1、29种融合基因及2种原癌基因的意义及相关预后,CBFB/MYH11 AML1/ETO PML/RARa E2A/PBX1 MLL/AF4 BCR/ABL TEL/AML1 SIL/TAL1 EVI1 HOX11 MLL/AF10 MLL-AF9 MLL/ENL NPM1/ALK NPM/MLF1,MLL/ELL MLL/AFX MLL/AF1q MLL/AF1p PLZF/RARa MLL/AF6 MLL/MLL（dupMLL） TLS/ERG TEL/PDGFR TEL/ABL SET/CAN DEK/CAN MLL/AF17 E2A/HLF NPM/RARa AML1/MDS1,CBFB/
2、MYH11：Inv(16)(p13q22)是急性髓系白血病(AML)特征性染色体异常，通常见于AML-M4Eo亚型，占总AML患者的10%，其中50发生在AML-M4Eo中。 带有Inv(16)(p13q22)的病人通常有较好的预后。该基因阳性的病人，可用于疗效监测和微小残留的检测。,AML1/ETO：t(8,21)(q22;q22)在1973年首次报道。AML1/ETO融合基因出现在所有的t(8,21)阳性的AML中， 同时也出现在具有复杂移位的t(8,21)阴性的AML病例中。 t(8,21)出现在大约7%的AML病例中，在年轻的患者中更为常见。其主要出现在AML-M2这一亚型中，大约有2
3、0-40%病例具有t(8,21)。在非常少见的AML-M1，AML-M4和t-AML中也有报道。 t(8,21)异位是一个较好的标志，它的存在使这类病例对一些药物有较好的反应。因此基于细胞遗传学和分子遗传学的检测结果，可以为病人选择风险低的较好的治疗方案。该基因阳性的病人，可用于疗效监测和微小残留的检测。,PML/RARa：t(15,17)易位是APL的一个典型标志，其易位造成了15号染色体上的PML基因和17号染色体上的RARa基因的融合，产生了一个融合基因PML/RARa。由于PML基因上融合位点的不同，PML/RARa有三种融合型，即:bcr1(55%),bcr2(5%),bcr3(40
4、%)。 检测PML/RARa融合基因的存在与否，对APL的诊断，判断ATRA的疗效和预后复发都非常重要。PML/RARa阳性强烈预示着复发的可能，而其持续性阴性则预示病人有更长的生存期。该基因阳性的病人，可用于疗效监测和微小残留的检测。,E2A/PBX1：t(1:19)导致了19号染色体上的E2A基因和1号染色体上的PBX1基因的融合，产生了融合基因E2A/RBX1，在5-6%的儿童ALL和3%的成人ALL检测到，几乎全部出现在前B细胞ALL病例中。 携带有该易位的病人，其临床症状都比较凶险。该基因阳性的病人，可用于疗效监测和微小残留的检测。,MLL/AF4：在50-70%的婴幼儿ALL和将近
5、5%的小儿和成人ALL病例中有MLL/AF4融合基因。t(4,11)(q21;q23)与前B-ALL(CD79A+,CD19+,CD10-,CD24-)相关，同时与粒系分化抗原CD16和CD65以及NG2抗原共表达。MLL/AF4融合基因在所有t(4;11)移位的病例中存在，也存在于相当一部分细胞遗传学没有检测到t(4;11)移位的病例中。 在婴幼儿ALL中MLL/AF4融合基因被认为是预后不良的标志。在成人ALL中也是一个不良的标志，但对于成人ALL，该融合基因的存在似乎能增强高剂量的Ara-C的疗效。该基因阳性的病人，可用于疗效监测和微小残留的检测。,BCR/ABL：在超过95%的CML病
6、人的白血病细胞中，30%（20-50%）的成人ALL和2-10%的儿童ALL中，以及小于2%的AML（淋巴瘤和骨髓瘤）的病例中有BCR/ABL融合基因。在CML中BCR/ABL融合基因都是p210型的，在CML病例中有55%的b3-a2型，40%的b2-a2型。在5%的病例中b3-a2和b2-a2型由于剪接的不同同时存在。另外，在非常少的ph+的CML病人中存在一种大的BCR/ABL融合基因e19-a2，即u-bcr,p230型BCR/ABL融合基因。在30-50%的成人ph+的ALL，20-30%儿童ph+的ALL病例中BCR/ABL融合基因是p210型的。还有60%的ph+的ALL患者的B
7、CR/ABL融合基因是p190型的 。 在ALL中，Ph阳性和随之出现的BCR/ABL融合基因是一个非常不好的标志，它影响着病人血相的完全缓解率和可能的生成率。该基因阳性的病人，可用格列卫进行治疗，并可进行疗效监测和微小残留的检测。,TEL/AML1：t(12;21)(p13;q22)易位最早在1995年被报道。随后的报道发现这种普通遗传学无法检测的易位，是儿童ALL中最为常见的易位。几乎25%的小儿ALL有该易位。其主要的阳性病人出现在1-12岁之间，其中最多的在2-5岁的这个年龄段。所有的病例其免疫分型都是前B细胞ALL。另外，这类病人的另一个特征是其白细胞比较低。 t (12;21)阳性
