1、2019/6/11,1,陈 方,我国革兰阳性致病球菌 的耐药现状及防治对策,2019/6/11,2,主要内容 一、致病微生物耐药世纪难题! 二、微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生 三、革兰阳性致病球菌的耐药现状 四、多重耐药球菌的耐药机理 五、革兰阳性球菌感染的防治对策,2019/6/11,3,一、致病微生物耐药-世纪难题!,2019/6/11,4,2019/6/11,5,美国统计数据 *2005-2007年每年预计有超过9万人严重感染MRSA病菌，全球有超过5000万人为MRSA带菌者。*每年因耐药性感染多花400亿美元，其中仅因抗耐药金葡菌感染要多花费1.22亿美元，院内感染要多花费45
2、亿美元。全世界范围内，目前能够被证实对MRSA有效的只有万古霉素。因此，MRSA被列为世界三大最难解决感染性疾患的第一位。 专家警告:MRSA在美国每年致死的人数可能超过艾滋病!,中国政府门户网站.全国抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网建立. http:/ 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）70% 。甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）80%居全球前列 红霉素耐药肺炎链球菌70%以上全球前列 喹诺酮类耐药大肠埃希菌60%全球首位,中国政府门户网站.全国抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网建立. http:/ 高抗药性：强力抗生素和抗菌药物对该菌都不具杀菌作用, 具有强抗药性； 2)具有致
3、命性：该菌可释放致命性物质，即产生一种可溶性蛋白(PSMs), 有“分子炸弹”之称, 由其引起的感染病死率就大大地增加； 3)还可摧毁人体免疫系统, 其效力甚至高于HIV。 中国工程院院士许文思指出：“可以毫不夸张的说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。”,2019/6/11,8,资源有限，研发费用昂贵：一种抗菌新药研发费用10亿美元以上，周期10年，而新一代耐药菌产生只要2年！科学家研制抗菌药物的速度，赶不上抗菌药物失效的速度！2005年第五十八届世界卫生大会（WHA）上指出：“确认遏制抗菌药物的抗药性是实现联合国千年宣言中所载
4、的，经国际商定的若干卫生相关目标的一个先决条件”。如何遏制细菌耐药性已经成为各国研究的难点和热点问题！,2019/6/11,9,自然界微生物,抗生素（抗生物质）,耐受和抵御 外来抗生物质 侵入的能力 （耐药）,二、微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,2019/6/11,10,细菌耐药性固有耐药性(intrinsic resistance)获得耐药性(acquired resistance)。固有耐药性：是指一种抗菌药的天然谱(natural spectrum)，是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得性耐药：是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，如金葡
5、菌对青霉素的耐药。,耐药菌的生命力如何？,2019/6/11,11,细菌耐药这种自然现象能被多种因素放大和加速，包括人类的实践活动。大量使用抗菌药迫使细菌要么适应，要么死亡，这种现象被成为“选择性压力”（selective pressure）。,探索杂志称：“这些液体来源于冰下1300英尺(约400米)的高盐分湖泊。新研究发现，即使在这样恶劣的环境里，仍然有细菌生存。这些顽强的生命依靠硫和铁的化合物生活。研究人员称，自从冰川将这座湖泊掩盖，创造了如此寒冷、黑暗、无氧的生态环境时起，这种细菌菌落已被隔离了约150多万年。”,2019/6/11,12,医学权威杂志柳叶刀8月11日刊登的一篇论文警告
6、说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的“超级病菌”！,2019/6/11,13,医学权威杂志柳叶刀8月11日刊登的一篇论文警告说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的“超级病菌”，携带NDM-1（“新德里金属-内酰胺酶1”）基因。首名确诊患者：2010年在印度一名入院治疗的瑞典病人身上确认的。研究报告称，这种“超级细菌”携带的NDM-I基因能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个线粒体上，并让这些细菌变得威力巨大，对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。现有用于治疗其他“超级细菌”比如说对付耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗生素对携带NDM-1的细菌都束手无策。 类似的NDM-
