1、第二十四章 镉,镉（cadmium,Cd）： 原子序数：48 原子量：112.41 在元素周期表中与锌、汞同属II B族。 镉的化学性质与锌相近，是提取锌的副产品。,1973年FAO/WHO确定了17种最优先研究的食品污染物。 镉溶解于有机酸容易进入食品中。 镉对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统均可产生毒性， 美国毒物管理委员会（Agency for Toxic Substances and Disease Registry, ATSDR）列为第6位危及人体健康的有毒物质。,第一节 镉在环境中的分布,镉在自然界中的丰度不高，但可通过人类的生产生活活动污染环境，随后经各种途径进入生物体。 镉
2、在自然界中主要存在于锌、铜和铝矿内。其含镉量为0.1%0.5%，以锌矿石含量最高。,土壤内含镉量为0.050.2mg/kg。植物镉含量随着土壤中镉含量的增加而增加 植物从土壤摄取镉的量与土壤特性（特别是pH值）和植物的种类有关。叶、根（包括块茎）和种子蓄积的镉最多 香烟含镉量高，每20支含量可达30g，故吸烟者体内镉负荷明显增高。,海水含镉量为0.0320.075mg/L，而河水含镉极低 大气中镉含量为00.1g/m3。 食物含镉量受自然环境镉含量的影响，其中以软体动物、甲壳动物、谷物、花生等含量比较高,表24-1 食品中镉容许量,第二节 镉的吸收、分布和排泄,一、镉的吸收及其影响因素 镉主要
3、经呼吸道和消化道吸收，人体对空气中不同镉化合物的吸收率不同，生产环境中的镉尘及镉烟经呼吸道进入人体，肺的吸收率为25%40%。 吸入的大颗粒镉尘存积于上呼吸道，可经吞咽进入消化道，其吸收率不超过5%。氧化镉烟尘在呼吸道吸收缓慢，约11%滞留于肺组织。,经消化道途径进入人体的镉主要在小肠吸收，其吸收率因动物种属和镉化合物的种类而定。机体对镉的吸收无内稳态调节机制 新生儿胃肠道对镉的吸收率比成人高，可高达55%（成人约6%），并在整个乳儿期保持高吸收率,食物镉在胃肠道可吸收5%7%，其余由粪便排出 机体缺钙使镉在肝、肾的蓄积增高。 膳食钙含量低使镉的吸收率和组织中镉的沉积显著增加 机体缺锌可增加镉
4、的吸收 膳食缺少维生素D也导致镉的吸收增加。,二、转运和分布,吸收入血液的镉约90%95%位于红细胞内，主要与血红蛋白结合； 镉进入血液后迅速与金属硫蛋白结合形成镉-金属硫蛋白（cadmium-metallothionein, Cd-MT），Cd-MT约70%存在于红细胞中，30%在血浆中。 镉随血液循环分布于全身各个器官，全身组织的镉主要通过血液循环从血浆释放到组织中。,最大贮存库:肝和肾，肾皮质的镉含量最高。肝内镉含量随时间延长递减，而肾脏镉含量则逐渐增加。 镉在动物肝脏和肾脏中快速地富集，其它组织中的镉也逐渐转移至肾脏。肾中镉含量约为体内总镉量的1/3左右。 能蓄积镉的其他器官：睾丸、肺
5、、胰、脾和其它内分泌器官，而骨、脑、体脂和肌肉的镉含量是非常低的，其次序为肾肝胆囊肺脏骨骼。,正常人血液中含镉量很低，通常在1g/L以下。吸烟母亲的血镉浓度为0.162.94mol/L。 乳汁镉浓度0.050.41mol/L，随吸烟量增加而升高，血镉和乳汁镉均显著增加。,长期低浓度吸入镉，敏感器官是肾、肺； 长期低浓度食用镉污染食品时，敏感器官是肾。 镉在肾皮质内的浓度随年龄的增加而增加。年龄4050岁的人肾皮质含镉1570g/g(湿重)。 妇女的肾脏镉含量一般较男性高。,镉进入体内与金属硫蛋白（MT）结合，二者的结合主要发生在肝脏。 镉结合MT经血液通过肾小球滤出，然后在肾小管重吸收，使镉在
