1、药物缓释及控释制剂 研究与开发,中国药科大学 平其能,从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。,一、缓控释制剂的现状与进展 1、开发口服缓释、控释制剂的目的和意义,缓释制剂血药浓度-时间曲线,2、国外缓释和控释制剂概况,国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。口服控释制剂市场年增长率为9 ：2002年，216亿美元2007年 330亿美元,缓控释药品的销售增长趋势
2、,新剂型产品的市场份额,复方地洛他定/硫酸伪麻黄碱24小时控释片 CLARINEX-D 24 HOUR 先灵葆雅公司解除12岁及其以上病人包括鼻充血在内的季节性过敏性鼻炎（户外过敏）的有鼻和无鼻症状 采用凝胶控释系统控制伪麻黄碱成分持续释放,2005年3月美国FDA批准,2005年法国A批准上市,一日1次的曲马多控释制剂 拉博法姆（Labopharm ）公司 治疗中度至严重疼痛,3、国内缓释和控释制剂概况,国内缓释、控释制剂不断增加。 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化
3、钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 2005年版中国药典：14个缓释片、4个缓释胶囊,中药缓控释制剂,单味中药有效部位的缓控释制剂研究青藤碱 雷公藤 川芎嗪 大豆异黄酮葛根素 苦参素 灯盏花素 黄杨宁银杏叶提取物中药复方的缓控释制剂研究复方丹参片 左金缓释微丸脑络康缓释胶囊,4、缓控释药物制剂技术发展趋势,该制剂能否提高治疗值？即该制剂能否有治疗需要的释药速度、释药时间及部位或靶位？该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关？该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否包括了对经济学、方便用药和制定剂
4、量方案等方面的综合考虑。,（1）根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统,24小时给药1次的美托洛尔迟释脉冲制剂（delayed pulse formulation）在晚间10时服药，6小时后开始缓释药物，在上午8时至12时有最大血药浓度，然后维持有效血药浓度至第二次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治疗无疑优于一般的缓释制剂。,其它已上市的脉冲给药制剂,盐酸维拉帕米渗透泵片（ Covera-HS ， Searle/Alza)盐酸地尔硫唑双层片（Cardizem XL, Biovail)盐酸普萘洛尔控释胶囊（InnoPran XL, Reliant Pharm),（2）1天1次给药的缓控释制剂
5、,为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次给药的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、格列吡嗪、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有24h给药1次的产品或专利。,（3）不同类型药物的缓释制剂,抗感染药 强力霉素、四环素、庆大霉素，头孢氨苄、头孢克洛、克拉霉素、罗红霉素、环丙沙星等成瘾性药物 吗啡、那可汀、可待因长半衰期药物 非洛地平、卡马西平、氟西汀肝首过药物,（4）发展复方缓释及控释制剂,复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费，提高效果，减低副作用如复方左旋多巴和复方卡比多巴缓释片(含苄丝肼), 复方
6、伪麻黄碱缓释片(含扑热息痛), 复方硝苯地平缓释胶囊(含氨酰洛尔或美多洛尔),复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林）缓释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片(含特布它林),复方普萘洛尔(含氢氯噻嗪), 复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰洛尔、美多洛尔或伊那普利)、复方氯雷他定(含伪麻黄碱)、复方维拉帕米(含特拉多普利)、复方茶碱(含沙丁胺醇)等缓释品种。,二、缓控释药物制剂的设计,1、设计目的,（1）适应症和治疗需要：慢性及长期治疗性疾病高血压高血脂糖尿病关节炎精神及神经疾病代谢性疾病,（2）延长产品生命周期,$ 0,市场寿命,上市,专利到期,普通制剂,缓释制剂,新缓释制剂,缓控释产品的经济价值,（3
