日本药品再评价制度介绍_宋春黎.pdf

1、作者简 介 : 宋春黎 ， 女 ， 硕士 研究方向 : 仿制药质量一致性评价*通讯作 者 : 许鸣镝 ， 男 ， 硕士 研究方向 : 药物分析 Tel/Fax:( 010) 67095502 E-mail: xumd nifdc. org. cn日本药品再评价制度介绍宋春 黎 ， 牛 剑钊 ， 张启明 ， 许鸣镝*( 中国食品药品检定研究院 ， 北 京 100050)摘要 : 目 的 为我国仿制药质量一致 性评价工作提供参考 。方法 介绍日本药品再评价 ， 并对其中可借鉴内容进行总结 。结果与结论 日本药品再评价经过多年探索 ， 积累了许多有益的经验 ， 对我国的仿制药质量一致性评价工作具有借

2、鉴意义 。关键词 : 日本 ; 仿制药 ; 再评价doi: 10. 11669/cpj. 2014. 12. 020 中图分类号 : 921 文献标志码 : A 文章编号 : 1001 2494( 2014) 12 1087 04Introduction of eevaluation of Generic Drug in JapanSONG Chun-li， NIU Jian-zhao， ZHANG Qi-ming， XU Ming-di*( National Institutes for Food and Drug Control， Beijing100050， China)ABSTACT:

3、 OBJECTIVE To provide references for the quality evaluation of generic drug in China. METHODS The process ofreevaluation of generic drug in Japan was introduced and the conclusions of the useful points were made. ESULTS AND CONCLU-SION The useful experiences from Japan are of great importance to Chi

4、nas quality consistency evaluation of generic drug.KEY WODS: Japan; generic drug; reevaluation2012 年 初 ， 国 务 院下发药品安全 “十二五 ”规划 ， 明确提出将对 2007 年修订的 药品注册管理办法 施行前批准的仿制药 ， 分期分批与被仿制药进行质量一致性评价 。我国的仿制药品种众多 ， 仿制药质量一致性评价工作的开展无疑面临多方面的困难 。与我国面临的情况类似 ， 日本制药行业也走过一条从仿制到创新的道路 。日本在过去的 40 年间也曾经进行过药品再评价的探索 。众所周知日本社会老龄化

5、严重 ， 国民医疗费用逐年增加 。为削减医疗费用 ， 日本政府开始在医疗机构中推行使用仿制药 。相比欧美 ， 日本的仿制药普及率比较低 。主要原因是民众对仿制药质量怀有疑虑 。为使消费者和医疗工作者可以放心使用仿制药 ， 日本政府开展了药品再评价工程 ， 在提升药品质量 ， 升级制药产业链方面取得较好的成绩 ， 积累了一些先进的经验 。本文将对日本的药品再评价工程进行较为系统的介绍 ， 期望可以对我国的仿制药质量一致性评价工作起到借鉴作用 。1 日本早期仿制药的发展与再评价制度的出现1. 1 日本早期仿制药的发展第二次世界大战结束后 ， 日本大规模爆发伤寒 、结核等传染病 。加之寄生虫感染 、

6、营养不良等问题 ， 社会对药品表现出巨大的需求量 。日本医药产业因此迎来一轮高速发展浪潮 ， 出现大量制药企业 。医药产业的产值从 1945 年的 3亿 3 500 万日元迅速增长 ， 到 1960 年已达到 1 760 亿日元 1。然而 ， 优 秀 药品出现的同时 ， 也造成民众对药品过分信赖 ， 药品滥用成为风潮 。以 1961 年的沙利度胺事件为首 ，日本又接连发生了 “安瓿感冒药 ”， “斯蒙症 ”等严重的药害事件 ， 民众对提高药品安全性呼声强烈 。1967 年起 ， 日本政府利用行政手段 ， 开始从生产 ， 运输 ， 销售到临床副作用监测等各个领域对药品的安全 、有效和质量进行监管

