1、第五版教材药剂学 催福德,第十四章 药物制剂的设计,内容提要,确定给药途径与剂型，使之根据临床的实际需求发挥出药物的治疗作用并保证用药安全、使用方便等，是药物制剂设计的重要基础。 进行药物制剂处方前的研究工作（包括有关文献的检索、药物的理化性质测定以及制剂的优化设计等），也是药物制剂设计的重要基础。其中理化性质的测定，是处方设计与制剂制备工艺条件确定的科学依据，是必须要搞清楚的。,第一节 制剂设计的基础,一、给药途径的选择与剂型的确定给药途径的选择在人体有很多种给药途径可供选择，如： （一）口腔及消化道 （二）腔道 （三）血管组织 （四）呼吸道 （五）皮肤,（一）口腔及消化道,给药途径有口腔、
2、舌下、颊部、胃肠道等； 适用的剂型主要包括各种口服制剂（如片剂、胶囊等）、口含片、舌下片等； 其特点是经口腔、舌粘膜或胃肠道粘膜吸收而发挥药效；给药方法简便；凡是不受胃肠道破坏，没有首过效应的药物均可口服给药。,（二）各种腔道,给药途径有直肠、阴道及子宫、尿道、耳道、鼻腔等。 适用的剂型主要包括栓剂、灌洗剂等。 其特点是通过直肠等途径吸收起全身作用，以治疗各种疾病，可免于肝首过效应；也可以只用于腔道局部，发挥局部的治疗作用。,给药途径有皮内、皮下、肌内、静脉、动脉等； 适用的剂型主要是各种注射剂； 其特点是药物作用迅速、吸收快；特别是静脉注剂，不经吸收，直接进入血管，适用于急救用药；注射给药适
3、用于易被消化液破坏的药物；制备工艺与使用比较复杂，质量要求较严格。,（三）血管组织,（四）呼吸道,给药途径有咽喉、支气管、肺部等； 适用的剂型主要是喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等； 其特点是直接到达作用部位，起效快；可免于胃肠道破坏；需要耐压容器与特殊设备，成本较高。,（五）皮肤给药,给药途径主要是皮肤； 适用的剂型主要包括外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、糊剂、贴剂等； 其特点主要是可在局部起治疗作用或经皮吸收发挥全身治疗作用，具体如下：,起全身治疗作用时，皮肤给药的优点：,可维持恒定的血药浓度； 可避免消化液的破坏与肝首过效应， 可减少胃肠道给药的副作用； 可延长药物作用时间，减少用药
4、次数； 可以病人自主的随时开始或终止用药。,剂型的确定 选择药物剂型时，必须根据临床治疗的需求给药途径的特点及药物的理化性质等对以下因素加以综合考虑：,充分发挥药物应有的治疗作，保证用药安全及使用方便，使在全身或局部起作用。 由于给药途径的不同，药物的吸收速度与吸收量会不同，所以必须选择符合临床治疗要求的剂型。 药物对消化道有不良作用或易被消化酶破坏或被胃液分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加入保护剂等措施。,为了使药物合理地进入人体，在临床上呈现应有的疗效，应在制剂设计时，遵循以下基本原则：,（一）要使药物迅速达到作用部位并保持有效浓度设计与选择剂型时，应尽可能使药物迅速到达作用部位并保持
5、有效的药物浓度，使之具有较高的生物利用度。如静脉注射的作用速率很快，生物利用度为100% （其中：静脉推注可立即发挥药效，静脉滴注能以稳定的速率输入药物发挥迅速而持久的治疗作用）。,二、药物制剂设计的基本原则,（二）要避免药物在体内转运过程中的破坏,制剂剂型设计时，要了解活性药物在体内是否会被肝首过效应破坏而失效，是否会被胃肠液的酸碱和酶破坏等，应通过适宜合理的剂型设计加以解决。,（三）要考虑药物在体液中的溶解性,药物在水中的解离度（包括药物在不同粒度、不同晶型、不同pH、不同离子强度下的溶解度与溶解速度）； 药物油/水两相的分配系数，药物在生物膜的透过性； 药物本身的稳定性等，如某种药物口服
6、生物利用度不高，是因为药物在体液中溶出过慢或不完全，这时就可以采用物理化学方法改善溶解度或溶解速度；或选择其它给药途径设计其它剂型。,（四）要研究体外溶出与体内吸收的相关性 体外溶出（或释放）试验与体内吸收试验结果要有较好的相关性，这样体外的试验才有实际意义，尤其在缓控释制剂研究中特别重要。,（五）要考虑吸收部位及其特点在胃肠道中，因为小肠粘膜上有许多皱褶和绒毛，吸收表面积很大，所以药物在小肠内的吸收速率比其在胃中吸收速率要大（即使药物在胃中不解离，而在小肠解离）。又如：经皮吸收的主要屏障是角质层，角质层的类脂通道是经皮吸收的限速步骤，因此在制剂设计时要考虑该部位的这些具体吸收特点。,三、剂型