7、）方便用药,方便用药适应紧张的社会生活节奏；方便用药适应部分特殊病人的需求；例如老人、儿童、吞咽困难病人等。方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换，包含合理的设计思想、可控的生产工艺和体内外质量。,2、设计原则,（1）安全性（非毒性药物）（2）药效与血药浓度的关系,（3）生物药剂学性质,半衰期 治疗指数 首过效应 溶解与吸收,半衰期与治疗指数,治疗指数,半衰期,$,$,-,$,大,小,短,长,缓释与胃肠吸收的关系,pH L SA t (m) (m2) (hrs)胃 1.2 0.2 0.1 0-2十二指肠 4-6.4 0.3 2 400 3-4结肠 6-7.5 1.5 1.5 1-72,
8、4、设计目标,（1）生物利用度： 80% 125% (2) Cmax; (3) Tmax,（2）释放速度：恒速释放与非恒速释放,中国药典2005年版：缓释及控释的定义,缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药顺应性的制剂。控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少，血药浓度更加平稳，且能显著增加患者用药顺应性的制剂。,中国药典2005年版对迟释制剂的定义,迟释制剂系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制
9、剂等。 肠溶制剂：在酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物。 结肠定位制剂：在胃肠道上部基本不释放，在结肠内大部分或全部释放的制剂，即在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，在要求的时间内，在pH7.5-8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放。 脉冲制剂：系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或酶作用下一次或多次突然释放的制剂。,恒速释放与非恒速释放,恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及达到平稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及其吸收速率可能对恒定吸收及稳定血药浓度具重要影响。缓释及控
10、释制剂的体内行为更多地与药物的溶解性和渗透性有关。,（3）释放时间,8-12-16-24 hr(4) 释放部位胃：小肠：结肠：,（4）缓释制剂血药浓度波动系数,5、剂量,每日3次：2040mg/次，总剂量60120mg每日2次：3060mg/次；每日1次：60120mg/次；速释部分与缓释部分的设计,6、剂型选择,片剂生产成本低、生产量大、生产效率高而作为开发的首选剂型。胶囊则是缓控释制剂型的第二位选择，填充物一般是缓释骨架颗粒或缓释微丸。其它选择: 渗透泵片, 液体缓释制剂, 微囊,近5年中，FDA共批准29 个缓控释产品，其中：11 个胶囊产品 (37.9%)18 个片剂 (62.1%),
11、29个产品中:3 迟释制剂 (2 个片剂和 1 个胶囊) (10.3%)12 骨架缓释片 (41.4%)1 个骨架-小丸片 (3.4%)2 个渗透泵片 (6.9%)10 个包衣小丸胶囊 (34.5%),7、特殊释药要求的设计,（1）特殊释药部位的设计口腔粘贴胃滞留结肠定位,胃肠滞留技术, 利用高分子的粘附性：Carbopol, HPMC, CMC-Na 利用低密度辅料: Eudragit, 轻质氧化镁, 长链醇； 利用高密度辅料：重质氧化镁，碳酸镁 利用气体（CO2）：NaHCO3 , Mg(OH)CO3 特异性粘附（生物凝集素）: lectins;,胃肠定位技术,胃肠pH控制：pH敏感聚合物
