G 作
4、用类似于三代 抗G+与抗厌氧菌作用明显加强10莫西沙星(moxifloxacin) 抗菌谱广，其抗菌谱覆盖了全部呼吸道主要致病菌，包括革兰阳性、革兰阴性细菌、非典型致病菌与厌氧菌。对革兰阴性菌作用与环丙沙星相似、对铜绿假单胞菌的作用弱于环丙沙星对革兰阳性菌活性强于环丙沙星对肺炎球菌(青霉素敏感和耐 药，对环丙沙星耐药的金黄色葡萄球菌) 、各组链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、幽门螺杆菌、结肠弯曲菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、分支杆菌属、厌氧菌及嗜麦芽窄食单胞菌等均有良好作用。莫西沙星作用机制与其他喹诺酮类药物相似, 主要是双重抑制拓扑异构酶（ DNA旋转酶）和拓扑异构酶。长效品种，每日一次给药，有口服
5、片剂与静脉针剂，可进行序贯疗法，莫西沙星口服后吸收约80%90% , 半衰期约 1315 h。莫西沙星能很好地渗入组织和体液, 可透过胎盘屏障、乳汁以及脑脊液。尿中浓度较高，24小时排出量为20%，粪便排出量约25%。 剂量范围 内呈线性药代动 力学。 适应证：社区获得性肺炎、急性鼻窦炎、支气管炎、咽炎、扁桃体炎、复杂性尿路感染、非复杂性尿路感染、非复杂性肾盂肾炎、盆腔炎、皮肤与皮肤结构感染等。11莫西沙星的不良反应 2005年11 月23日，美国食品药品管理局（FDA）在对加替沙星和莫西沙星扩大的警示中称，具心电图QT间期延长的高危因素患者、电解质紊乱患者和使用明显具有QT间期延长的药物（如
6、三环类抗抑郁药奎尼丁、胺碘酮等药物）的患者，应考虑慎用加替沙星和莫西沙星。因为它们对钾离子通道有抑制作用。FDA同时警示临床不得随意加大加替沙星和莫西沙星的用药剂量。12莫西沙星的肝脏毒性 ATS 官方声明: “在新氟 喹诺酮当中, 莫西沙星引起转氨酶升高至少是正常值上限(ULN)1.5倍的患者比例占总病例的0.9%.Kahn JB. Latest industry information on the safety profile of levofloxacin in the US. Chemotherapy 2001;47:3237.13欧洲官方机构警告在欧洲:2008年2月- Safet
7、y letter:莫西沙星可引起严重肝毒性及严重皮肤副反应。 警告潜在致命性肝衰竭及中毒性表皮坏死松解症的风险。142008年2月致欧洲医生一封信 1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如Stevens-Johnson综 合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。 2、莫西沙星禁止用于肝功能受损(Child Pugh C)的患者以及转氨酶升高大于正常限度（ULN）5倍以上的患者。3、如果上述早期体征或症状出现，患者应该停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。4、当处 方莫西沙星 时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤
8、其是在治疗轻中度感染的时候。15EMEA-欧洲 药品管理局建议2008年7月24日主题建议限制含莫西沙星口服药的使用在泌尿系统感染治疗中限制含诺氟沙星口服药的使用http:/www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/Q&A_Moxifloxacin_38045408en.pdf Jul 2008.16莫西沙星口服制剂限制令 对于急性鼻窦炎、AECB，只有当其他抗生素不能使用或是已 经没有作用的时候，才可以使用含有莫西沙星的口服制剂药物； 在治疗CAP时，只有在其他抗生素不能使用的情况下，才可以使用这些药物用于治疗； CHMP同时建议加强对含莫西沙星口服药的警
9、示，防范以下风险：腹泻妇女及老年患者的心衰严重皮肤反应致命肝损伤备注：CHMP 认为使用口服类莫西沙星药品的好处大于其风险，但是出于安全考虑，尤其是基于肝脏副反应的增加，委员会建议限制此类药品的使用。17吉米沙星（gemifloxacin) 对革兰阳性球菌作用较强18呼吸喹诺酮Levofloxacin 左氧氟沙星Gatifloxacin 加替沙星Gemifloxacin 吉米沙星Moxifloxacin 莫西沙星19第五代喹诺酮2002年日本医药学家研究合成了一种新的喹诺酮类药物抗菌活性强对大部分G-菌有较强的杀灭作用20佳诺沙星（garenoxacin)第一个去氟喹诺酮革兰阳性菌、革兰阴性菌
10、、厌氧菌以及非典型病原体具有优良广谱活性 动物实验表明,它对关节软骨的影响与环丙沙星一样轻微, 优于氧氟沙星21奈诺沙星 (nemonoxacin)无氟喹诺酮对包括青霉素耐药和其他喹诺酮类药物耐药肺炎链球菌、甲氧西林耐药和万古霉素耐药金葡菌在内的社区获得性肺炎（CAP ）病原菌有良好的体内、体外抗菌活性。22喹诺酮的化学结构和构效关系药 效3位羧基和4 位酮基是DNA结合部分， 产生药效必不可少的部分6位氟原子，良好的组织渗透性，增加药物与DNA旋 转酶的亲和性7位哌嗪基增加对绿脓杆菌、金葡菌活性 2位引入取代基活性减弱或消失空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体结合8位取代以氟为佳，1位和8 位间成环状，产生光学异构体（S) 异构体作用强N-1由烃基、环烃基取代增加活性环丙基（衣原体、支原体）、氟乙基取代为佳，增加抗菌活性25药代动力学C7取代基提高 组织渗透性，特别对于CNS ，同时延长t1/2C8提高生物利用度27282930