7、 。1. 2 再评价制度的出现1967 年 ， 日本厚生省颁布了 关于药品生产审批的基本方针 ， 其中增加了双盲法 ， 并对临床试验受试例数进行了更严格的规定 。1970 年 ， 厚生省组织专家探讨是否应对 1967 年以前审批的药品进行再评价 。通过 10 次会议讨论 ， 次年向厚生省提交 药效问题座谈会报告书 。报告书主要涉及 3 个方面内容 : 再评价的方法 、再评价的必要性和具体实施计划 。基于报告书的内容 ， 日本于1971 年 12 月正式开展药品再评价工作 。1980 年 4 月 ，药品再评价制度写入 药事法 。2 药品再评价制度日本厚生省在 关于再审查 、再评价制度 2中明确指

8、出 ，随着医药产业的发展 ， 医药知识 的 不断丰富 ， 已获许可的药品依据现行药学水平重新评价的制度称为药品再评价制度 。药品再评价制度分为药效再评价与品质再评价 。其中 ，药效再评价又分为 : 第一次再评价 、第二次再评价和新再评价 。7801中国药 学杂志 2014 年 6 月第 49 卷第 12 期 Chin Pharm J， 2014 June， Vol. 49 No. 122. 1 药效 再 评价药效再评价工作主要参考美国 1966 1984 年实施的DESI( Drug Efficacy Study Implementation) -I。厚生省根据1971 年 7 月的 药效问题

9、座谈会报告书 ， 于同年 12 月开始实施药效再评价 。2. 1. 1 第一次再评价 第一次再评价的实施时间为 1971年 12 月 1978 年 10 月 ， 主要对 1967 年 药品生产审批基本方针 实施前的处方药进行评价 ， 不包含麻药 、疫苗 、重要原料药和部分血液制品 。评价方法主要是通过制药企业提交证明材料 ， “药事食品卫生审议会 ”审议 。提交资料主要为 :物理化学性质 ; 毒性试验 ; 药理试验 ; 体内分布 ; 临床试验 ; 用法用量和副作用 。通过第一次再评价 ， 对药品的适应证进行整理规范 ; 对药品说明书的记载内容 、方法进行统一要求 。2. 1. 2 第二次再评价

10、 第二次再评价的实施时间为 1984年 4 月 1989 年 5 月 ， 评价对象为 1967 1980 年之间审批的处方药 。1979 年 ， 日本修订 药事法 ， 引入再注册制度 ，因而对 1967 1980 年之间的药品进行一次再评价 。评价方法为 ， 首先进行文献检索等基础调查 ， 将质量 、安全性和有效性存在问题的成分或处方确定为评价对象 ， 接受评价的企业提交证明文件进行反驳 ， “药事食品卫生审议会 ”根据企业提交资料进行审议 。提交资料主要为 : 研发及使用情况 ; 物理化学性质 ; 安定性 ; 毒性 ; 药理作用 ; 吸收 、分布和代谢资料 ;临床试验 。通过第二次再评价基本

11、确立了文献筛选的药效再评价方法 。2. 1. 3 新再评价 新再评价从 1988 年 5 月开始实施至今 ，对上市的所有处方药进行再评价 。新再评价的评价方法为 :将上市药品分为 5 组 ， 首先对每组药品进行文献筛选 ， 筛选出有问题的文献后 ， 对问题文献进行综合整理 ， 委托企业调查 。受委托企业提交 文献调查报告书 后 ， 由 “药事食品卫生审议会 ”确定是否进行再评价 。文献调查报告书 主要包括 : 问题文献的概要 、相关事宜 、报告者的意见建议等 。以上为新再评价的定期评价方法 。当整个药效群 ( 药理学分类 ) 发生问题或新的临床指导原则公布时 ， 从有效性和安全性的观点出发 ，