6、肾内（主要在肾近曲小管）蓄积。 镉在体内的生物半减期为1030年，为已知的最易在体内蓄积的毒物。,三、排泄,每天排出的镉小于体内负荷量的0.01% 大部分通过尿液排出，也可通过胆汁、胃肠道、唾液、皮肤、汗液等排出。 正常人尿镉2g/24h，而在镉中毒时常10g/24h。,第三节 镉的生物学效应,一、镉对生物分子的作用 蛋白质、肽类、脂肪酸均含有与镉结合的基团，如羧基、氨基、巯基等，其中巯基是比较重要的基团。 镉对硫具有较高的亲和力，易与巯基结合。镉与酶分子上巯基结合后，使酶活性降低或完全丧失，表现出镉的毒性。,二、镉与金属硫蛋白,无机镉（Cd）主要分布于肝脏，导致肝损害，而Cd-MT则主要分布
7、于肾脏，导致肾损害。镉在肝、肾等组织中的主要贮存形式是低分子Cd-MT。 MT是一种广泛分布于体内的低分子量蛋白质，富含巯基并可与金属离子结合。其氨基酸组成：约1/3是半胱氨酸。20个半胱氨酸配位7个金属原子（Zn、Cu和Cd）。这些半胱氨酸的残基结合镉后成为体内镉的“贮存库”。,体内的镉绝大部分以Cd-MT 形式存在，是镉在体内蓄积的主要原因， MT在胞浆内与镉结合，镉与细胞内其他重要细胞器结合的能力降低，缓解镉的毒性效应。 Cd-MT是镉的贮存形式，承担着机体对镉的解毒作用，体内MT的水平在一定程度上决定镉对组织造成的损害。,细胞内的MT能保护镉所致的急性毒性和肝损害，保护镉所致的肝、肾、
8、血液及免疫系统的慢性损害。 机体接触镉的量越大MT诱导血、尿MT含量 尿MT含量随肾小管重吸收功能受损加剧而升高。,三、镉钙交互作用,镉钙相互作用（calcium-cadmium interaction）是指体内钙受体蛋白钙调蛋白（calmodulim, CaM）无法识别钙离子（Ca2+）和镉离子（Cd2+），使正常情况下由Ca2+-CaM复合物调节的生化过程被Cd2+- CaM复合物所代替，扰乱机体的正常调节功能。,钙是体内的“第二信使”，与真核细胞内的钙调蛋白结合，进一步激活钙调蛋白依赖体系，共同完成肌肉收缩、细胞增殖、离子通透、细胞分泌、胞吐胞饮、糖脂代谢、受精等生化调节过程。 由于Ca
9、M广泛分布于真核细胞，镉钙相互作用可发生于多个系统和器官，可扰乱了机体正常的生化调节过程，最终造成细胞结构或功能的损伤，引起各种中毒效应。,镉既可通过钙离子通道进入细胞，也可与细胞膜上的受体或蛋白结合，从而改变膜功能和信号转导而产生毒性。 镉可抑制钙泵，使细胞内钙浓度增加，进入细胞内的镉与钙调蛋白结合，激活某些蛋白激酶，干扰细胞内与钙有关的信号转导系统，产生细胞毒性。,四、镉与细胞凋亡,离体研究和整体研究表明，镉能引起细胞凋亡。 凋亡是细胞在分化与发育过程中，受一系列基因调控而发生的主动自发性死亡方式，是机体维持自身稳定的一种基本生理现象。 在不利的条件下，过早、过晚以及过多凋亡都属异常。,有
10、关镉引起细胞凋亡的机制： 1增加细胞内钙 ：镉能使细胞内钙浓度升高，影响细胞的信号转导。镉能通过钙通道进入细胞内，替代钙发出信号，发挥Ca2+的作用，激活胞液的核酸内切酶；镉能引起细胞内钙的增加，从而诱导或激活已经存在的核酸内切酶。,2对原癌基因的影响: 一些原癌基因如c-jun,c-fos,c-myc等的激活以及抑癌基因p53的抑制在镉引起细胞凋亡中起着重要作用,五、 镉与氧化损伤,镉的毒性与氧化损伤密切相关。急性镉中毒时，镉引起的氧化损伤与细胞内谷胱甘肽的耗竭有关； 慢性镉中毒时，镉引起氧化损伤通过： （1）损伤线粒体，与铜、铁离子协同作用，在细胞呼吸过程中产生氧自由基；,（2）镉可以削弱