7、1感染也出现在了美国、加拿大、澳大利亚和荷兰曾去印度旅游的患者。尽管目前在英国只发现了约50例病例，但科学家们担心它还会继续蔓延。现在这无疑加剧了人们对“超级细菌”全球性蔓延的担忧。,2019/6/11,14,当抗菌药被不正确地使用使用时间过长或过短、应用剂量过低、不适当的抗菌谱、或用法错误等情况下，病原体为了生存，被迫产生一些使药物失活的酶、或改变膜通透性阻滞药物进入、或改变药物靶结构、或改变原有代谢过程，从而使细菌适应和复制的能力大大提高，形成“耐药性”。,2019/6/11,15,耐药的原因是,抗菌药,滥用！,2019/6/11,16,人类大量使用抗菌药物,微生物 改变生物合成功能， 加
8、强防御能力,导致细菌、真菌、病毒等微生物 对抗菌药物产生耐药性的主要原因!,2019/6/11,17,新型抗菌药对 付,耐药 致病菌,进一步 耐药,出现,多重 耐药菌,2019/6/11,18,事实上由于抗菌药物滥用的结果连最新开发的一种对付MRSA和VRE的新型抗菌药利奈唑胺（1inezo1id）在美国上市仅一年多，就己经发现有数株抗药性细菌了。靠研发新型抗菌药已难以遏制细菌耐药情况的进一步恶化，细菌耐药已成为一个全球环境恶化的问题。因此，人类要想遏制细菌耐药情况的进一步恶化，唯有全社会来重视合理使用抗菌药物!虽然目前的情况很严峻，但是只要我们能尽早意识到这个问题，从“现在做起”、“从我做起
9、”，相信人类是可以战胜超级耐药细菌的!,2019/6/11,19,抗菌药物耐药性问题越来越严峻，许多国家正在采取行动，但需要作出紧急和巩固的努力以避免倒退到发现抗菌药物之前的时代。 在2011年的世界卫生日，世界卫生组织将推出六点政策一揽子计划，制止抗菌素耐药性的传播。,世界卫生日2011年4月7日,2019/6/11,20,临床常见的革兰阳性致病球菌主要包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌属等。,三、革兰阳性致病球菌的耐药现状,2019/6/11,21, 临床分离革兰阳性球菌的分布,2007年中国 CHINET细菌耐药性监测 革兰阳性菌临床株
10、的分布,2019/6/11,22,2008年中国 CHINET细菌耐药性监测 革兰阳性菌临床株的分布,2019/6/11,23,（二）革兰阳性球菌临床分离率呈上升趋势,临床主要分离菌种构成比在20世纪8090年代主要以革兰阴性细菌占优势，近10年来革兰阳性致病球菌临床分离率呈上升趋势，一些条件致病菌也成为了重要病原菌，特别是在儿科和烧伤感染性疾病中，革兰阳性致病球菌已成为临床主要优势分离菌种。,2019/6/11,24,院内感染分离致病菌构成 (全国9城市13家三甲医院),葡萄球菌已成为院内感染首要致病菌！,感染菌分布特点,2019/6/11,25,黑龙江大庆市油田总医院烧伤整形科,齐齐哈尔医
11、学院学报2008年第30卷第3期：316-317,2019/6/11,26,实用临床医学2009年第10卷第1期：97-99,2019/6/11,27,湖南省儿童医院2164例新生儿 肺炎需氧菌的分布,中国感染控制杂志，2004，3（4）：345347转334,2019/6/11,28,2002 年2006 年江苏省扬州市第一人民医院3455例儿童血培养结果分析,海南医学2006 年第17 卷第10 期,2019/6/11,29,1996-2004年四川大学华西第二医院 新生儿败血症病原菌种类的变迁,四川医学2005年9月第26卷(第9期),2019/6/11,30,2001-2006 年云南
12、省昆明市儿童医院 458 例新生儿败血症的病原菌分析,2019/6/11,31,（三）革兰阳性球菌耐药情况严重, 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE） 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS） 青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 万古霉素耐药肠球菌（VRE）,具有重要临床意义的耐药球菌,2019/6/11,32,中国细菌耐药监测研究组提醒 革兰阳性球菌耐药性攀升,中国细菌耐药监测自年启动，至今已持续了届。北京大学第一医院临床药理研究所的李耘、李家泰、王进等研究人员年来从京津沪等地家大医院共收集到革兰阳性菌株。,2019/6/11,33,研究人员按照国际
13、标准对这些菌株进行检测分析得知，葡萄球菌属对所监测的余种药物的耐药率增长了，肠球菌属增长。其中，金黄色葡萄球菌对左氧沙星，表皮葡萄球菌对青霉素和头孢类药物，溶血葡萄球菌对甲氧西林和头孢类药物，粪肠球菌对青霉素和氨苄西林，屎肠球菌对喹诺酮类药物的耐药率上升最为明显。,2019/6/11,34,2019/6/11,35,2019/6/11,36,2006年至2007年大连医科大学附属第一医院 重症监护病房临床分离病原菌耐药性及细菌谱变化,2019/6/11,37,、甲氧西林耐药金黄色葡萄球（MRSA）,90年代后期以来，MRSA居医院感染病原菌首位，在我国综合性大医院临床分离的金黄色葡萄球菌中，M