12、 “药事食品卫生审议会 ”将决定是否进行临时评价 。2. 1. 4 药效再评价结果 药效再评价的结果见表 1， 再评价的未通过比例基本在 9%左右 。2. 2 品质再评价1985 1986 年 ， 厚生省在国立药品食品卫生研究所( NIHS) 设立科学研究班 ， 进行了 “关于日本药典溶出试验的设定基准与试验条件的研究 ”。该研究班得出如下结论 : “invitro/in vivo 的相关 性试验和防止生物学非等效试验应当分开考虑 。虽然溶出试验很难证明相关性 ， 但是可以利用溶出试验防止生物学的非等效 ”。据此结论 ， 日本药典 第十二版 ( 1991 年 4 月 ) 中对溶出试验的目的进行

13、修订 ， 即 “溶出试验是检验口服固体制剂主成分溶出的试验方法 。其目的是保证质量维持在一定的水准 ， 同时防止显著的生物学非等效 。”1993 年 召开 的 “21 世纪药品发展座谈会 ”中指出 “为提高仿制药质量的信赖性 ， 在日常的质量管理中引入溶出试验法 ， 对包括原研药在内的药品实行质量管理 ， 完善试验方法及标准 3。”基于以 上研究 ， 为确保口服固体制剂的质量 ， 同时尽可能减少人体生物等效性试验 ， 在品质再评价工作中 ， 将溶出试验作为生物等效性评价的手段 。如果仿制药与原研药的溶出速度相似 ， 其生物利用度方面存在差异的可能性很小 。2. 2. 1 品质再评价对象及实施时

14、间 品质再评价主要针对1995 年 3 月前审批的处方药 。因为 1994 年 9 月 ， 日本颁布新药品标准及试验方法设定相关指导原则 ， 其中增加了对片剂等的溶出试验要求 。1997 年颁布的 仿制药生物等效性试验指导原则 ， 对溶出试验进行了更加严格 、细致的规定 。品质再评价的实施时间为 1998 年 5 月 2012 年 6 月 。2. 2. 2 品质再评价流程 品质再评价流程见图 1 4-5。在 品 种 选定方面 ， 厚生省按照以下顺序选定评价品种 6: 生产金 额高 ， 市场占有率大的品种 ; 仿制药质量存疑的品种 ; 多标准的品种 。被选定的参比制剂企业制定 “预试验 ”方案并

15、提交厚生省医药局审查管理科 。10 个地方药检所和 NIHS 的专家共同组成 “溶出试验标准研讨班 ”， 对参比制剂企业提出的 “预试验 ”方案进行讨论 。参比制剂企业在听取各方意见后 ， 制定溶出试验方法 ， 提交厚生省医药局审查管理科 。管理科将资料分配给地方药检所或 NIHS 验证溶出试验方法的合理性 。如果没有特殊规定溶出介质 ， 药检所将考察以下 4 种介质的溶出曲线 : 日本药典纯化水 ; pH 6. 8; pH 4. 0; pH 1. 2 并计算溶出度 。经验证合理的 “溶出方法 ”及 “溶出曲线 ”将对外公布 ，仿制药企业开始对本企业的产品进行品质再评价 。为保证溶出行为的相似

16、性 ， 参加评价的仿制药企业可以在 5% 的范围内进行处方变更 7。如果无法证实溶出行为的相似性 ， 则必须进行生物等效性试验 ， 否则将被取缔生产资格 。表 1 药效再评价文号数量及结果药效 再 评价药品 文 号数确认有效性 处方 、工艺等变更后 ， 确认有效性 无法确认有效性 企业自动停止生产销售 合计 未通过评价的文号占比 /%第一 次 再评价 11 098 7 330 1 116 305 19 849 7. 16第二 次 再评价 105 1 579 42 134 1 860 9. 46新再评价 4 606 3 315 66 864 8 851 10. 51注 : 数据 截 至 2010