8、的病人都有较好的预后，其复发的时间也会较晚。该基因阳性的病人，可用于疗效监测和微小残留的检测。,SIL/TAL1:位于染色体1p32上的TAL1基因可以通过多种遗传变异导致在T细胞中异常表达。其中最常见的重组方式是TAL1基因上游约90kb的DNA缺失，导致SIL与TAL1融合，这种染色体内微缺失全部出现在T-ALL病例中。 SIL/TAL1融合基因与T-ALL的免疫表型密切相关。 SIL/TAL1融合基因可以在26%的儿童T-ALL病例和16%的成人（主要是年轻成人）T-ALL病例检测到。 SIL/TAL1融合基因与T-ALL预后的关系还不是很清楚。该融合基因可以用于T-ALL的辅助诊断，该
9、融合基因还可以用于疗效监测和微小残留的检测。,EVI1：定位于染色体3q26。在小鼠逆转录病毒诱发的急性髓系白血病模型中，EVI1是病毒常见的插入位点。EVI1编码一个能结合DNA的锌指蛋白，其过度表达在髓系恶性肿瘤的发生和发展中起重要作用。与其表达相关的还有MDS和CML。 现阶段的研究表明EVI1高表达的患者的预后不良，但其机制尚未清晰。,HOX11：据细胞基因学研究，4-7%的T-ALL中涉及染色体10q24的易位。HOX11正是定位在10q24上，并被t(10;14)(q24;q11)易位以及t(7;10)(q35;q24)易位激活。B-ALL中无HOX11的发现。 在现阶段的文献报道
10、中，HOX11高表达的儿童T-ALL的预后较阴性者有优势1。成人中也有相似的论断2。低表达的HOX11与阴性者无统计学差异3。 1 Expression of HOX11 in childhood T-lineage acute lymphoblastic leukaemia can occur in the absence of cytogenetic aberration at 10q24: a study from the Childrens Cancer Group (CCG) . UR Kees, NA Heerema et,2003 2 Prognostic importance
11、of TLX1 (HOX11) oncogene expression in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Adolfo A Ferrando MD et,2004 3 Prognostic and oncogenic relevance ofTLX1/HOX11 expression level in T-ALLs. Julie Bergeron et,2007,MLL/AF10:MLL/AF10与AML相关，染色体上表现为t(10;11)(p12;q23)的易位，主要见于AML-M5型患者，儿童多见，80%的患者小于3岁
12、。 MLL/AF10阳性的患者的预后差1。 1 AML with 11q23/MLL abnormalities as defined by the WHO classification: incidence, partner chromosomes, FAB subtype, age distribution, and prognostic impact in an unselected series of 1897 cytogenetically analyzed AML cases. Claudia Schoch, Susanne Schnittger et,2003,MLL-AF9:t
13、(9;11)(p22;q23)易位主要发生在AML中,是AML中t(11q23)最常见的易位形式。 MLL-AF9的病人的预后较差1,2。 1 Microenvironment Determines Lineage Fate in a Human Model of MLL-AF9 Leukemia. Junping Wei,Mark Wunderlich et,2008 2 The prognostic value of MLL-AF9 detection in patients with t(9;11)(p22;q23)-positive acute myeloid leukemia. Cl
14、audia Scholl et,2005,MLL/ENL:t(11;19)(q23;p13.3)易位可见于ALL,AML-M4,M5,M1,M2。以小于1岁的婴儿多见，中位生存期为17.6月。易位导致MLL-ENL融合基因形成。 预后尚无确切说明，与年龄，免疫表型相关1。 1 Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(11;19)(q23;p13.3) translocation. Rubnitz JE et,1999,MLL/ELL: t(11;19)(q23;p13.1)占11q23异常的3.8
