1、微型包囊技术,广东药学院 药剂教研室 ,概 述,微囊:天然的或合成的高分子材料(囊材)， 将固体或液体药物（囊心物） 包囊而成的直径为1500um（通常为5250um）的 封闭微小胶囊。,一 微囊化与微囊,微囊化是50年代发展起来的一种新技术，60年代在药剂学方面开始应用，解热镇痛药、镇静药、多肽、避孕药、抗生素、抗癌药等。微囊可制成片剂、胶囊剂、注射剂等,药物经过微囊化后具有以下,延长药物作用时间， 提高药物稳定性,防止药物氧化、挥发 掩盖不良臭味，鱼肝油 防止药物在胃内失活或对胃的刺激性， 减少复方配伍禁忌， 使药物缓释、控释、靶向， 改进某些药的物理特性，固体药物液体化、,特性,概 述,
2、(1)囊心物：主药，附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂)(2)囊材:用于包囊所需的材料,3.囊材的分类,(1)天然高分子囊材:明胶,阿拉伯胶、 (2)半合成高分子囊材:羧甲基纤维素盐（CMC-Na）、乙基纤维素（ EC）、 (3)合成高分子囊材:（非生物降解和生物降解）聚乳酸（PLA）聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PLA-PEG）,囊材的一般要求,性质稳定，有适宜的释药速度。 无毒无刺激，能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定。 有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。,微囊的质量评价,除制剂应符合药典有关制剂的规定外,还包括:(一)微囊的囊形与粒
3、径(二)微囊中药物释放速率(三)微囊中药物含量测定(四)微囊中药物的载药量与包封率,微囊的制备,1、物理化学法， 2、化学法， 3、物理法。,微囊化方法,(二)物理机械法1.喷雾干燥法2.喷雾凝结法3.空气悬浮法4.多孔离心法5.锅包衣法,微囊化方法,(三)化学法 1.界面缩聚法 2.辐射交联法,微囊化方法,(一)物理化学方法1.单凝聚法2.复凝聚法3.溶剂-非溶剂法4.改变温度法5.液中干燥法,单凝聚法,以一种高分子化学物为囊材， 加入的凝聚剂使囊材凝聚析出，形成含药微囊。 凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水，,单凝聚法,这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复
4、多次，直至制成满意的微囊。 再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。,固体或液体药物 混浊液（或乳浊液） 3%5%明胶溶液10%醋酸溶液调至ph3.53.8 加稀释液凝聚囊 加60%硫酸纳溶液 50 37%甲醛溶液（用20%NaOH调至ph89）沉降囊 固化囊（15以下） 水洗至无甲醛 微囊 制剂,微囊的制备1）制备凝聚囊： 量取600g/L硫酸钠溶液，在不断搅拌下滴入药物中，在显微镜下观察成囊，根据消耗的硫酸钠的体积数，计算体系中硫酸钠的浓度 2）配制硫酸钠稀溶液： 硫酸钠稀释液的浓度，应比成囊体积中硫酸钠的浓度增加15g/L，用量为成囊体系的3倍以上，液温15,3）制备沉降
5、囊： 将凝聚囊倾入稀释液中分散，静置，沉降，倾去上清夜，用硫酸稀释液洗23次，除去多余的明胶，得沉降囊 4）囊膜固化： 将沉降囊混悬于硫酸钠稀释液400ml中，加12.3mol/L甲醛液2.5ml，搅拌5min，用200g/L氢氧化钠溶液调节Ph为8.09.0，继续搅拌2030min，静置过滤，用蒸馏水洗至无醛味，抽干，即得。,复凝聚法制备维生素A微囊,复凝聚法是利用两种聚合物在不同PH时,电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚的方法。 阿拉伯胶和明胶作囊材, 药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂, 再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸调节PH4.5以下使明胶全部带正电
6、荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。,维生素A油 5%阿拉伯胶,4050 乳化12 min,初乳(O/W型),工艺流程,5%明胶,乳状液,4550 5%醋酸溶液(5ml)使PH4.1,凝聚囊,5%明胶,凝聚囊,3040 D.W.750 ml,沉降囊,搅拌,第二次凝聚 使已微囊化的膜层加厚,510 37%甲醛溶液,7ml,20%NaOH溶液调PH8左右,固化囊,水洗至中性无甲醛味,微囊,制剂,影响微囊粒径的因素,囊心物的大小 囊材的用量 制备的方法 制备温度 制备时的搅拌速度 附加剂的浓度,影响微囊释放速度的因素,微囊的粒径 囊壁的厚度 囊壁的物理化学性质 药物的性质 附加剂的影响