17、 年 ， 2010 年后的数据没有更新8801Chin Pharm J， 2014 June， Vol. 49 No. 12 中 国 药 学杂志 2014 年 6 月第 49 卷第 12 期图 1 品质再评价流程2. 2. 3 溶出曲线相似性判断 四 方田千 佳 子的论文中指出 7， 溶出曲线相似性的判断是有难度的 。如甲磺酸溴隐亭片在 pH 6. 8 的溶出介质中 ， 存在溶出率始终低于 60%、对实验装置和滤膜有强烈吸附 、实验数据波动较大等现象 。经判断造成这种现象的原因系药品本身特性所致 ， 于是 pH 6. 8不作为相似性判定的条件 。同时 ， “溶出试验标准研讨班 ”还发现参比制剂

18、本身也存在溶出行为发生巨大变化的情况 。2. 2. 4 品质再评价结果 品质再评价的结果收录在 处方药品质情报集 ， 即 “橙皮书 ”中 ， 每年发行 4 次 。为方便查阅更翔实的资料 ， 还出版了 “橙皮书综合版 ”。该书收录药品为厚生劳动省公示药价基准的药品 。分为口服药 ， 外用药 ， 注射剂 ， 齿科用药 。按照有效成分的 50 音图顺序排序 ， 记载药效群 ( 药理学分类 ) ， 有效成分名 ， 剂型 ， 特性 ， 含量 ， 品质再评价进展状况 ( 分 5 阶段表示 ) ， 参比制剂 ， 商品名 ， 生产厂家等信息 。同时 ， 品质再评价的信息也可以通过网站查询 : ht-tp: /

19、 /www. jp-orangebook. gr. jp/。品质再评价共进行 17 次再评价品种选定 ， 计 857 种有效成分 ; 36 次再评价结果通知 ， 计 705 种有效成分 ， 1 361 条标准溶出曲线 ， 共计 4 588 个文号 ， 通过 4 135 个文号 ， 停止生产 453 个文号 。未通过评价的文号占比为 9. 87% 7。3 药品再评价的成果日本的药品再评价从 1971 年开始 ， 进行了 40 余年 ， 对日本上市药品的质量改善起到积极作用 。1971 年 ， 厚生省 药效问题座谈会报告书 中指出 : “有生产许可的药品有 10 万余种 ， 其中还在销售的药品为

20、3 万余种 ”。2013 年 ， JAPIC( 日本医药情 报中心 ) 收载的日本国内流通处方药约 1. 9 万个文号 ， 其中保险适用药品文号约有1. 5 万个 ” 8-10。品种数量减少的同时 ， 制药企业的数量也大幅减少 。1975 年 ， 日本制药企业为 1 359 家 1; 2011 年 ， 其数量减 少 到约 300 家 。其中主要生产处方药的厂家约为 100 家 ， 而主要生产仿制药的企业为 20 多家 11。另外 ， NIHS 曾在 1991 年和 2008 年 ， 对日本上市的 布洛芬分 别进行溶出试验 ( 溶出 方法不同 ) ， 见图 2。可以看到 ， 品质再评价之后 ，

21、日本上市的布洛芬溶出行为已与原研趋近 。4 结 语日本通过再注册 、再评价等行政手段 ， 促使企业对生产工艺与处方进行深入研究 ， 大幅削减仿制药数量 ， 提升仿制药质量 ， 促进了整个产业链的发展与提升 。2012 年 ， 国务院印发的 国家药品安全 “十二五 ”规划 中明确提出将全面提高我国仿制药质量 。希望日本在药品再评价方面的有益经验 ， 可以为我国开展的仿制药一致性评价工作提供借鉴 。图 2 布洛芬品质再评价前后多家企业的溶出曲线图对比 7A 1991 年 USP 试验法 : 磷酸 缓 冲液 pH 7. 2， 篮法 ， 100 转 ; B 2008 年品质再评价试验法 : 醋酸缓冲液