12、胃肠转运时间控制：胃肠液溶胀聚合物 酶、细菌降解控制：-淀粉、果胶酸钙 多因素控制,（2）特殊释放时间的设计：脉冲给药,膜控释的定时给药系统将药物与淀粉等辅料混合制得微丸，然后用高分子聚合物包衣形成一层控释膜，若干小时（如6小时）后该膜溶解破裂，从而达到延迟释放的效果。,（3）24h缓释制剂的设计,充分研究在各肠段的渗透特性，利用和增加药物在大肠、回肠及结肠段的吸收或增加在胃内的释放时间以增加在小肠段的吸收。胃内滞留、结肠释药、脉冲释药等给药方式中，加入促吸剂，利用比重较小或较大的粘性、溶胀性辅料作为胃内滞留药物的载体、采用pH敏感材料、电解质敏感材料、肠道酶降解材料、定量溶胀、崩解材料等达到
13、结肠释药或脉冲释放等。,药物制剂在胃肠道平均驻留时间一般为8-12h，在结肠及直肠的停留时间可长达30小时。据认为多剂量单位的微丸、微囊、微球等释药均匀，安全性高，方便复方制剂的生产，因为容易被胃肠粘膜皱壁滞留而延长驻留时间至16h左右，有利于吸收，作为24小时1次的给药方式是一种比较好的制剂剂型。,目前一些1天1次的缓释、控释品种系以保证1 天药物剂量和缓慢释放及消除为主要手段。剂量小、半衰期长、溶解度适宜且在全肠道吸收好的药物比较容易取得24小时缓释效果和相对平稳的血药浓度。FDA最近批准了一个周效的口服缓释胶囊PROZAC用于抑郁症的治疗。,7、抗感染药物缓释制剂,浓度依赖型抗生素与时间
14、依赖型抗生素,（1）浓度依赖型抗生素,浓度依赖型抗生素（氨基苷类、喹诺酮类）发挥药效学作用主要与血清药物浓度相关。浓度依赖性抗生素又分为两类：AUC/MIC依赖型（AUC0-24h/MIC125）；和AUC/MIC和峰浓度依赖型（AUC0-24h/MIC125和Cmax/MIC10）。此类抗生素缓释制剂的开发应慎重，应达到以下指标：（1） AUIC （AUC0-24h/MIC） 125 ；（2）Cmax/MIC 10 ；（3）MIC值过大则难以达到上述要求；（4）峰浓度尽量在防“突变浓度”（MPC）以上。,喹诺酮类药物即属此类。氨基苷类抗生素基于上述原则，已将用法统一为每日一次用药。所以此类药
15、物在给药剂量和给药间隔设计时，尽量做到大剂量足量给予，不要随意减量增次，或盲目开发成缓释制剂，以免引起疗效降低。,环丙沙星缓释片,Cipro XR：双层薄膜衣片，含500mg环丙沙星，其中287.5 mg为盐酸环丙沙星，212.6 mg为环丙沙星。每日一次，连服3天用于治疗单纯性尿路感染。 速释层：占总剂量的35%，迅速溶解并在上消化道吸收。 缓释层：占总剂量的65%，延长释放达到稳定的血浆水平。,稳态时血浆中的PK参数,Cmax（ug/ml） AUC0-24h（ugh/ml） t1/2（h） Tmax（h）CiproXR， 1.590.43 7.971.87 6.61.4 1.5(1.0-2
16、.5) 500mg 每日一次环丙沙星普通片 1.140.23 8.252.15 4.80.6 1.0(0.5-2.5) 250mg 每日二次,两剂型各个时间点段的尿液浓度（ug/ml）,0-4h 4-8h 8-12h 12-24h 24-48hd1CiproXR 338244 13775 5748 27 14d1速释片 161 79 6538 2717 12350 d5CiproXR 368267 16690 5340 3019 118 d5速释片 19694 8251 3122 12850 2912 d5CiproXR最低值3.3 ug/ml比最常见的病原体大肠埃希菌的MIC90高100倍。
17、,（2）时间依赖型抗生素,时间依赖型抗生素（内酰胺类抗生素、部分大环内酯类抗生素、磺胺类），血清游离药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类），才能较好地发挥药效作用。通常剂量给药，血清浓度达到MIC值的45倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效，维持血清药物浓度的时间取决于半衰期。许多此类抗生素半衰期较短，适合制备成缓释制剂。 ,头孢氨苄及其缓释片,剂型 Cssmax Cssmin Cmax Tmax AUC普通胶囊 11.3 2.6 0.59 0.16 10.4 1.7 3 13.4710缓释片 10.7 1.9 0.69 0.