15、%，为AML特征性异常，年龄以成人为主。白细胞 20109/L，FAB分型M4或M5，免疫表型为CD13CD33，CD14CD15，CD11，HLA-DR表达阳性。易位导致MLL-ELL融合基因形成。 预后不良，2年无病生存率50%。,MLL/AFX:t(X;11)(q13;q23)易位仅有体外分子的一些研究研究表明MLL-AFX可以增强造血干细胞的自我更新并阻止它们成熟1。 无预后相关资料。 1 MLL-AFX Requires the Transcriptional Effector Domains of AFX To Transform Myeloid Progenitors and T
16、ransdominantly Interfere with Forkhead Protein Function. Chi Wai So and Michael L. Cleary,2002,MLL/AF1q:t(1;11)(q21;q23)易位，多发于AML。 关于MLL/AF1q的预后说法存在争论2：在一项研究中，高表达的AF1q是一个独立的不良预后因子1；另一项研究表明MLL-AF1q阳性的患者预后良好，是否因为MLL-AF1q的形成改变了AF1q的表达还不得而知2。 1 Elevated expression of the AF1q gene, an MLL fusion partner
17、, is an independent adverse prognostic factor in pediatric acute myeloid leukemia. William Tse et,2004 2 Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Brian V et,2009,MLL/AF1p:t(1;11)(p32;q23)易位，ALL,AML,MDS中均有发现。
18、 中位生存期为15个月。预后与性别及分型相关，女性的中位生存期可达28个月，而男性为11个月。缺乏关于预后的相关文献。,PLZF/RARa：t(11;17)(q23;q21)易位，特定的在急性早幼粒白血病或急性非淋巴细胞白血病M3型中发现。功能尚不明确。 预后明显差与有t(15;17)易位的ANLL M3型，其对ATRA的化疗无反应。,MLL/AF6：t(6;11)(q27;q23)是11q23中常见的易位，长发与AML，特别是M4，M5中，在T-ALL中也有发现。 预后非常差1，几乎无缓解，生存期短。 1 Monitoring of minimal residual disease in p
19、atients with MLL-AF6-positive acute myeloid leukaemia by reverse transcriptase polymerase chain reaction. Gerlinde Mitterbauer et,2000,MLL/MLL:11q23的部分串联重复（MLL-PTD），已经在10%的正常核型的AML中检测出MLL-PTD，可以作为稳定的MRD的监测标记。 预后差，临床缓解率低1,2,3。 1 Clinical and biological implications of partial tandem duplication of th
20、e MLL gene in acute myeloid leukemia without chromosomal abnormalities at 11q23. H-S Shiah et,2002 2 Prognostic Significance of Partial Tandem Duplications of the MLL Gene in Adult Patients 16 to 60 Years Old With Acute Myeloid Leukemia and Normal Cytogenetics: A Study of the Acute Myeloid Leukemia
21、Study Group Ulm. Konstanze Dohner et,2002 3 Risk assessment by monitoring expression levels of partial tandem duplications in the MLL gene in acute myeloid leukemia during therapy. Martin Weisser et,2005,TLS/ERG:t(16;21)(p11;q22)易位多见于年轻患者，FAB各亚型均见。 预后不良1，可能不能达到完全缓解，一年内的复发率高，中位生存期为22个月。 1 Relapse of