7、与药物的吸收,同一药物的不同剂型的吸收，有时差异很大，生物利用度也不相同，这是因为剂型因素对药物的吸收、起效时间、作用强度、持续时间、毒副作用及生物利用度有很大影响。在药物从剂型中的溶出释放和吸收进入生物膜这两个步骤中，前者主要决定于剂型的差别（剂型因素），后者主要决定于生理因素。一般认为口服给药各种剂型的生物利用度的大小顺序是：溶液剂混悬剂胶囊剂片剂包衣片.,各种常用剂型中药物的吸收过程如图14-1所示,（一）口服液体剂型,1.溶液制剂：吸收特点是药物以分子或离子形式分散在液体中，吸收快而完全。影响口服溶液中药物吸收的因素有：胃液pH、食物粘度、胃排空、络合作用、胶团增溶作用、药物的物理化学
8、性质等。 2.混悬剂：吸收特点是在吸收前，药物颗粒必须溶解。溶解过程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的附加剂等。影响混悬剂生物利用度的因素有：药物粒子大小、晶型、附加剂、分散介质种类、粘度以及组分间的相互作用。 3.乳剂：口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好剂型。,（二）口服固体剂型,1.散剂与颗粒剂：吸收特点与混悬液相似，吸收前，药物颗粒必须溶解。颗粒大小对药物溶解性和生物利用度有很大影响。散剂中稀释剂和颗粒剂中其他辅料对药物的溶解与吸收亦有影响。 2.胶囊剂：在胃中或肠中崩解较快，药粉可迅速分散，故药物释放溶出快，吸收较好，生物利用度较高。如明胶胶囊对药物的溶出有阻碍
9、作用，通常可有1020分钟的滞后现象，要求迅速吸收的药物应当注意。 3.片剂：临床应用有各类口服片剂（普通片、糖衣片、薄膜片、肠溶衣片、缓释片、长效片、多层片等），其特点是口服后经崩解，然后分散成微细颗粒，微粒中药物释放溶解后，才能被机体吸收，故某些药物（难溶性药物）片剂，虽然崩解时限符合药典规定，但生物利用度可能很差，尤其是包衣片更应该注意。影响片剂吸收的因素有：加入粘合剂的种类与用量、压片时的压力、药物的晶型、颗粒状态及崩解剂、润滑剂等均对药物的溶解吸收有一定影响。,（三）直肠给药剂型,1.灌肠剂：特点是使用体积较大，保留时间较长，且药物是以溶液状态应用，因而有利于吸收。一般比栓剂吸收好，
10、但应考虑加入增稠剂，有利于在肠内贮留。 2.栓剂：吸收特点是药物要从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。也可以使药物从基质中直接到直肠粘膜吸收，这是被动扩散，促进粘膜吸收。影响栓剂中药物吸收因素有：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等。,（四）肺部吸入剂型,吸入治疗药物如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微小(0.5m5m)，奏效快，一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部吸收起全身作用。影响吸收主要因素是药物的粒度与分布，对作用部位、吸收、疗效有极大的关系。,（五）注射剂型,1.静脉注射给药：不需经过吸收阶段，作用快，生物利用度为
11、100。在制剂设计中对制剂的安全性与质量要求必须充分考虑。 2.肌内、皮下注射给药：从注射部位扩散及向血液循环的转运是吸收的限速过程。肌肉比皮下组织有较多的血管，因此吸收较快。吸收速度的快慢主要取决于注射部位血管的分布。通常注入的药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向血中运行，通常分子量愈大，吸收愈慢。分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，因而主要由淋巴系统吸收。亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利于吸收；非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上细孔扩散进入毛细血管而吸收。,四、制剂的评价与生物利用度,除一般体外实验外（如片剂的崩解时间、溶出度、释放度等），主要是根据药物制剂的生物利