18、14 9.9 1.2 4 15.0 11,药物动力学参数,服缓释片后2-8h可维持在4ug/ml以上，普通胶囊为0.5-3h。,三、缓控释制剂的分类,骨架型 水凝胶型 薄膜包衣型 渗透泵型 离子交换型,1、骨架型 Matrix Controlled-Release,主要辅料：丙烯酸树脂 乙基纤维素 蜡类 脂肪酸类 甘油山嵛酸酯（Compritol888),扩散或溶蚀原理,2、水凝胶型 Hydrogel controlled release,主要辅料： HPMC 卡波姆 羧甲基纤维素,溶胀、溶蚀、扩散原理,应用HPMC的一些缓释片,适合多样性质的药物 高载药量 对pH 不敏感 处方简便 应用片剂
19、生产设备 生产过程简单 成本低,水凝胶缓释片优点,影响释放的因素,HPMC 性质 粘度 (分子量) 取代度 (HP) 粒子大小及分布聚合物、辅料、药物三者的比例药物的理化性质（溶解度等）加工因素 压力 片形,工艺技术： 湿法制粒压片的影响因素,粘合剂种类及用量温度与湿度粘性制粒设备硬度颗粒大小,干法制粒压片及直接压片及其影响因素流动性可压性压力粘合剂,3、薄膜包衣型 Membrane Controlled-Release,主要辅料：丙烯酸树脂 乙基纤维素,扩散溶出原理,包衣厚度是该脉冲微丸释药时滞（Tlag）的主要决定因素。随着包衣厚度的增加，释药时滞逐渐延长。其对微丸直线相脉冲释药速度的影响
20、较小。,15% coating,20% coating,28% coating,薄膜包衣技术,醋酸钠的含量增加则药物释放速度加快 醋酸钠对药物释放速度的调节效率随其在药心中含量的升高而逐渐降低 醋酸钠在药心中的含量达20%以上后，药物的脉冲释放速度不再有明显提高,60% NaAc,20% NaAc,40% NaAc,0% NaAc,硫酸沙丁胺醇脉冲释药微丸 处方： 空白素丸： 100g SS： 5g 无水醋酸钠： 2060g Eudragit RS30D：包衣增重1040% 制备工艺：空白素丸于糖衣锅中溶液法包裹约一半处方量醋酸钠，烘干后采用流化床溶液法包裹剩余量醋酸钠和处方量硫酸沙丁胺醇，制
21、得的含药丸心用流化床包衣至目的增重为止。包衣微丸加1: 0.5的滑石粉拌匀，置50烘箱中老化过夜（8小时），取出筛去滑石粉即得。,4、渗透泵型 Osmosis-Pump Controlled-Release,主要辅料：醋酸纤维素 渗透压物质 膨胀剂,水,水,渗透压原理： dV/dt = kA/h,拜新通（Procardia XL） 瑞易宁（Glucotrol XL） 舒喘宁,影响渗透泵释放药物的因素,半透膜材料渗透活性物质释药孔半透膜的厚度渗透泵的表面积,膜对水蒸气的透过速率大，渗透泵吸水速率大，释药快,种类及用量决定零级释放时间的长短和速度，要求系统内渗透压比胃肠道体液的渗透压大67倍,孔径
22、太小，药液释药量小，孔径太大，不能控释，通常为100 300um,与体系零级释药速率成正比,过薄，影响膜的坚固度，过厚，释药速率达不到要求,渗透泵控释制剂的处方,成膜材料的处方设计 片心处方设计 释药孔的设计,成膜材料,增塑剂,致孔剂,醋酸纤维素，乙酰化率影响其对水的渗透性,成膜材料处方,调节衣膜的柔韧性，使包衣膜能够耐受膜内片芯中促渗透剂所产生的较大的渗透压，但可能改变释放速度,多元醇类及其衍生物或水溶性高分子材料，药物溶液和水分子均可以通过膜孔上的微孔。也可增强膜的柔韧性。,增塑剂：邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、已二 酸酯、酒石酸酯等,致孔剂： PEG400、PEG60
23、0 、PEG1000、PEG1500 、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、尿素等,成膜材料： 醋酸纤维素（最常用）、乙基纤维素、 聚氯乙烯、 聚碳酸酯、乙烯醇-乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物等,物质 渗透压(atm)氯化钠 356果糖 355蔗糖 150葡萄糖 82甘露醇 38乳糖-果糖 500葡萄糖-果糖 450甘露醇-果糖 415葡萄糖-蔗糖 190,渗透压形成剂,渗透压增强剂,聚羟基甲基丙烯酸烷烃酯 MW 30005000000 聚维酮 MW 10000 360000 聚丙烯酸 MW 80000 200000 聚氧化乙烯 MW 100000 5000000,单室渗透泵制剂的制备工艺,（硫酸沙丁