14、RSA的分离率达80以上。,2019/6/11,38,北京协和医院金黄色葡萄球菌的耐药性变迁,中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院 孙宏莉 徐英春,金葡菌的耐药性为何突然暴涨？,2019/6/11,39,MRSA特点1：90年代以来MRSA分离率在医院获得性感染临床分离金葡菌中增长迅速,上海地区1977年1979年MRSA分离率为5，1985年1986年为24 ，1990年综合性大医院增至50，而1993年则上升至60 ，1998年达64 ，2007年达65.1。在我国，MRSA分离率在综合性大医院可高达8090。,2019/6/11,40,MRSA特点2：MRSA为多重耐药菌株,自从
15、60年代出现对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）以来，现在实际上MRSA早已不是单纯对甲氧西林（Methicillin）耐药的问题了，MRSA是一种多重耐药菌株，它对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60-80%以上。,2019/6/11,41,李家泰 李耘 王进 代表中国细菌耐药监测研究组中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期,MRSA对28种抗菌药物耐药率分析（）,2019/6/11,42,MRSA特点3：MRSA临床分离率在经济发达地区的综合性大型医院最为严重,据国家细菌耐药性监测中心报道：19992000年北京和湖北地区呼吸道临床分离金葡
16、菌中MRSA分别为：北京地区59.2%（161/272），湖北地区39.9%（105/263）。 -（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187）,2019/6/11,43,协和医院 61.9% 北京医院 73.7%,华山医院 84.4% 瑞金医院 68.8% 儿童医院 13.8% 儿科医院 23.7%,浙大一附院54%,广医一附院 63%,武汉同济医院 58.5%,重医一附院 63.2%,MRSA 在中国,2007中国CHINET,2019/6/11,44,MRSA特点4：MRSA感染治疗选药困难，缺乏安全有效的一线抗菌药物,摘自抗菌药物临床应用指导原则第3335页,医
17、院获得性肺炎、肺脓肿和脓胸的 病原治疗甲氧西林耐药的金葡菌感染：宜选：万古霉素或去甲万古霉素 可选：磷霉素，利福平，SMZ与万古霉素或去甲万古霉素联合，不宜单用！,2019/6/11,45,应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)心胸大血管外科感染的防治 应用抗菌药物防治外科感染的指导意见撰写协作组,心脏大血管手术后感染及经验性治疗,2019/6/11,46,应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案) 心胸大血管外科感染的防治 应用抗菌药物防治外科感染的指导意见撰写协作组。中国实用外科杂志.2006,26(6):473475,心内膜炎应用抗生素的目标性治疗,2019/6/11,47,治疗MR
18、SA感染的新型抗菌药不能仿制!,* 链阳性菌素类： 喹宁始霉素（Quinupristin/Dalfopritin）法国朗纳-普兰公司，1999年英国上市。 * 恶唑烷酮类： 利奈唑烷（Linezolid）法玛西亚公司，2000年美国上市。,2019/6/11,48,、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）,凝固酶阴性的葡萄球菌(coagulase negative staphylococci,CNS或CoNS)广泛存在于自然界,属人体正常菌群之一，随着医院现代化发展，大量介入性治疗、免疫制剂、激素、抗生素等广泛应用,使该菌引起的感染日益增多，且耐药性逐年增加，为
19、控制感染带来一定麻烦，已成为临床治疗的难题之一。,2019/6/11,49,CNS因不能产生游离血浆凝固酶而与金黄色葡萄球菌不同,目前已发现的CNS有32种,其中16种从人身体分离出来的,而其余主要从动物体内分离,极少对人类致病，临床感染中最常见的是表皮葡萄球菌,约占分离CNS的70%以上,其次为溶血葡萄球菌和腐生葡萄球菌。,2019/6/11,50,甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）呈多重耐药性,哈尔滨医科大学学报报道了 MRCNS菌株多重耐药性的分析，结果表明869株MRCNS有75%(652/869)的菌株对3种以上抗生素耐药,所有菌株对万古霉素敏感,对
20、丁胺卡那霉素、利福平、庆大霉素、环丙沙星、氯霉素、复方磺胺、红霉素和青霉素的耐药率分别为89.1、19.2、29.6、46.9、56.3%、64.5%、86.3%和100%“,哈尔滨医科大学学报 第38卷 第3 期 张和光,等 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌分布及多重耐药性,2019/6/11,51,2019/6/11,52,CNS相关性疾病 小儿菌血症 关于小儿菌血症的致病菌,我国以往主要为金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌,而进入20世纪80年代中后期以来,CNS呈持续上升趋势,近年来已成为小儿血培养的首位菌，主要为表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌。CNS为低毒力条件致病菌,患者感染后病情多轻微,非常不典