12、用度（即药物被机体吸收、利用的程度）来评价药物制剂。通过药时曲线可定量地分析药物制剂在体内动态变化规律性和特点，可以求出各种药物动力学参数，如：峰浓度Cmax反映药物的吸收量的多少；达峰时间tmax反映药物的吸收速度及有无潜伏期； AUC（曲线下面积） 反映药物被机体吸收利用的程度。 表观分布容积Vd反映药物在体内的分布情况；平均滞留时间（MRT） 反映药物在机体内的滞留长短；ka、ke为吸收、消除速率常数。,绝对生物利用度：绝AUCpoAUCiv100%相对生物利用度：相对AUCpo（样）/AUCpo（标）100%药物动力学参数tmax，Cmax，AUC等反映药物制剂在机体内释放、吸收、分布
13、、消除的最基本参数，可以指导优选给药方案、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒，低副作用的药物制剂的研究工作和制剂的评价。详细请阅读生物药剂学部分。,处方前研究主要包括以下内容：,文献资料的检索，调研清楚该药物的国内外研究情况，尽量全面收集到所需的有关科学数据。 该药物的物理化学性质、理化常数、光谱资料等，为建立质量控制方法奠定基础。 该药物的稳定性与辅料的相容性情况，为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。,第二节 处方前的研究工作,处方前研究在新药的剂型设计或剂型改进中已逐步成为常规化的研究项目。,一、文献检索,药物如果是新化合物可以检索与其相似的化合物研究的科学情报资料。
14、如果已有药物市售，就要通过国际范围的联机情报检索系统与国内联机情报检索，一般在科技情报所，但检索费用较高。目前新发展网络信息检索比较方便、简捷、经济。实现了Internet上各计算机间相互自由的链接，可以获得国内外的信息。在此只就药学网络检索工具，作简要介绍。,（一）光盘检索,1.IPA光盘检索 国际药学文摘(International Pharmaceutical Abstracts,IPA) 是由美国医院药剂师学会(ASHP)在1970年推出的药学专业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，其特点是在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。2.中国科技期刊光盘数据库1989年由中国科学情
15、报所重庆分所建立，收录5000种期刊，其中医药期刊800余种，1994年对核心期刊做了文摘题录。,（二）网络检索,Rxlist-the Internet Drug Index (http:/)Rxlist是Internet上一项免费的服务。它收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物、产品。该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。,(1)药物数据检索,关键词检索：单击Keyword Search，进入关键词检索界面检索时，在Search for框中填入所需查找的药名，单击Search框，即可获得所查药物的商品名、普通药物名称、适应症、禁忌症、副作用和使用方法等信息。 特征编号检索
16、 (Rxlist-ID)：在主页上单击Rxlist-ID，进入特征编号检索界面。键入片剂或胶囊剂的编号，单击Click to Identify Imprint Code框，即得出检索结果。,(2)The Top200（按使用频率美国排名前200名的药物）,暂分为97年和96、95两个文档。以The Top200 97为例，依次按使用频率列出美国排名前200位的药品处方。分三栏，分别为Brand Name（商品名）、Manufacturer（制造商）、General Name（普通药物名称）。单击所要查找的General Name，即可得到该药物的名称目录、治疗类型、临床药理、适应症、禁忌症、用
17、法、参考文献等信息。,2.Pharmacokinetics、Pharmacodynamics and Biopharmaceutics homepage （药代动力学、药效学、生物药剂学主页） http:/griffin.vcu.edu/gkrishna/PK/pk.html,3.虚拟药学图书馆(Virtual Library Pharmacy) http:/www.pharmacy.org.,（1）药学数据库 (Drug DB) 该库在不断加入新的药物，每月更新23次。单击Databases on the www，进入药学数据库页面。单击Pharmaceutical Information