11、机体抗氧化损伤的能力； （3）镉可以活化黄嘌呤氧化酶、血红素氧化酶使机体内产生过量的活性氧自由基； （4）镉可以引起炎症反应，活化的炎症细胞可以释放各种细胞因子从而产生氧化损伤。,六、 镉与基因的异常表达,诱导许多基因的异常表达，如c-jun、c-fos、c-myc、egr-l、nur-77以及肿瘤抑制基因p53等。 影响bcl2、Bax和PCNA等与细胞凋亡和增生的有关基因和蛋白质的表达。 诱导一些应激反应蛋白的基因，如热休克蛋白（HSPs）和MT等。,第四节 镉与疾病和健康的关系,镉的毒性取决于接触剂量的大小、接触途径和接触时间的长短。 大剂量、急性镉中毒会导致肝、肺和睾丸损伤 慢性镉中毒
12、则会影响肾脏、骨骼、血液及免疫系统，甚至引起癌变。,一、 急性中毒,职业性接触高浓度镉烟尘引起，常发生“金属烟雾热”，经治疗数天后可愈。 吸入含镉约5mg/ m3空气超过8h可致死， 吸入含镉1mg/ m3的空气8h，可使敏感人群出现临床症状。出现呼吸道刺激症状，如咽喉干痛、流涕、干咳、胸闷、呼吸困难及口内金属味，还可有头晕、乏力、关节酸痛、寒战、发热等，严重者出现支气管肺炎、肺水肿等。,误食镉化合物可引起急性中毒，经10分钟至数小时潜伏期后，出现剧烈的胃肠刺激症状（如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、里急后重），全身疲乏、肌肉酸痛和虚脱等。,二、 慢性中毒,长期接触镉化合物引起的主要病变是肺气肿和肾脏
13、损害。 （一）肺气肿 长期吸入氯化镉可引起肺部各种病变，如肺部炎症、支气管炎、肺气肿、肺纤维化，甚至肺癌。,（二）肾损害,长期暴露低浓度镉，体内的镉可在肾脏大量蓄积，成为慢性镉损害的主要靶器官，靶部位是肾近曲小管，使质膜、线粒体、溶酶体等细胞器发生改变。 镉致肾毒性的主要病变部位是肾小管，严重时可累及肾小球。,镉致肾损害的发生机制,（1） 干扰Na+、K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和-GT的活性 引起肾小管电解质紊乱，引起细胞内钙浓度增加，导致钙稳态失调。 （2） 脂质过氧化作用 镉在体内以二价金属离子态存在，可与体内的还原性巯基（-SH）结合，拮抗含Zn的抗氧化酶活性，从而削弱机体对脂质
14、过氧化的代谢能力，导致脂质过氧化作用增强。,（3） 金属硫蛋白作用：镉的肾毒性是由Cd-MT所致。 进入人体的镉，主要在肝脏中诱导MT的合成并与之结合成Cd-MT，可通过血液运输到达肾脏，由于分子量小，故很容易通过肾小球基底膜到达肾小管腔，经肾小球滤过后大部分被肾小管重吸收，然后通过胞饮作用，进入肾小管细胞溶酶体，在溶酶体中降解、分离并释放出游离的镉。 只有游离的镉才可产生毒作用。,3毒作用表现 长期摄入镉所导致的肾脏损害，其早期变化是低分子蛋白尿排出增加，初期呈间歇性，以后发展为持续性。 特点为：肾小球滤过功能正常，而肾小管重吸收功能有所下降。除有蛋白尿外，还可出现糖尿、氨基酸尿，并有钙排出
15、量增加。,镉引起尿钙增多的可能原因：, 肾重吸收钙减少，使尿钙排泄增多； 肾细胞内钙代谢障碍，进一步影响肾功能； 镉影响甲状腺素对肾小管重吸收鈣的促进作用。,(三) 镉的“三致”作用,1993年国际癌症研究机构（IARC）明确指出，镉是人类和实验动物肺癌的肯定致癌物，已被IARC归类为第一类致癌物。 肺脏和前列腺是镉对人致癌的靶器官。金属硫蛋白与镉具有高度亲和力而解除镉的毒性，故机体缺乏金属硫蛋白可使更多的镉与引发肿瘤的关键靶分子发生相互作用。,镉可与DNA共价结合，引起链断裂、移码突变以及复制失真，并有碱基修饰产物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）的生成。 镉还能影响哺乳动物基因调控和细胞信号