7、工艺条件与剂型 Ph值的影响 容出介质质子强度的影响,固体分散技术,固体分散技术是固体分散在固体中的新技术。,一. 概述,分子、胶态、微晶 无定形状态,难溶性药物,固体分散体,固体分散技术：,载体材料水溶性、难溶性、肠溶性,固体分散体的用途,1、提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。 2、阻止药物释放，达到缓释或控释目的。 3、提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。,20min的溶解速度,双炔失碳酯：聚维酮（PVP）的比例，溶解速度，比原药增大了38倍。,已上市的固体分散产品有：联苯双酯丸，复方炔诺孕酮丸等。,一. 概述,二、固体分散体的组成,药物+载体材料,常用载
8、体材料,水溶性,难溶性,肠溶性,聚乙二醇类(PEG) 聚维酮类(PVP) 表面活性剂类 有机酸类,纤维素(EC) 聚丙烯酸树脂类,纤维素类(CAP) 聚丙烯酸树脂类(、号),(1)安全：无毒、无致癌。 (2)有效：使药物达到最佳的分散效果。 (3)稳定：不与药物反应 ，不影响药物的稳定 性、测定。 (4)经济: 价廉。,载体材料具备的条件：,载体材料的作用：,（1）对药物的促进作用：速效原理A.提高药物的可润湿性B.保证药物的高分散性C.对药物有抑晶作用,（2）对药物的抑制作用：缓释原理药物分散在疏水、脂质载体材料形成的网状骨架结构,四 .固体分散体的类型,固体分散体主要三种类型：1.简单低共
9、熔混合物微晶形式 2.固态溶液分子状态 3.共沉淀物非结晶性无定形物,五.固体分散体的物相鉴别,溶解度及溶出速率热分析法X射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法,六.固体分散体溶出速率的影响因素,溶出速率,分散状态,载体材料,分子状态,胶体状态,胶体状态,水溶性,难溶性,肠溶性,可润湿性 高度分散性 抑晶性,1.熔融法 2.溶剂法 3.溶剂-熔融法 4.溶剂-喷雾 5.研磨法,三.常用的固体分散法,熔融法,药物与载体材料混匀,加热至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体,关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。,药物与载体材料共同溶于有机溶剂,2.溶剂法（共沉淀法）,蒸去有机溶剂，
10、 使药物与载体材料同时析出,药物 + 载体材料的共沉淀固体分散体,（一）熔融法 优点： 1 、 简单经济，2、适用于热稳定药物。3 、适用于熔点低，不溶于有机 溶剂的载体材料，PEC类、枸橼酸、糖类等。 缺点：药物可能发生分解和蒸发。,固体分散体的制备方法：,(二). 溶剂法（共沉淀法 ）： 优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物， 缺点：有机溶剂的用量较大，成本高。,固体分散体的制备方法：,(三).溶剂-熔融法： 优点：药物受热时间短、稳定，产品质量好，适用于液态药物，如鱼肝油等， 缺点：只适用于剂量小于50 mg的药物。,固体分散体的制备方法：,(四).溶剂-喷雾（冷冻）干燥法： 适用对热不
11、稳定的药物。,(五).研磨法： 优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。,1、固体分散技术适用于剂量小的药物，固体药物：5%-20%，液态药物： 10%。 2、载体材料的选择A.决定固体分散体的溶出速率 B.决定制备方法C.与老化有关,注意：,颗粒,片剂,粉末,加工,尼莫地平是一种难溶性药物，在37水中溶解度仅4.6 g/mL。 尼莫地平制成固体分散体，可提高它的生物利用度。,处方：尼莫地平，PEG6000,制法：,尼莫地平：PEG6000固体分散体的制备：,熔融法,尼莫地平,聚乙二醇（PEG6000),尼莫地平 PEG6000 固体分散体,分散,难溶性药物,水溶性的材料,一、尼莫地平固
12、体分散剂的组成,以微晶状态分散,尼莫地平不同剂型的比较,溶出度,尼莫地平不同剂型的比较,生物利用度,应用实例(布洛芬栓),布洛芬（ibuprofen)是临床常用的非甾体解热镇痛药， 以布洛芬PVP共沉淀物制成栓剂， 避免其对胃肠道的不良反应， 减少首过效应， 增加释放，提高生物利用度。,2.三种处方布洛芬栓的制备,A.布洛芬0.25g. A栓 混合甘油三酯5.9g B.布洛芬-PVP共沉淀1.5g .混合甘 B栓油三酯4.65gC.布洛芬0.25g聚山梨醇-80 0.15ml 混合甘油三酯5.75g C栓,基质于70c 水浴熔融,加入各 方成分,搅拌混匀,倾入栓模,冷凝,启模,三种处方布洛芬栓平均累计溶出度%,