18、Associates-PharmaInfoNet，进入PharmaInfoNe主页面。单击Drug Information 下的Drug DB，进入药物数据库。数据库分普通药物名称和商品名称，按首字字母索引。,（2）期刊 (Journals) Virtual Library提供了50种药学电子期刊。部分杂志可提供原文与参考文献，并可联接至各篇参考文献，直接获取信息。单击Virtual Library-Pharmacy主页中的Journals and Books项，进入药学期刊书籍页面。单击Journal of Pharmacy and Pharmacology进入该出版社主页面。单击红封面的1
19、998期。单击页面中左下框的March-Rational Drug Design，在右下框中即出现其内容。单击第一篇文献Rational Drug Design，即出现该文章及参考文献，还可继续联接至参考文献。,（三）国内因特网上的药学信息,1.可通过网上采用分类检索、关键词检索的方法进行查找，常用的搜索引擎有： （1）Infoseek (http:/) （2）Yahoo (http:/) （3）搜狐 (http:/) （4）网易搜索 (http:/)（5）Google搜索,2.医药信息资源搜寻器 （1）Medical Matrix( http:/www.medmatrix.org/index
20、.asp) （2）HealthAtoz (http:/),3.药学期刊杂志 （1）中国药学杂志 http:/ （2）中国药师 http:/ （3）中国医院药学杂志http:/ （4）中国新药杂志http:/ （5）药物分析杂志http:/ （6）药学学报http:/ （7）中国药理学与毒理学杂志http:/ 收集有药物基础科学、药典、药方集、药物鉴定、生药学、药剂学等文献资料。 （2）中国中医药信息系统http:/ 含有中医药科技文献检索等内容。(3)中药有效成分数据库 http:/159.226.2.20.1205 为中国科学院科学数据库制作，可以由药物的有效成分、成分分类、用途、关键词和自
21、由词查询。,(4)中国中成药数据库http:/159.226.2.20.1524/cgibin/giancgi/1233 可根据中成药的剂型和药理作用进行查询。 (5)药物大全http:/www.health- 收集的内容着重临床应用，收录近年来国内外千余种药物。 (6)北京中关村地区书目文献信息服务系统 http:/ 是由中科院图书馆、清华大学、北京大学图书馆联合开发。,5.国外药学资源,（1）国外医药期刊http:/ （2）美国药学杂志http:/pubs.acs.org/journals/jpmsae/index.html （3）药物制剂科学 http:/www.elsevier.nl/
22、catalogue/SAI/150/05500/405920/405920.html （4）美国化学会的化学文摘http:/info.cas.org （5）德国药学http:/www.ubka.uni-karlsruhe.de/pharm/inho598.html,6.图书馆资源,（1）北京图书馆http:/ （2）美国国家医药图书馆http:/www.nlm.nih.gov （3）虚拟药学图书馆http:/www.cpb.uokhsc.edu/pharmacy （4）广东药学院图书馆 http:/ （五）药物的分配平衡药物的分配系数的数据是考虑药物在体内分布、透皮给药、制剂辅料选择的重要参数
23、。 （六）药物的理化常数与光谱药物的理化常数与光谱性质是确定药物纯度、分析鉴别、含量测定方法选择与建立质量控制方法拟订的依据。,（七）药物的稳定性药物的稳定性包括原料药和制剂的稳定性两方面，是确定处方组成、制备工艺条件、贮存条件、保证用药安全的重要依据。（八）药物与辅料的相容性药物与辅料是否存在化学反应，是否形成络合物、复合物、包合物等，是否影响药效与药物生物利用度。,（九）药用表面活性剂的性质 药用表面活性剂的CMC值、HLB值、Krafft点及两性表面活性剂的等电点等，是制剂辅料选择的重要依据。 （十）药用高分子化合物的性质 药用高分子化合物的平均分子量、聚合度、溶胀度、溶剂化值以及两性高