21、型,因此临床上遇到新生儿不明原因黄疸,也无其他明显症状时,应常规进行血培养检验,以免误诊或漏诊。,2019/6/11,53,导管相关性感染(CRI) 中心静脉导管在临床上广泛用于血流动力学监测、给药、补液及静脉营养支持治疗,但因此产生的导管性感染却是置管术后较常见和严重的并发症。国内有专家对心脏直视手术后与中心静脉导管相关感染的病原学进行了探讨,并对85例中心静脉相关感染患者分离出的97株病原菌进行分析发现,中心静脉导管CNS相关感染的发生率较高,主要的致病菌为表皮葡萄球菌。,2019/6/11,54,慢性前列腺炎 慢性前列腺炎为男性多发病,且不易治愈，有研究对428例慢性前列腺炎患者进行细菌
22、培养,其中248例(57.94%)分离出细菌,提示细菌感染是慢性前列腺炎的重要病因,其中CNS占绝对优势。在1880份前列腺液中分离出了304株细菌,其中也以CNS为主,占40.8%,说明CNS是导致慢性前列腺炎的最常见的致病菌。,2019/6/11,55,泌尿系感染 通常认为泌尿系感染的病原菌为大肠杆菌和金黄色葡萄球菌,近年来CNS引起的尿路感染呈增高趋势。国内有人对近几年急性尿路感染的尿培养阳性结果进行了分析,发现病原菌中CNS占主要地位,特别是年轻女性,由腐生葡萄球菌引起的尿道炎逐年增多,应引起临床重视。,2019/6/11,56,、万古霉素耐药肠球菌（VRE）,近年来VRE的感染急剧增
23、加，美国的流行情况较为严重，据美国CDC的院内感染监测报告分析表明，VRE的医院感染从1989年的0.3增加至1993年的7.9,从1996年的17.9增加至2004年的31.3。我国VRE的分离率低于5。,2019/6/11,57,2008年中国CHINET细菌耐药性监测,2019/6/11,58,2008年上海地区细菌耐药性监测,2019/6/11,59,2002年2005年第三军医大学附属 新桥医院338株粪肠球菌的临床分析,338株粪肠球菌对常用抗生素的耐药率:红霉素91.1%, 青霉素90.2%,环丙沙星78.4%, 四环素66.3%,庆大霉素63.6%, 氧氟沙星61.5%,氨苄西
24、林48.2%, 氯霉素30.5%,呋喃妥因24.8%, 万古霉素3.5%,2019/6/11,60,VRE为多重耐药菌，在一些国家引起难以治疗的严重感染。有文献表明，严重感染、败血症和感染性休克中，直接由VRE感染所致的死亡占37。在一烧伤科病房，有6例VRE感染的患者，其中4例死亡，2例住院时间很长 。,VRE的危害性,2019/6/11,61,19932001年院内肺部感染分离的肠球菌对临床常用抗生素的耐药率（%）,中国抗生素杂志，2003，28（4）：246248,注：12例VREF感染病例死亡11例， 其他的VRE感染病死率为70%。,2019/6/11,62,当您治疗严重感染的时候，
25、您 也许不会有 第二次 机会！,2019/6/11,63,（四）医院获得性感染耐药状况严重,2019/6/11,64,医院与社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐药性的研究 万 钧，李 羲，贾坤茹，陈美华，胡龙华(江西医学院第二附属医院),Chin J Nosocomio1 Vo115 No6 2005,2019/6/11,65,四川省达州市中心人民医院,2019/6/11,66,基层医院葡萄球菌医院感染的耐药性分析 甘新华(湖北省蕲春县人民医院),ChinJNosocomiolVol.15No.92005,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率为29.9%;耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(
26、MRCNS)检出率为31.3%，MRSA和MRCNS检出率不断升高。,2019/6/11,67,（五）甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS) 在社区获得性感染中横行,在20世纪80年代以前，甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS)仅局限在医院获得性感染中出现，90年代以来MRS已在社区获得性感染中传播流行。值得引起临床根据经验治疗选用抗菌药物的医师们高度重视。,2019/6/11,68,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 是社区获得性肺炎的病原,美国CDC的流行病学专家CHageman MHS指出，MRSA是一种在社区新出现的可引起皮肤和软组织疾病的致病菌，去年的流感季节它可能是引发肺炎的原因。在研究的17例病例中，15
