1、通过基于结构设计来识别一类葡糖激酶活化剂摘要:在应对高浓度葡萄糖时，通过葡糖激酶流出的葡萄糖控制胰岛素从胰腺的释放。通过葡糖激酶流出的葡萄糖也有助于减少肝脏葡萄糖的输出。因为许多患有2型糖尿病的人在一个或两个这样的流程中似乎有一个不足或缺陷, 能激活葡萄糖激酶（GK）的化合物可以作为治疗2 型糖尿病的有效药物。在此，我们报告了一系列变构葡糖激酶活化剂(GKAs) 的识别和初始优化。我们使用药物设计策略发现了一个基于吡啶的苗头化合物初始的氨基噻唑类,并确定了26作为一个早期的先导物。化合物26 在体外药效及酶动力学参数方面演示了一个良好的平衡,并证明了在C57BL / 6 j小鼠和高脂肪喂食 Z
2、ucker糖尿病小鼠的口服葡萄糖耐量测试的血糖减少。介绍： 2 型糖尿病是一种慢性,渐进代谢性疾病,典型的特点是高血糖、高血脂症和胰岛素抵抗。2 型糖尿病大约影响全世界的 3 亿人,因年龄增加,久坐不动的生活方式及全球人口肥胖的发病率的原因，预计到 2030 年将影响超过 4.72 亿人。一旦病人失去大约一半的胰腺 -细胞，2 型糖尿病就会因为从胰腺释放的不足的胰岛素来弥补在肝脏和肌肉中所形成的胰岛素抵抗而发展起来。虽然饮食、体重减轻、和锻炼会推迟进一步的损害，但是人们认为在人体内的胰腺 -细胞的损失是不可逆转的。通过测量糖化血红蛋白(A1C),由于控制血糖的浓度已与微血管并发症的风险下降相关
3、，所以控制血糖浓度是治疗的主要目的。糖尿病也是心血管事件的一个突出的风险严重的因素。尽管各种各样抗高血压的试剂可以使用,但是仍然不能解决更有效的治疗 2型糖尿病的问题。根据国家健康和营养协会调查,在 2006 年只有 57%的患有 2型糖尿病的病人用目前治疗实现了血糖控制。一个理想的治疗糖尿病的药物将满足以下标准:(1)提供长期、持久的餐后控制和禁食血糖,(2)延迟或防止损失-细胞胰腺功能,(3)对体重不造成不利的影响,(4)目前没有心血管疾病的发生风险,(5)提供有利于其他代谢综合征的风险因素,如高血脂症或高血压，(6)推迟对糖尿病并发症的进展。通过葡糖激酶激活的一种药物是一个实现这些目标的
4、有希望的策略。在这篇报告中,我们交流了我们初步调查的治疗 2 型糖尿病的葡糖激酶活化剂。葡糖激酶是一种己糖激酶家族成员的细胞酶,负责葡萄糖转化为葡萄糖 6 磷酸、葡萄糖利用的第一步。它的表达主要是限制在肝、胰 -和 -细胞,肠内分泌细胞和下丘脑。这个葡糖激酶在患有 2 型糖尿病肥胖病人中的活性明显降低。葡萄糖激酶是葡萄糖新陈代谢的限速酶,其控制胰腺中的胰岛素分泌。它能增强葡萄糖利用率和糖原存储而同时抑制糖质在肝脏中的新生。葡糖激酶的动力学参数非常适合充当“葡萄糖传感器” 。S 0.5值，GK 的磷酸化作用的半数最大值的葡萄糖浓度,为 7.5 毫米，在正常空腹血糖浓度的 5.5 毫米之上。餐后,
5、萄糖的正协同作用在葡萄糖磷酸化中(Hill slope h = 1.7)有了快速变化，用以应对血糖浓度升高的反应。GKAs 通过增强剩余胰腺的 -细胞的能力和在葡萄糖-依赖的方式下增加胰岛素分泌葡萄糖，从而有助于控制血糖浓度。此外,GKAs 在肝脏中起作用来增加葡萄糖摄取(即转化为糖原)和与此同时减少肝葡萄糖输出。葡糖激酶非活性态和活性构象之间互变来响应葡萄糖浓度。每个 GKA 有潜力产生独特的构象别构部位的活性形式的葡糖激酶,每个产生的复合物可以表现出独特的酶动力学,每个生成的复合物可以表现出独特的酶动力学。从概念上讲,激活可能是由于降低 S0.5 活性和/或通过提高最大速度 Vmax。在文
6、献描述的GKAs 可以不同程度的减少 S0.5。通过减少 S0.5、生物学胰岛素分泌发生在低血糖浓度并且肝醣是限制在一个较低的葡萄糖浓度阈值。GKAs 已经确定了哪些调整 Vmax。GKAs 较低的 S0.5和 Vmax 100%将在任何葡萄糖浓度时增加葡萄糖磷酸化。然而,尽管 GKAs 较低的 S0.5和 V max酶 EC 的 70 倍 。抑制剂为他列仃(50 毫克/公斤)作为一个正向的控制。正常老鼠 OGTT 研究体给内筛选模型提供了方便，但并不一定表明化合物会在高血糖、胰岛素抵抗模型如高脂肪喂食雌性 ZDF 鼠模型时起作用。ZDF 模型更能代表 2 型糖尿病，并让我们证明我们的 GKA
7、s 在相关的疾病状态是有效的。在老鼠高脂肪喂食的 21 天后进行 OGTT。与 HFD 对照组相比,该组织剂量 26(50毫克/公斤,po)在 2 小时时间研究过程中血糖 AUC 显示明显下降(23%)，相当于用为他列仃(50 毫克/公斤,po)减少的 24%。结论我们利用结构基础设计已经确定了一种新的 GKAs。对本系列化合物的构效关系的初步调查表明利用结构修饰来调节 EC ,V 和 S 潜能。氨基-吡啶 26 显示在两个不同的动物模型血糖控制没有诱导低血糖,暴露其体外的远超体内的 EC 。早期调查的结果作为对异芳基氨基吡啶类为 GKAs 新的核心广泛调查的基础,对这些研究的另外报告即将来临。实验部分化学.购买的试剂使用时无需进一步纯化。核磁共振（NMR）用指定的溶剂-四甲基硅烷（TMS） 。或者在 Varian400兆赫光谱仪中，残留溶剂峰可作为一个内准。化学位移以百万为一部分。本实验采用 Agilent 1100高效液相色谱仪，是以 ESI 为电离源的安捷伦 MSD 质谱。吸收波长为220和254 nm，且 MS 全扫描是适用于所有的实验。所有的在本文中公开的化合物纯度被证实95%。