24、分子化合物的等电点等直接影响固体制剂中药物的释放与稳定性。,纵观上述10个方面，多数已有专门章节介绍，故不再重复讲述。在此只讲述药物的多晶型、药物的分配系数、药物的分析方法、药物的配伍与相容性等几个方面的问题。,（一）药物的多晶型,1.多晶型的产生与分类多晶型的产生：物质在结晶时受到各种因素的影响，分子内或分子间的键合方式发生改变，故而出现多晶型现象实质上它是物质的分子或原子在晶格空间排列方式不同而形成的。,多晶型的分类：,（1）构象型多晶型 构象型多晶型是分子在晶格空间的排列不同而造成的。例如：氯苯亚甲基氯苯胺具有两种晶型：I型为三斜晶系，稳定；II型为斜方晶系；属于构象不同的多晶型。 （2
25、）构型型多晶型 构型型多晶型是原子在分子中的位置不同而造成的。,（3）色多晶型(Color Polymorphism) 晶型不同光学性质亦不同，从而产生了不同的颜色，这种现象称为色多晶型。,例如：14-羟基吗啡酮(14-hydroxy morphinone)有两种晶型，从乙醇等极性溶剂中结晶为I型，黄色晶体；而从苯等非极性溶剂中结晶者为无色结晶。,（4）假多晶型或溶剂加成物 （溶剂化物）,药物在结晶时，溶剂分子以化学计算比例结合在晶格中而构成分子复合物，称为溶剂加成物（溶剂化物），亦称为假多晶型若结合的溶剂分子是水，则称为水合物。40种甾体激素中约50%有多晶型，但约50%是假多晶型，如：雌二
26、醇(Estradiol)可与30种溶剂生成溶剂加成物；氨苄青霉素有无水晶型与三水合物；头孢来星 可与多种溶剂生成溶剂化物(假多晶型)，如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸甲醇、乙醇水等。,2.多晶型的制备与确定方法,近年来，对合成药物中的甾体激素类等，抗生素中的无味氯霉素、利福霉素类、四环素类、头孢菌素类、红霉素、灰黄霉素等药物中存在的多晶现象进行了广泛而深入的研究。,（1）多晶型的制备 一般方法是：选用不同溶剂进行结晶；改变和控制结晶条件(浓度、温度)，调节结晶速率等；熔化、冷冻、自发蒸发等。,例如：磺胺甲氧嘧啶在沸水中结晶为I型；从乙醇中急速冷却析出的晶体为II型；从甲醇、异丙醇、乙酸中结
27、晶为型；从二氧六环中结晶为型；从氯仿中结晶为型。,（2）确定多晶型的方法,确定药物的多晶型实验方法较多，有X射线单晶体结构分析、X射线粉末衍射、红外光谱、差热分析、差动扫描热量法(DSC)、核磁共振法、偏光显微镜、电子显微镜等。只要因晶型转变所引起的物理性质差异能显示出来，就能用作多晶型的检测。晶型改变后会引起密度、晶体结构、分子间的振动能、光学性质、热函(焓)、吉布斯自由能、溶解度、熔点等改变。,熔点测定法,晶型不同会引起熔点的差异。熔点的不同或差异已成为判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之一。 Kuhnert-Brandstatter测定并汇编了96
28、种具有多晶型的巴比妥类、磺胺类、甾体类药物的数百个熔点 一般稳定晶型的熔点是较高的。,根据两种晶型熔点差距的大小，可以相对地估计出它们之间的稳定性关系：如果熔点相差不到1，则两种晶型在结晶过程中可以同时析出，两者的相对稳定性也较难判别。 如果相差2550，一般低熔点的晶型很难结晶析出来，一旦结晶出来也会很快转变成高熔点型（即两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到）。 如：磺胺噻唑具有两种晶型，II型的熔点为175，在加热过程中II型转变成I型，I型熔点为200。,吡二丙胺两种晶型的DTA曲线,型熔点是86,II型熔点是97,在药物多晶型的研究中热分析是常规手段之一，可测出药物在晶型上的差异。例
29、如：吡二丙胺两种晶型的差热分析（DTA曲线）如图所示（晶型不同吸热峰位不同），其中型熔点是86，II型熔点是97。 与DSC法相比，在多晶型研究中DTA（差热分析）更多用于定性的研究。,热分析法,温度/,温差T,差热分析（DTA曲线）是将样品与一种热稳定参比材料同置于一可控的加热器中，以一定速度加热或冷却，随时测定样品与参比材料之间的温差，然后以此温差T= T样- T参作为纵坐标，以温度为横坐标，记录得到的热谱图（差热分析图谱，即DTA曲线）。 熔点前：T= T样- T参=0 熔点时：T= T样- T参=（-） 熔点后：T= T样- T参=0,图14-3 DTA曲线测定设备示意图,如图在药物乐