27、例为MRSA感染。令人惊讶的是社区获得性肺炎通常侵袭65岁以上的老人。而该组病人的平均年龄为21岁，而且其中的大部分人也没有基础性疾病。 Hageman博士和同事们研究了来自9个州的17例社区获得性肺炎病人的资料，发现他们中的15人(88)患有MRSA感染。平均病人年龄为206岁。,2019/6/11,69,1 细菌产生灭活酶灭活抗生素2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进 入菌体3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合,四、多重耐药球菌的耐药机理,2019/6/11,70,2019/6/11,7
28、1,在MRSA中还可检测到新的PBP(PBP2a)，这是一种独特的分子量为78kDa的青霉素结合蛋白，它对内酰胺类抗生素的亲和力很低，但其生理功能与其他PBPs相同。所以当抗生素浓度高到一定程度而使其他高亲和力的PBPs灭活时，PBP2a 能执行PBPs的功能，使细胞壁合成不受影响，从而使细菌存活，成为耐药菌株。,MRSA对 内酰胺类抗生素的耐药机制,2019/6/11,72,决定这种耐药性的基因叫做mec(甲氧西林耐药决定因子)基因，其中编码PBP2a的部分即称为mecA基因。近年来的研究已经证明mecA 基因是金黄色葡萄球菌耐甲氧西林的主要分子基础，是甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌所不具备的，
29、检测mecA基因是目前国内外学者判别甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的“金标准”。,2019/6/11,73,2019/6/11,74,2019/6/11,75,年十大城市内酰胺类药使用金额占全身抗菌药金额比例 （） 北京 58.96、上海 77.03、天津 69.81、 广州 66.31、长沙 68.12、哈尔滨 66.88、 西安 72.54、武汉 67.76、南京 70.97、杭州 69.6 十大城市平均：68.8 摘自医药经济报,2019/6/11,76,样本医院连续5年使用抗感染药物金额排名,2003年上半年全国样本医院使用抗感染药物分析 2003-12-19,2019/6/1
30、1,77,2007年全国样本医院使用抗感染药物分析 2007-12-19,样本医院20042007年第三季度 使用抗感染药物金额排名,2019/6/11,78,五、革兰阳性球菌感染防治对策,以上流行病学资料提示， MRSA和MRCNS已经成为当今最重要的医院内感染病原菌。 MRSA和 MRCNS引起的全身感染（包括败血症、心内膜炎）在治疗上非常困难，唯一有效的药物是万古霉素等糖肽类抗生素。但随着万古霉素等糖肽类抗生素临床应用的不断扩大，VRE和VRSA必定会不断增多，若不加以控制，必将陷入无药可治的境地。因此，专家呼吁：必须严格控制糖肽类抗生素的使用，以延缓万古霉素耐药性的产生。,2019/6
31、/11,79,卫生部办公厅文件（卫办医政发201156号）,关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知（2011年4月18日）,卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知中华人民共和国卫生部 2012-03-06 卫办医政发201232号,2019/6/11,80,卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发200938号,一、以严格控制类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理,81,附件1 常见手术预防用抗菌药物表,2019/6/11,82,二、严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、
32、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染。应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题。,2019/6/11,83,三、严格执行抗菌药物分级管理制度“特殊使用”抗菌药物须经： 专家会诊同意； 高级职称医师开处方； 严格掌握适应证； 处方量不得超过1日量。,（一）第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等； （二）碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等； （三）糖肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等； （四）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，