24、胺醇渗透泵片）,药物、NaCl、PVP、CMC-Na,混合、制粒，压片,片芯,包衣（醋酸纤维素，PEG1500，丙酮-乙醇（95：5）,包衣片,打孔,渗透泵片,半透膜,含药层,渗透活性聚合物 （助推层）,释药孔,硝苯地平控释片（拜耳）,硝苯地平、羟丙甲基纤维素聚氧乙烯、氯化钠,聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素,（目前国外上市属于本类型的产品有：伊拉地平、格列吡嗪、维拉帕米）,双药库隔膜式渗透泵制剂的制备工艺,举例：（盐酸肼苯达嗪-富马酸美多洛尔渗透泵片）,药库1：盐酸肼苯达嗪、甘露醇、HPMC,混合、制粒，压片,片芯1,将固体醋酸纤维素压在片芯上作为隔膜,片芯1加隔膜,盐酸肼苯达嗪-富马酸美多洛尔渗透
25、泵片,药库2：富马酸美多洛尔、PVP,混合、制粒,颗粒2,将颗粒2压在隔膜上,渗透核心,包衣，打孔,5、离子交换型 Ion-Exchange Resin,磺酸型聚苯乙烯树脂+阳离子药物药树脂 药树脂 包衣树脂胃肠液离子混悬剂 树脂+药物,上市产品：美国Pennwalt公司Pennkinetic系统。以Amberlite GC120型树脂为载体的氢溴酸美沙控释混悬剂（商品名为Delsym）和以Amberlite IRP69型树脂为载体的双氢可待因控释混悬剂（商品名为Histions）。研究的药物有扑尔敏、布洛芬、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸苯海拉明、硫酸沙丁胺醇、氯丙嗪、茶碱、对乙酰氨基酚和双
26、氯酚酸钠等等。,药物树脂的形成：R-SO-3Na+ + Drug+ R-SO-3Drug+ + Na+ R-N(CH)+3Cl- + Drug- R-N(CH)+3Drug- + Cl-,影响因素 - 酸（碱）性与交换容量：结合药物的能力及释药快慢 - 交联度：释药快慢与颗粒溶胀度 - 粒径：释药快慢 - 药物性质：分子空间结构大小及水中解离能力,- 操作时间较短，一般在3-6小时内即可完成反应； 增大起始药物浓度，可提高载药量，但药物损失率较大，在最高载药量条件下，至少有52%药物被损失；在减少药物损失率的条件下必然引起载药量的下降； 升高温度可以提高交换反应速度常数，但平衡态时树脂结合药量
27、与温度无关。,静态法制备药树脂,- 采用低浓度药液，以低流速过柱，配合高的柱床及低截面积，可 使药物损失率较静态法有所减少，且载药量增大； - 一定范围内升高温度可以提高平衡态树脂结合药量 - 操作时间较长，一般在8小时以上方可完成反应； - 所用介质体积较大，操作较困难。,动态法制备药树脂,药物损失发生在穿透点之后穿透点后再结合的药量很低,动态法药物损失率与载药量,树脂微囊释药行为影响因素,干燥的 凝胶树脂,强烈水合膨胀,外层控释衣膜崩裂,药物树脂的控释 行为改变,水,可能的机理 - 成膜材料性能 - 药物树脂的溶胀性,决定释药稳定性的关键: 衣膜的可拉伸性与微囊的水合膨胀性差异,稳定化方法
28、 改善药物树脂的性能：药物树脂充分溶胀后再行包衣； 以浸渍剂处理后，再行包衣； 改善衣膜的性能：选用适宜高分子量成膜材料，加以高用量的增塑剂，,各种剂型的适应性,时间控释型:素丸+HPMC+EC,原理：水分通过EC向内渗透，低黏度的HPMC吸水溶胀，达到一定程度后，外膜胀破，药物释放出来，从而延迟释药，达到结肠定位的目的。,结肠脉冲释放,HPMC与EC双重包衣的释放曲线 ：,pH依赖型：素丸+EC+EudragitS100,设计依据：肠溶衣在小肠远端溶解，EC控制药物缓慢释放，使大部分药物在结肠释放。,素丸+EudragitS100增重20%+EC 增重11.5%：,同时有三种维拉帕米缓释制剂
29、上市,骨架片 (Isoptin SR) 微丸胶囊 (Verelan Capsules) 渗透泵 (Covera-HS Tablets),骨架片 (Isoptin SR) 由海藻酸盐为主，形成一种 pH依赖的水凝胶片，海藻酸盐在小于pH 3 不溶解, 是一种pH-依赖型缓释制剂。,膜包衣贮库 (Verelan Capsules),(a) 小丸制备处方,钙通道拮抗剂, 抗高血压药物水溶性吸收良好 ( 90% ) 半衰期 2.8 - 7.4 hrs. 这些性质表明 可以用扩散、溶蚀和渗透泵的方法设计其缓片,盐酸维拉帕米控释制剂,(b) 包衣液处方:,非pH 依赖贮库型系统,Covera-HS 渗透泵