30、疾宁的晶型检测中，市售药物具有两个吸热峰（I、II型的混合物）,而经处理后（如：熔化物冷却后所得结晶再测定）,只有一个吸热峰（II型）。,型,型,温度/,图14-4 乐疾宁DTA曲线,温差T,国外已有的将差热分析仪与气相色谱仪联用，可提供样品属多晶或假多晶、溶剂组分、相变过程及条件等信息，也可提供熔解热、转化热等热力学参数。,差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry,简称DSC)是六十年代初期发展起来的一种热分析方法。与DTA不同的是，在整个分析过程中样品与参比物的温度保持在相同条件下，测定维持样品和参比物相同温度所需的能量差。当样品发生吸热变化时，必
31、须补充更多的能量才能使样品温度仍然与参比物相同；反之，当样品发生放热反应时，供应的能量必须比参比物为少，方能使样品温度与参比物相同。上述这种维持平衡的能量差，相当于试样发生变化时所吸收或释放的能量，以能量变化dQ/dt对温度绘图即可以得到DSC曲线，如图14-5。,图14-5 DSC曲线测定设备示意图,图14-6 扑热息痛的DSC曲线,图14-7 无味氯霉素的DSC曲线,（存在一个吸热峰，测得熔点为170.5）,无味氯霉素有两种多晶型，在DSC曲线 中可见二个吸热峰。第一个熔化吸热峰 在358K(为B型)；第二个在363K(为A型)， 熔化物冷却后所得结晶再测定，仅有 358K一个熔化吸热峰(
32、仅为B型) 。,红外光谱法,红外光谱是分子的振动转动能级跃迁引起的吸收光谱，晶体结构的改变也会引起红外吸收光谱的改变，所以红外光谱可用于药物多晶型的定性、定量分析。 如无味氯霉素的A型在843cm-1(11.86m)处有一显著吸收峰，而B型在858cm-1(11.65m)处有一显著吸收峰，但B型、C型和无定型的红外图谱间没有区别。,红外光谱法需注意的问题1：多晶型的红外光谱测定时，一般采用石蜡糊法(Nujol法)，避免晶型在研磨压片中发生变化。 红外光谱法需注意的问题2：红外光谱较易受样品中杂质干扰影响，不同晶型的谱线差别不及X线衍射谱明显，需仔细鉴别，有的不同晶型红外光谱一致，但以X射线检测
33、时有明显差别。,X射线衍射法,X线衍射法是研究药物多晶型的主要手段，它有X线粉末衍射和X线单晶衍射两种，其中X线粉末衍射法是研究药物多晶型的最常用和最有效的方法（粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和）。X线衍射法可用于区别晶态与非晶态，区别混合物与化合物，鉴别晶体的品种 ；可用于测定药物晶型结构，可测出多种晶体参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等）；可用于不同晶型的比较。,用衍射仪法测定衍射数据时，制样时需注意粉末细度(约数微米)，研磨过筛时特别要注意样品是否有改变，此法准确度高，分辨能力强，操作快速、方便，可以测定某一个或几个衍射强度。每一种晶体的粉末图谱，几
34、乎同人的指纹一样，它的衍射线的分布位置和强度有着特征性规律，因而成为物相鉴定的基础。,热显微镜、偏光显微镜、电子显微镜法,热显微镜自六十年代以来广泛应用，能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，是简便有用的工具。,偏光显微镜法：偏光显微镜与一般显微镜差别主要是装有两个偏振器，其结构示意图如图14-10。在一般情况下，光线进入晶体后，原来是在不同方向上振动的波组成的光线，分解成为两个振动面互相垂直的偏振光线，如果将上述光线之一加以消灭，加入偏振器后就可得到仅在一个平面内振动的偏振光。电子显微镜的分辨率可达级，可直接观察晶体结构，扫描电子显微镜利用电子来扫描和散射的二次电子作信号
35、，能在荧光屏上显示物体，可从各个角度直接观察晶体，近年来发展较快。,其它方法如核磁共振法等,固态13CNMR谱可用混晶分析，以及某种特征晶型的测定。Nabilone具有三种晶型，其中两种晶型无效，三种晶型的固态13CNMR有明显差别。折射率测定法是依据晶型不同，其光学性质有差异。,3.多晶型的转变,（1）多晶型转变的种类 根据其可逆性可分为互变性变化和单变性变化（即从亚稳定型转变到稳定型）两种。,（2）多晶型转变的条件,干热：药物经干燥或灭菌等工艺条件进行干热处理时，要观察该温度范围内有无晶型转变产生。 融熔：融熔物冷却时，可能回析出多晶型物，且其类型因冷却温度而异。例如Bis(-nitrxy