22、 pH 5. 5， 桨法 ， 75 转EFEENCES1 TOMOFUMI A. The industry of pharmaceutical: Failure and suc-cess J . Iryo To Shakai， 2002， 12( 2) : 49-78 2 Ministry of Health， Labor and Welfare. eexamination and re-evaluation EB/OL . ( 2011-2-28) . http: / /www. cao. go. jp/consumer/history/01/kabusoshiki/tokuho/doc/1

23、10228 _ shiry-ou5. pdf#search = % E5%86%8D% E5% AF% A9% E6%9F%BB%E5%88% B6% E5% BA% A6% E3%83% BB% E5%86%8D%E8%A9%95% E4% BE% A1% E5%88% B6% E5% BA%A6%E3%81%AB%E3%81%A4%E3%81%84 3 Ministry of Health， Labor and Welfare. The Conference of the De-velopment of the Drug in 21stCentury M . TOKYO: YAKUJINI

24、PPO LIMITED， 1993: 149801中 国 药 学 杂 志 2014 年 6 月第 49 卷第 12 期 Chin Pharm J， 2014 June， Vol. 49 No. 124 Ministry of Health， Labor and Welfare The implement of reexam-ination of drugs Iyakuhatu No 634 EB/OL 1998-7-15 http: / /www2 jp-orangebook gr jp/data/00/00_01-H100715apdf 5 Ministry of Health， Labor

25、 and Welfare The judgement of reevalu-ation of drugs Yakuann No 23 EB/OL 1989-4-1 http: / /www japal org/contents/19780401 _23 pdf#search = % E8%96%AC%E5%AE%89%E7%AC%AC%E4%BA%8C%E4%B8%89%E5%8F%B7 6 Fukuoka Institute of Health and Environmental Sciences. The qualityreevaluation of prescription drugs

26、by dissolution test EB/OL .( 2001) . http: / /www. fihes. pref. fukuoka. jp/nenpoh/np29/np2910pdf#search =%E6%BA%B6%E5%87%BA%E8%A9%A6%E9%A8%93% E3%81% AB% E3%82%88% E3%82%8B% E5%8C%BB%E7%99%82%E7%94%A8%E5%8C%BB%E8%96% AC%E5%93%81% E3%81% AE% E5%93%81% E8% B3% AA% E5%86%8D%E8%A9%95%E4%BE%A1 7 CHIKAKO

27、 Y. Trends in the quality evaluation of generic productsand bioequivalence guidelines J . Bull Natl Inst Health Sci，2012， 130: 1-12 8 Ministry of Health， Labor and Welfare. The report of reevaluationof drugs EB/OL . ( 1971-7-7) . http: / /www. fpmaj-saihyo-ka. com/efficacy/data/01/01_19710707-tousin

28、. pdf9 Ministry of Health， Labor and Welfare. Drugs listed in the NationalHealth Insurance Drug Price Standard EB/OL . ( 2013-9-2) . ht-tp: / /www. mhlw. go. jp/topics/2012/03/tp120305-01. html 10 Japan Pharmaceutical Information center. JAPIC prescription drugsdata EB/OL . ( 2013) . http: / /www. j

29、apic. or. jp/service/iyaku/database1. html 11 Ministry of Health， Labor and Welfare. The prospective of phar-maceutical industry 2013 EB/OL . ( 2013 ) . http: / /www. mhlw. go. jp/seisakunitsuite/bunya/kenkou _ iryou/iryou/shinkou/dl/vision_2013b. pdf#search = % E5%8C% BB% E8%96%AC%E5%93%81% E7%94%

30、A3% E6% A5% AD% E3%83%93%E3%82% B8% E3%83% A7% E3%83% B32013 + %E8%B3%87%E6%96%99%E7%B7%A8( 收 稿日 期 : 2013-11-21)2014 年全国医院药学学术年会暨第 74 届世界药学大会卫星会第一轮征文通知为推动医院药学的发展 ， 顺应当前医院药学改革的需要 ， 充分 发挥药师在合理用药 、医疗质量管理中的作用与价值 ， 建设高素质 、高水平的医院药师队伍 ， 交流和探讨医院药学发展的新思维 、新成果及发展中出现的新问题 。经中国药学会批准 ， 由中国药学会医院药学专业委员会主办的 “2014 年全