30、片,(a) 药物层处方及制备,(b) 渗透压层处方及制备,(d) 半渗膜包衣处方:,(c) 双层片制备,Covera-HS 渗透泵片,四、缓释及控释制剂的质量评价 1、释放度,(1) 定义：在规定时间内药物从缓、控释制剂中溶出 的程度。(2) 释放方法装置：CP.I(转篮法), II(桨法), III法 (小杯法）特殊装置。释放介质：水、稀盐酸、pH缓冲液、特殊介质转速：50100rpm,2、释放曲线及释放度标准,释放百分率（%）,0 2 6 8 t (hr),中国药典对缓控释制剂释放度研究的要求,在释放度全过程不低于给药间隔时间并释放90%以上。 缓释制剂应至少取3个时间点，0.5-2 h
31、考察突释现象；中间取样时间点确定释药特征；最后时间点考察释放是否完全。 控释制剂应增加2个时间点，释放百分率范围应小于缓释制剂。 多于一个的活性成分需要对每一个活性成分进行上述测定。 迟释制剂根据临床要求，设置测定时间点。,释放模型,缓释速度方程ln ( 1-Mt / M ) = - k t 一级动力学方程Mt / M = kt 1/2 Higuchi方程控释速度方程Mt / M = kt 零级动力学方程,3 、释放度的意义,（1）释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度时间曲线行为不一定相同，因此不能预期剂型或
32、释机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。,评价方法(相似因子法)f2 相似因子 Rt t时间参比制剂累计释药百分率Tt t时间试验制剂累计释药百分率n 取点数目 Wt 权重,（2）释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。,（3）各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。 很窄的释放度范围在生产上难以实现，过宽的标准可能减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很窄的
33、药物。,2、相对生物利用度,单剂量给药研究(1) 有关法规(2) 参比制剂(3) 受试者要求(4) 血药浓度测定方法学(5) 交叉设计(6) 血药浓度-时间曲线下面积， Cmax, Tmax ，MRTPOT，Cmax/AUC, Tapical, Capical(7) 统计分析,血药浓度-时间曲线,多剂量给药研究,（1）研究设计 （2）稳态血药浓度 AUC0-C = （3）波动系数Cmax - CminFI = C,3、体内外相关性,A类相关：系指体内每个时间的吸收分数或是用折积法计算的参数与体外各时间释放量相关, 故又称点对点相关; A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最普遍推荐应用的相关
34、关系。B类相关: 系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。,In vitro in vivo correlation (A level),Release %,Absorption%,生物药剂学分类系统 与体内外相关性,高溶解度 =最大剂量在 250 mLpH 1-7.5溶液中溶解 （剂量参数、溶出参数）,高渗透性 =吸收分数 90% （吸收参数）,未表示代谢性质,药物 在较大pH范围内有较高的溶解度低剂量缓释片HPMC 骨架片改变 HPM
35、C 粘度 慢释放片中等速度释放片较快释放片,相关性研究举例,释放度,PK Data,Wagner-Nelson 法计算吸收分数,Fa = (C t + k AUC0-t ) / k AUC 0- ) x 100 %,良好的体内外相关性,IVIVC,释放介质对相关性的影响离子强度pH 搅拌速度,对相关性的进一步研究,4组志愿者的研究表明相关性良好,IVIVC,3、缓控释制剂的仿制,同一药物的控释、缓释品种相互重复的现象也将日益突出。从剂量确定到释放度等体外质量特征均容易仿制，而体内吸收及药动学特征的一致性则主要根据血药浓度曲线下面积，峰浓度、峰时间的比较。FDA希望作为仿制药品，不仅要求生物利用度与仿照品在许可的范围内，而且还要求其体内外相关性、吸收速率、峰浓度、峰时间甚至每个时间点的血药浓度均应与仿制品一致，才能防止仿制品之间出现生物等效性的差异，减少因此引起的临床用药混乱和事故。,
