1、Insulin and oral hypoglycemic drugs,胰岛素及口服降血糖药,药理学教研室,糖尿病(diabetes mellitus),定义由于遗传和环境等因素引起的胰岛素绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质等代谢紊乱，而以慢性高血糖为主要表现的一种临床综合征。 病因分类 1型糖尿病 2型糖尿病 其他特殊类型糖尿病 妊娠期糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,胰岛素抵抗-指一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象，或者是靶细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应需要超常量的胰岛素。 主要由于胰岛素受体及受体后缺陷： 脂肪细胞上胰岛素受体的数量及受体亲和力降低； 亚单位酪氨酸激酶缺
2、陷，使细胞内信号传递异常； 胰岛素受体基因外显子突变，造成受体结构异常； 葡萄糖转运蛋白（GLU-4）基因突变。,糖尿病: 全球医疗资源不堪负荷之重,来自IDF（国际糖尿病联盟）的数据: 前5位的国家：India, China, the United States, Russia and Germany,1995-2025糖尿病患病人数前三位的国家,Diabetes Care 1998; 21(9): 1414-1431,控制糖尿病为什么如此重要？,糖尿病的患病率高 糖尿病的患病率还在不断升高 糖尿病对人们健康的危害大 糖尿病对社会的危害大 目前还不能根治，只能控制,饮食治疗,运动治疗,药物治
3、疗,糖尿病的治疗,胰岛素及口服降血糖药,口服降血糖药,胰岛素,胰岛素及口服降血糖药,胰岛素,口服降血糖药,胰岛素增敏药,双胍类,葡萄糖苷酶抑制药,磺酰脲类,正规胰岛素,中效和长效胰岛素,餐时血糖调节药,各类口服降糖药物的作用部位,肠道,肝脏,血糖,肌肉,双胍类,双胍类,磺酰脲类 瑞格列奈,葡萄糖苷酶抑制剂,直接补充胰岛素,促进B细胞分泌胰岛素,减少血糖的来源,增加血糖的去路,提高靶细胞对胰岛素的敏感性,降糖药物作用方式,血糖,食物中糖 消化吸收,肝糖原 分解,非糖物质 糖异生,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,转化成非糖物质,转化成其他糖,糖尿病,胰岛素,磺酰脲类,双胍类,胰岛素增敏药,葡萄糖苷酶
4、抑制药,血糖来源,血糖去路,非磺酰脲类胰岛素促分泌药,格列本脲,二甲双胍,阿卡波糖,罗格列酮,胰岛素,降糖作用机制,临床应用,瑞格列奈,降血糖药物比较,中国糖尿病治疗指南：2型糖尿病的阶梯治疗,思考题,1.insulin的药理作用和作用机制？2. insulin的临床应用和不良反应？3. oral hypoglycemic drugs的类型？它们的作用机制各有何不同？与其临床应用有何联系？4.磺酰脲类药物的药理作用与临床应用？5.双胍类药物的药理作用与临床应用？,胰岛素Insulin,Banting,Macleod,Best,Collip,(1891-1941),(1876-1935),(18
5、99-1978),(1892-1965),胰岛素的发现者,历史上第一位 接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘 1922年1月23日接受胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失 生存到35岁,Leonard Thompson,Ted Ryder -首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,胰腺,胰岛(内分泌部),腺泡(外分泌部),胰岛,B细胞,人胰岛素的化学结构,多由猪、牛胰岛提取也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得,口服无效。正规胰岛素可iv。 T1/29-10分钟，作用可持续数小时 为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后沉淀缓慢释放
6、吸收,来源及体内过程,【药理作用】,对糖代谢的影响,对脂肪代谢的影响,对蛋白质代谢的影响,促进K+进入细胞内,促进合成、抑制分解,胰岛素(Insulin),血糖,食物中糖 消化吸收,肝糖原 分解,非糖物质 糖异生,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,转化成脂肪、蛋白质等,转化成其他糖,胰岛素,血糖来源,血糖去路,降低血糖,胰岛素的降糖作用机制,【作用机制】,激活酪氨酸蛋白激酶，启动磷酸化 级联反应（最主要）,使葡萄糖转运蛋白从细胞内重新分布到细胞膜，加速葡萄糖的转运,胰岛素(Insulin),【临床应用】,糖尿病,1型糖尿病,经饮食或口服降血糖药未能控制的2型糖尿病,糖尿病发生各种急性或严重性并发症