31、国医院药学学术年会暨第 74 届世界药学大会卫星会 ”拟于 2014 年 9 月下旬在辽宁省沈阳市举行 ， 会议主题为 “病人管理 ， 创新与合作 ”， 同期还将举行 2014 年度中国医院药学奖颁奖活动 。大会第二天的卫星会将传达第 74 届世界药学大会的精彩内容 。为了提高办会效率 、节约参会时间 ， 本届年会前一天将举行 “第五届全国药剂科建设与管理学术研讨会 “。该会议侧重药剂科的学科建设和软硬件建设 。现面向全国医院药师 、社会药师及医药相关领域人员征文 。1 征文范围医院药学管理新理念 、新技术与新措施 ; 药师在医疗质量管理中的价值 ; 临床药学实践与个体化药物治疗 ; 临床药理

32、研究新技术 、新方法 ; 药房高危药品管理与用药安全 ; 抗菌药物规范化管理及应用 ; 医院药房信息化建设与管理 ;医院药房人力资源管理 、学科建设与科室文化建设 ; 药物 ( 新药 ) 研究及安全性评价 ; 慢病管理 ; 瑏瑡临床路径与 DGs 中的药师作用 ; 瑏瑢医药分开 ( 托管后的 ) 的问题探讨 。2 征文要求论文未在公开发行期刊发表或在全国学术会议上交流过 ， 文责自负 ; 论著不超过 3 500 字 ， 综述不超过 5 000 字 ， 并附300 字以内的结构式摘要 ; 请用宋体 、小 4 号字 、15 倍行距编辑稿件 ， 格式按 中国药学杂志 2014 年第一期稿约 ; 请用

33、 E-mail 传递稿件 ; 请注意文字表达清楚 、数据可靠 ; 请注明作者姓名 、职称 、单位 、地址 、邮编 、联系电话 ; 合格论文将录入大会论文集 ; 投稿截止日期 : 2014 年 8 月 31 日 ， 稿件请注明 : “医院药学年会征文 ”字样 ; 收到您提交的论文后 ， 会议筹备组将回复电子邮件或以其他形式确认 。3 稿件的评审发表及学分评审 : 拟邀请知名医院药学专家组成评审专家组 ， 对来稿进行科学 、公正的评审与修改 ; 壁报交流 : 评审专家组精选出的部分稿件 ， 将由大会统一制作壁报 ; 发表 : 由专家组评选产生的优秀论文将被推荐在中国药学会主办的 中国药学杂志 或

34、中国医院药学杂志 上发表 ; 学分 : 参会代表将被授予中国药学会 I 类继续药学教育学分 4 分 。4 会议地点和时间具体地点和时间见第二轮通知 ， 也可查阅 中国药学杂志 及 中国医院药学杂志 中关于本次会议的通知 ， 或登录中国药学会网站 ( www cpa org cn) 及中国药学会医院药学专业委员会网站 ( www cpahp org cn) 。5 联系人与联系电话地址 : 北京市朝阳区建外大街四号建外 SOHO 九号楼 18 层 1805“2014 年全国医院药学学术年会暨第 74 届世界药学大会卫星会 ”会务组 ( 邮编 : 100022) ; 联系人 : 葛军华 ， 袁皓 ; 电话 :( 010) 58698009-806， 58698009-807; 传真 :( 010) 58699295; E-mail:zhengwencpa163 com。doi: 10. 11669/cpj. 2014. 12. 021 本 刊讯 0901Chin Pharm J， 2014 June， Vol. 49 No. 12 中 国 药 学杂志 2014 年 6 月第 49 卷第 12 期