16、转导，也能诱导多个细胞系的凋亡。 镉还作用于其它许多金属酶，可改变包括核酸代谢酶在内的多数酶的活性，直接作用于基因的调控。,镉的致癌机理包括遗传毒性和非遗传毒性（non-genetic toxicity） 遗传毒性: 镉可直接攻击核酸分子，与核酸中的糖、磷酸、各种碱基，尤其是嘌呤碱基的N/OH或NH2基结合形成金属螯合物，从而改变核酸立体结构，导致碱基错误配对或链断裂；, 镉能促进自由基反应，引发氧化性损伤，在镉与MT结合的过程中有自由基的产生，并且镉还可与抗氧化酶中的巯基结合，使这些抗氧化酶活性降低或丧失，引起氧化性损伤； 镉可抑制DNA损伤的修复，镉对DNA聚合酶的抑制不仅使DNA复制的精
17、确性下降，还可使错配修复系统的识别校正功能受损，引起碱基错配，镉对DNA连接酶的抑制可使切除修复中断，DNA单链断裂增加；, 对细胞分裂的干扰作用，镉在体内外可引起多种哺乳动物细胞微核率增高，并使某些细胞出现非整倍体或多倍体。,非遗传毒性, 镉可干扰细胞肌醇磷脂信号转导系统，表现在镉可在细胞膜水平激发信使分子的产生，能提高胞内钙离子水平，可以增加蛋白激酶C（PKC）的活性，还可激活原癌基因。细胞肌醇磷脂信号转导系统对细胞代谢、生理生化功能、细胞增殖分化及肿瘤形成有重要意义；, 镉可影响机体免疫监视机能，对体液免疫和细胞免疫均有影响，其对免疫功能的影响既有增强作用，也有抑制作用，但以抑制作用为主
18、。镉所致的免疫抑制使机体对抗肿瘤细胞的能力减弱，从而可表现为肿瘤发生率的增加。,（三）镉对生殖和发育的影响,镉能明显损害睾丸和附睾，使精子数量减少直至消失；吸入0.1mg/ m3浓度的镉能使大鼠的活精子数明显减少，精子活动力减弱，渗透性和抗酸性减弱。 镉可干扰排卵、转运和受精过程，引起暂时性不孕。镉可使胚胎死亡率增加、胎仔发育和骨骼骨化障碍。,1对睾丸的毒性作用 睾丸是镉毒作用的最敏感器官之一，急性毒作用可引起睾丸出血、水肿和坏死； 慢性毒作用可致生殖能力下降、异常精子率增高以及致癌作用。但睾丸的结构改变在慢性接触时并不明显，原因是结合在金属硫蛋白中的镉并不能使睾丸发生坏死。,镉致睾丸损伤的可
19、能机制： 对血管的损伤，镉首先损害哺乳动物睾丸和附睾的血管系统，然后导致精曲小管和附睾管的损伤，由于镉对睾丸和附睾的毛细血管内皮细胞的损害，使血管通透性增高、血液浓缩、血流缓慢、甚至停滞，以致形成血栓，从而引起组织的缺氧、坏死；, 对睾丸内活性氧生成的诱发作用，低剂量镉（3mol/kg）可以导致睾丸间质细胞GSH水平显著升高，而较高剂量镉（20 mol/kg）则导致GSH显著下降。 镉对睾丸的损伤还可能与镉抑制谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）活性有关，因GSH-Px活性受抑制后，脂质过氧化物在体内堆积，导致细胞损伤。,镉的发育毒性机制,（1）改变母体内的锌水平：镉可直接作用于MT基因的启动子，
20、从而诱导肝脏或肾脏中MTmRNA的大量合成。MT被诱导后可迅速与锌离子结合，使母体血浆锌的浓度降低进而造成胚胎锌供应不足。 （2）干扰胎盘的正常结构和功能 胎盘是镉的靶器官之一，镉可通过干扰胎盘的子宫血流量、物质转运和内分泌及物质代谢等功能而影响胚胎的正常发育。,（3）改变卵黄囊的功能 ：在胚胎发育早期，镉可透过卵黄囊并干扰其物质转运。卵黄囊的功能改变与胚胎发育异常有关。 （4）诱导氧化损伤：镉可通过诱导氧化损伤导致早期胚胎发育异常。胚胎的抗氧化能力很低，对氧化损伤有较高的敏感性。,镉可引起胚胎吸收、死亡和各种畸形。畸形发生率最高的主要为：脑积水、露脑、脊柱裂、无肢、短肢、缺趾、趾异常、肋骨和