7、者,糖尿病合并重症感染、手术等,全胰腺切除引起的继发性糖尿病,妊娠期糖尿病,胰岛素(Insulin),1型糖尿病-胰岛素治疗,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,【临床应用】,细胞内缺钾,极化液：10%葡萄糖500ml (glucose)胰岛素10U （insulin）10%氯化钾10ml（KCl)25%硫酸镁 10ml（MgSO4） 可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，提供能量,胰岛素(Insulin),【不良反应】,低血糖,过敏反应,胰岛素耐受性,脂肪萎缩,急性,慢性,胰岛素(Insulin),第一代甲苯磺丁脲（tolbutamide, D860） 氯磺丙脲（chlorpropamide） 第二代格列本
8、脲（优降糖，glibenclamide）格列吡嗪（美吡达，glipizide） 格列美脲（亚莫利，glimepiride）第三代格列齐特（达美康，gliclazide）,磺酰脲类药物,(Sulfonylureas),第一代：甲苯磺丁脲,第二代：格列本脲,R2,苯磺酰脲,R1,磺酰脲类,降血糖作用 促胰岛素释放（最主要） 增强胰岛素的作用 抑制胰高血糖素的分泌,抗利尿作用,影响凝血功能,氯磺丙脲,格列齐特,钾通道阻滞药,【药理作用】,磺酰脲类药物,磺酰脲类的作用机制,【体内过程】,多数经肝代谢，经肾排出。,口服吸收好，与血浆蛋白结合率高。,临床应用,糖尿病,尿崩症 氯磺丙脲,磺酰脲类药物,经饮食
9、控制无效的2型糖尿病患者,对胰岛素产生耐受的患者(与胰岛素合用),胃肠道反应,低血糖,其他,过敏反应,中枢神经系统反应,血液系统反应,【药物相互作用】,磺酰脲类药物,【不良反应】,患者，女，患有 型糖尿病，通过饮食调整，格列齐特150 每天1 次口服，血糖控制，病情稳定。近来由于风湿疼痛服用吲哚美辛50次，每天2 次，患者经常空腹时感到头晕、心悸、出汗等。诊断：低血糖反应。处理：调整格列齐特剂量。 问题： （） 患者为什么会发生低血糖反应？ （） 怎样调整格列齐特的剂量？,双胍类药物(biguanides),二甲双胍 (metformin),苯乙双胍 (phenformin),血糖,食物中糖
10、消化吸收,肝糖原 分解,非糖物质 糖异生,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,转化成脂肪、蛋白质等,转化成其他糖,双胍类,血糖来源,血糖去路,降低血糖,增加组织对胰岛素的敏感性,抑制葡萄糖在肠道的吸收,抑制糖异生,【药理作用】,降低血甘油三酯、总胆固醇水平,降血糖作用,降血脂作用,双胍类药物,【临床应用】,轻、中度2型糖尿病患者， 尤其是肥胖患者的一线药物,【不良反应】,胃肠道反应 乳酸性酸中毒,双胍类药物,阿卡波糖(拜唐苹)、伏格列波糖、米格列醇,葡萄糖苷酶抑制药,(-glucosidase inhibitor),【作用机制】,抑制小肠黏膜上皮细胞刷状缘-葡萄糖苷酶，减慢碳水化合物的水解，延缓葡萄
11、糖的吸收，降低餐后血糖。,【药理作用】,降低血糖,【临床应用】,轻、中度2型糖尿病，尤其适用于老年患者,葡萄糖苷酶抑制药,【不良反应】,胃肠道反应,改善脂质代谢紊乱,罗格列酮、环格列酮、吡格列酮,胰岛素增敏药,噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，TZD),【药理作用】,改善胰岛素抵抗，降低血糖,增加靶组织细胞对胰岛素的敏感性,改善脂质代谢紊乱,保护胰腺中胰岛B细胞,【作用机制】,通过结合和活化过氧化物酶增殖体活化受体(PPAR)，诱导脂肪生成酶和与糖代谢调节相关蛋白的表达，促进脂肪细胞和其他细胞的合成，并提高细胞对胰岛素的敏感性，从而减轻胰岛素抵抗。,【临床应用】,主要用于2型糖尿病，尤其是有胰岛素抵抗者,胰岛素增敏药,餐时血糖调节剂 (非磺酰脲类促胰岛素分泌药),瑞格列奈(repaglinide) 、 那格列奈(nateglinide),通过饮食控制和运动不能有效控制高血糖 的2型糖尿病,促进胰岛B细胞分泌胰岛素,【作用机制】,【临床应用】,类型,表1 各种胰岛素制剂的特点,制剂,注射途径,起效时间(h),维持时间(h),短效,中效,长效,正规胰岛素,静注,珠蛋白锌胰岛素,低精蛋白锌胰岛素,精蛋白锌胰岛素,皮下,皮下,皮下,立即,1-2,1-2,4-6,2,18-24,18-24,24-36,