22、Acute Myeloid Leukemia with t(16;21)(p11;q22) Mimicking Autoimmune Pancreatitis after Second Allogeneic Bone Marrow Transplantation.Yuhei Kamada et，2011,TEL/PDGFR:t(5;12)(q33;p13)易位形成的融合基因，与Ras/ERK和STAT5信号传导通路相关，诱导干细胞的分化1. 预后尚不明确，中位生存期20个月（n=11） 1 Tel/PDGFR induces stem cell differentiation via the
23、Ras/ERK and STAT5 signaling pathways. Edwina Dobbin et,2008,TEL/ABL:t(9;12)(q34;p13)易位罕见，至2010年只有19例被报道于CML,AML,ALL中。 数量少，从报道的病例上看，预后不良1。 1 Acute leukemias with ETV6/ABL1 (TEL/ABL) fusion: Poor prognosis and prenatal origin. Jan Zuna et,2010,SET/CAN:t(9;9)(q34;q34)易位，罕见，作用不明 有文献报道称SET-CAN可以抑制增生，促分化1
24、. 1 Effects of SET and SET-CAN on the differentiation of the human promonocytic cell line U937. A Kandilci et,2004,DEK/CAN:t(6;9)(p23;q34)易位，由位于9q34的CAN基因与6q23的DEK基因融合，CAN基因是产物核孔复合物的一部分，能够运送RNA及蛋白质穿过核膜。在AML中占2%，主要为M2型，其次为M4。最初描述是以骨髓中正常嗜碱粒细胞增多为特征20%患者有既往MDS病史。年轻患者(2030岁)。 预后差1,2。 1 DEK-CAN molecular
25、monitoring of myeloid malignancies could aid therapeutic stratification. L Garon et,2005 2 Development of a D-FISH method to detect DEK/CANfusion resulting from t(6;9)(p23;q34) in patients with acute myelogenous leukemia. L Garon et,2005,MLL/AF17:t(11;17)(q23;q12-21)易位，发现于AML中。 数据不足，无预后相关文献。,E2A/HLF
26、:t(17;19)(q22;p13)易位产生E2A/HLF融合基因，发生在其少数的ALL病例中。 预后差，对密集化疗无反应，生存期短1,2。 1 Adult Precursor-B Acute Lymphoblastic Leukemia with Translocations Involving Chromosome Band 19p13 is Associated with Poor Prognosis. Hasan S Khalidi et,1999 2 E2A/HLF fusion gene in an acute lymphoblastic leukemia patient with
27、 disseminated intravascular coagulation and a normal karyotype. Laurence Daheron et,2002,NPM/MLF1： t(3;5)(q25.1;q34)易位，在MPS,MDS,ANLL（M2,M4,M6）中有发现。 预后非常差1，中位生存期少于1年。 1 NPM1 deletion is associated with gross chromosomal rearrangements in leukemia. R La Starza et,2010,NPM/RARa:t(5;17)(q35;q22)易位发生于急性非淋巴细胞白血病，见于M3，即急性早幼粒细胞白血病。 病例少，有记载的只有2例儿童病例，2例的复发时间都短，预后可能不乐观。,NPM1/ALK：t(2;5)(p23;q35)易位，2p23的易位发生在超过一半的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中，一种高级的非霍奇森淋巴瘤。 虽然发生于高等级的侵袭性肿瘤中，但80%患者的生存期长于5年。,AML1/MDS1 ： t(3;21)(q26;q22)易位发生于CML(约占1%)，ANLL和MDS中，通常与治疗相关。 预后不良，生存率低。,