21、胸骨畸形和骨骼钙化不全等。 致畸机制主要与镉致酶活性抑制、核酸及蛋白质合成不足、锌缺乏等有关。,4镉与前列腺癌 人类前列腺癌：常见的死亡率很高的恶性疾病，不少流行病学调查资料报道环境或职业镉暴露与人类前列腺癌有关。,（五）对骨骼的影响,对62例痛痛病患者骨组织活检表明，髂骨的矿物质含量、骨皮质变薄，表示骨质量严重减少。 Kido等报道，慢性镉中毒者的骨皮质峰密度平均降低10%20%，并且骨髓宽度增加。尸检发现，长骨的骨皮质变薄、哈氏管扩展等。,对骨骼的毒作用机理, 镉降低钙的胃肠吸收，从而导致机体中钙的利用减少及骨质疏松中所发现的骨质脱钙作用，镉对钙代谢的直接影响是使尿钙增加、肠钙吸收减少和骨
22、组织钙化减少。 镉引起的肾小管细胞损害，使发生于肾小管细胞的维生素D的代谢障碍，导致维生素D内源性缺乏，从而造成骨中钙结合的减少和软骨病。, 镉直接影响骨胶原蛋白的代谢，干扰正常钙化所必需的正常胶原结构。通过对钙信使系统的作用，引起成骨过程及正常骨代谢的紊乱。 3毒作用表现 镉的慢性毒性对骨骼的损害主要表现为骨质密度降低，骨小梁减少，骨骼中矿物质含量降低，导致骨质疏松。一般认为，镉所致的骨疾患继发于肾损害。,镉对骨骼的影响典型病例为“痛痛病”（Itai-Itai disease）,是十大公害病（public nuisance disease）之一。该病是由于长期摄入被镉污染的稻米而引起的一种慢
23、性镉中毒，是慢性镉中毒时肾损伤、骨骼改变等的综合表现， “痛痛病”首先发生在日本。,痛痛病的发生: 含镉废水污染河流下游用含镉的河水灌溉稻田稻田土壤镉含量增加稻米中镉含量增加长期食用含镉稻米慢性镉中毒（痛痛病）,当稻米中的镉含量达0.4mg/kg时，不宜长期食用；超过1.0mg/kg时禁止食用。 我国某些污染区的稻田土和稻米镉含量已接近或超过日本的严重镉污染区。 血镉浓度可作为反映体内近期镉负荷的指标。持续暴露则血镉维持在较高水平，停止镉暴露血镉浓度快速下降。 吸烟可使镉负荷增加，每支香烟含镉1g以上，有的高达30 g。,痛痛病的病理生理改变： 低剂量镉暴露镉蓄积骨质改变。 镉蓄积于肾脏肾功能
24、障碍影响VitD3活性抑制钙磷的重吸收钙磷代谢紊乱 痛痛病患者骨骼镉达2.8mg/kg(湿重), 直接抑制骨细胞的形成和骨化过程. 骨质疏松软化、多发性病理性骨折。,本病的三个特点： 肾小管重吸收障碍； 消化道吸收不良； 骨软化症。 主要临床表现为背和腿疼痛、腹胀和消化不良，严重患者可发生多发性病理骨折，导致骨骼变形。 “痛痛病”的潜伏期为1030年，患者多为多胎生育的妇女。 实验室检查有肾小管重吸收功能障碍，尿钙和尿磷酸盐排泄增加，血钙降低等。,（七）动脉粥样硬化与高血压 空气中镉浓度与高血压及冠心病死亡率之间有高度相关性。研究表明，体内的镉能置换锌，干扰某些含锌酶，如碳酸酐酶、血管紧张素转
25、移酶等，使细胞膜破坏，体内自由基过多，从而诱发冠心病。 高血压患者血清镉显著升高，肾组织内含镉量明显增加，锌/镉比值降低。并证实肾脏内锌/镉比值越小，高血压发病率越高。,镉使血压升高的可能机制为： 肾素活性增加。 直接收缩血管作用。 对肾近曲小管直接作用，导致钠盐潴留。 干扰人体含锌酶系统使其活性降低。, 使Ca2+-ATP酶和Ca2+、Mg2+-ATP酶丧失活性，从而造成细胞内Ca2+浓度持续升高使细胞内钙超载，最终导致血管平滑肌收缩、肌张力和外周阻力增加，加速高血压的发生和发展。 镉可引发自由基反应和/或抑制清除自由基的酶活性，使体内氧化/抗氧化系统失衡，影响细胞膜的变形能力和膜流动性，可导致细胞损伤和退行性变。,生物监测指标,血镉超过50g/L、尿镉超过10g/L有诊断意义。血镉反映近期的接触，可用作生物学监测指标。尿镉主要反映肾镉及体内镉负荷量，可用于生物学监测指标和临床诊断指标。 尿钙镉肾损害早期的生物监测指标 尿蛋白肾损害的主要生物学指标 尿酶：N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶（NAG）镉致肾损害的敏感指标。,