36、ethyl)-nitramine的冷却温度为4045时析出型；3035时析出型；低于30时则析出型,粉碎：一种天花的治疗药Methisazone 呈长纤维状，检验未经粉碎与经球磨粉碎的产品，发现至少有2种多晶型物存在，刚粉碎过的药物可显著地有变回原来晶型的趋势。,影响多晶型转变的因素主要有：结晶时药物浓度；温度(骤冷、缓冷、加热)；压力；溶剂(极性、非极性等)；pH；搅拌等。因此，药物的制剂工艺也就影响药物的晶型，如甲基氢化泼尼松、巴比妥等悬浊液于贮存过程中将产生晶型转变现象。在药物的溶解速率测定过程中，同样可产生类似晶型转变问题，如测定磺胺噻唑的溶解速度时，II型于短时间内即转变成I型。,4
37、.假多晶型与晶癖,（1）假多晶型（药物的溶剂化物）研究药物的晶型改变时，对药物的溶剂化物常以“假多晶型(Pseudo Polymorphism)”来说明。为了区分溶剂化物与多晶型物，可将样品混悬于与溶剂化物不相混溶的液体中，盖上盖玻片，加热，在显微镜下观察，如为溶剂化物将产生液滴和一脱去溶剂的结晶；如为多晶型物时，可能有晶型转变产生，而无液滴产生，直至结晶最后融化。溶剂化物(水化物)在药剂学上有重要意义，因为固体药物在混悬液中的相变化，不外乎多晶型物间的转变和产生溶剂化物(水合物)。,溶剂化物与药物的溶解速率 前已述及，药物的溶解速率:有机溶剂化物无水物水化物。Shefter E等观察了一些药
38、物与其溶剂化物的溶解速率。例如：琥磺噻唑的戊醇化物溶解速率为最大，无水物的溶解速率居中，水化物的溶解速率最小，如下页图。,图14-12 琥珀酰磺胺噻唑在0.0005mol/L H2SO4中溶解速度曲线,图14-13 口服250mg氨苄青霉素平均血清浓度,时间/h,氨苄青霉素血药浓度,溶剂化物与药物的生物利用度 氨苄青霉素无水物的生物利用度为三水化物的1.2倍，如图14-13。,溶剂化物与剂型的物理、化学稳定性 当无水物在混悬液中转变成水化物时，一般混悬液的物理稳定性即遭破坏。例如无水型三连氮吲哚的外用混悬水溶液，于贮存中产生大结晶，将此结晶分离出来后，发现已变成一水化物。,又如：醋酸可的松的多
39、晶型物有5种，晶型I、II在干燥状态下全稳定，但在水中，特别是在湿热的混悬液中，能迅速转变为含结晶水的晶型V，如果静置不动时，则结成块饼。,（2）晶癖,晶癖的产生 晶癖的产生是生长着的结晶，由于外界的影响使分子不能均匀地到达不同的结晶面，而产生了不同的外形，故与前述的多晶型有本质的不同。一正方体结晶核在生长时，根据其各轴向的生长速度，正方体的晶核可以生长成正方体结晶、片状结晶或针状结晶。由于各面的发展不均衡，甚至其结晶面数也相互不同，所以属于同一晶系的结晶外观却呈现不同的形状，而多晶型则是由于结晶构造中分子排列不同而产生的。,晶癖对制剂质量及临床药效的影响,晶癖仅是由于结晶表面形状变化，使表面
40、间产生差异，改变药物的溶解速率，所以不如多晶所引起的效应大。但从控制生产工艺以保证药品质量来讲，则晶癖对生物利用度影响具有较重要的意义。例如晶癖对混悬型注射液的通针性有很大影响，针状结晶混悬液难通过注射针头，所以混悬型注射液一定要避免使用针状结晶作原料。晶癖与粉末压片成型的关系也比较密切，因晶癖不同相差很大，这是由于晶癖不同，各晶面的结合力和硬度呈各向异性，堆集形式亦受影响，而使粉末压片成型难易不同。,5.药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义,（1）多晶型现象与药物的生物利用度 药物的多晶型不同，其生物利用度不同，因而在体内呈现不同的生物利用度。例如磺胺-5-甲氧嘧啶的结晶，有3种多晶型物、
41、2种多水化物及1种无定型物。将多晶型、分别于20%阿拉伯胶浆及单糖浆混合液中制成4%的混悬液，人口服后，从血药浓度曲线，生物活性大的型吸收速率，均相当于水中稳定型的1.4倍。检查市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制剂发现主要含型，应当采用型。,无味氯霉素研究发现有A、B、C 3种晶型及1种无定型物，A型是稳定型，B、C型是亚稳定型。A型在水中溶解速率小，且难被肠中酯酶水解，而称为“非活性型”。B型在水中的溶解速率比A型快许多，且易被肠中酯酶水解，血药浓度几乎为A型的7倍。无味氯霉素A型难被消化道吸收，血药浓度低，故制剂中含量应控制，标准中限制A型的含量不应大于10%。 固体制剂药物的生物有效性研究中，原
42、料药物的多晶型是首先考虑的因素。不同晶型的同一化合物，其生物有效性可显示成倍的差异。我国生产的无味氯霉素原料、片剂、胶囊剂均属晶型，而A型为无效晶型，仅混悬剂在制剂过程中转变成B型为有效晶型。若能选择药物的有效晶型，则能提高血药浓度及疗效，减少剂量。,（2）多晶现象与剂型的物理化学稳定性,多晶型现象影响剂型的物理稳定性 主要表现在固液分散体系，即多晶型药物可通过溶剂做媒介进行相转变的缘故。例如生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶多晶型II，在混悬液中可转变成生物利用度差的水中稳定型，这样不仅破坏了混悬剂的剂型稳定性，同时也降低了药物的药效。多晶型对物理稳定性的影响，表现在药物的吸湿性。例如醋丁酰心
43、得安有3种多晶型，型较、型易受湿度、温度的影响，吸湿后经过溶解、析出而转型，故为亚稳定型，在一般条件下保存，以型最为稳定。,药物的多晶型与化学稳定性 如无定型青霉素G钾比结晶型的稳定性差得多；维生素B 有三种晶型，其中一种对光稳定。胆固醇在150W紫外灯下照射5天，变成2,5-羟基胆固醇，其中有一种平板状晶体最易被氧化。,（3）多晶型现象与粉末压片成型的性能 药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。例如将不同晶型的巴比妥(、型)和磺胺噻唑等，分别压片，用硬度计测量片剂抗拉强度，结果是巴比妥 型型型 磺胺噻唑 型型,药物的多晶型研究工作，已从多晶型的理化性质、热力学、生物有效性等研究深入到测定
44、晶体三维结构的绝对构型、原子间距及键角、价键性质等。从分子水平揭示多晶型结构差异与疗效的关系，药物多晶型的研究，是六十年代以来蓬勃兴起的领域，大部分文献的报道尚处于实践应用阶段，尚未形成系统理论，可以期待，随着现代技术的飞跃发展，人们对药物本质与其特性的了解也将更加深入，从而在掌握药物结构内在规律的基础上，能动地去改造药物，使之更加适合临床用药的要求。,（二）药物的分配系数,药物进入体内，要穿过细胞的生物膜，尤其是血脑屏障，由于细胞膜具有脂质和蛋白质性质，因此药物通过细胞膜及其亲脂性程度与药物在油水相分配系数有关。,药物在油相与水相平衡时，药物在油相(o)的化学势(O)等于在水相(w)的化学势
45、(w)，即：,药物的分配系数,根据药物的化学势与药物活度的关系式：,可得：,所以：,此常数即称为分配系数(partition coefficients)，一般表示为P：,当药物在两相溶液浓度比较稀时，则可用浓度C代替活度a：,分配系数P值越大则脂溶性越强。上式是药物均以单分子状态分配在油水相中，没有解离、缔合的情况才适用，并称为该药物的特性分配系数。如果药物在两相分配不是同一状态，存在缔合或解离时，则仍存在平衡关系，所以实际测得的分配系数为表观分配系数。,药物分配系数测定方法,（1）溶剂系统选择 测定药物在油水相分配系数时，可选择油、水相互溶解度比较小的有机溶剂，在处方设计中多选择正辛醇，其溶
46、解度参数21.07(J/cm3)1/2与生物膜的整体的溶解度参数很接近，一般膜的脂层的17.802.11(J/cm3)1/2，整个膜21.070.82(J/cm3)1/2，因此正辛醇是常用于求分配系数时模拟生物膜相的溶剂。但实际测定中容易产生乳状液不好分离，影响准确测定，因而可改用其他溶剂，如选择正己烷、氯仿等作为模拟生物膜相的溶剂。,（2）摇瓶法测定分配系数 摇瓶法测定分配系数是常用方法，将一定量药物的水相与油相装入三角瓶中，在恒温下振摇30分钟或更长时间应达到分配平衡。静置5分钟后，两相分层，分离出水相。将水相于2000r/min下离心10分钟，然后用适当方法检测药物(C(w)。设水相中原来的药物浓度为C，则分配系数用下式计算：,若药物的脂溶性大，则药物大部分进入油相，水相中浓度很小，分析误差将会变大。为减小测定较高脂溶性药物P值的误差，可以改变油相与水相用量的比例从1:1降至1:4或1:9，从而提高药物在水相中溶解量。此法操作繁杂，受药物溶解度大小影响，平衡速度较慢，重现性较差，但由于所用设备简单，因而仍在应用。,