33、伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂） ，两性霉素B含脂制剂等。,2019/6/11,84,四、加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制,2019/6/11,85,到目前为止，MRSA 的治疗首选万古霉素，长此以往，必将增加万古霉素的选择压力，导致耐万古霉素金黄色葡萄球菌的产生与流行。当然开发新的抗菌药物代替万古霉素是今后治疗的一个方向，但是从减轻选择压力这一方面来着手未必不是一种可行的办法。对耐药性相对较弱的社区获得性MRSA和其它低度耐药株选用万古霉素以外的药物来治疗，这势必减轻万古霉素的选择压力，对延缓耐万古霉素金黄色葡萄球菌在我国的出现是有益的
34、。,2019/6/11,86,2019/6/11,87,目前对葡萄球菌属敏感率70%以上的抗菌药物,可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物,2019/6/11,88,目前对肠球菌属敏感率70%以上的抗菌药物,可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物,2019/6/11,89,目前对链球菌属敏感率70%以上的抗菌药物,可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物,2019/6/11,90,头孢硫脒和万古霉素对MRSA、MRSE 和肠球菌的体外抗菌活性 (mg/L）,摘自唐英春等.头孢硫脒的体外抗菌活性测定。中国药师，2001，4（1）：46-48,可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物,2019/6/11,91
35、,头孢硫脒（Cefathiamidine, CTM)， 头孢唑林(Cefazolin, CEZ)， 头孢呋辛(Cefuroxine, CXM) , 头孢曲松(Ceftriaxone, CRO) , 苯唑西林(Oxdcillin, MPIPC)， 万古霉素(Vancomycin, VCM),王睿，中国抗生素杂志2003年4月第28卷第4期,可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物,2019/6/11,92,头孢硫脒与其它头孢菌素对MRS体外抗菌活性结果比较,王睿等；头孢硫脒等6种抗菌药物对革兰氏阳性球菌体外抗菌活性研究， 中国 抗生素杂志2003，28（4）：221-223 。,可用于治疗革兰阳性球
36、菌感染的抗菌药物,2019/6/11,93,李仲兴等，中国抗生素杂志2005 年2 月第30 卷第2 期,头孢硫脒对224株凝固酶阴性葡萄球菌 的体外抗菌活性研究,可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物,2019/6/11,94,王睿1 裴斐1 柴栋1 方翼1 王辰允2 王春3 （ 解放军总医院临床药理研究室，北京100853),头孢硫脒与6种抗菌药物对革兰阳性球菌的联合药敏研究,可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物,2019/6/11,95,头孢硫脒与六种药物联合应用对金葡菌的协同作用构成比（%）,可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物,2019/6/11,96,头孢硫脒与万古霉素单用与联用对金
37、黄色葡萄球菌（n=30）浓度-累积抑菌百分率,可用于治疗革兰阳性球菌感染的抗菌药物,2019/6/11,97,头孢硫脒与万古霉素联用治疗腹部感染的疗效,申安等（潍坊医学院附院肝胆外科）；中国抗生素杂志2010，35（6）：469-471。,典型案例,注：*AvsB P0.05,2019/6/11,98,三组细菌学的疗效比较,注：*AvsB P0.05； AvsC P0.01,申安等（潍坊医学院附院肝胆外科）；中国抗生素杂志2010，35（6）：469-471。,2019/6/11,99,2019/6/11,100,头孢硫脒的特点,对G+球菌(含耐药菌）敏感率仅次于万古霉素！,头孢硫脒是有别于其
38、它一代头孢菌素新的第一代头孢！,2019/6/11,101,仙力素的缺点,对革兰氏阴性杆菌作用不如第3代头孢菌素！不耐高温，需冷链运输！ 国家权威专家论文缺乏！个别科室论文缺乏！,2019/6/11,102,达托霉素（daptomycin）是一种广谱抗革兰阳性菌的快速杀菌剂,开发于20世纪80年代早期，为环状结构的脂肽类抗生素,通过干扰细菌胞膜对氨基酸的转运,阻碍细菌胞壁肽聚糖的合成,由于其作用机制较为独特，较少出现交叉耐药。目前对该药治疗革兰阳性球菌心内膜炎的疗效予以评价。健康志愿者接受该药多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶（CPK）升高。,肽内酯类（peptolides）
39、,2019/6/11,103,噁唑烷酮类 利奈唑胺通过干扰70S起始复合物的形成抑制细菌合成蛋白，对革兰阳性菌有较好的抑菌活性，在肺、脑脊液等组织部位有较高浓度，已在欧美用于VRE、VISA和VRSA感染的治疗。但是随着使用的增加，利奈唑胺耐药的VRE已经出现，其耐药机制是由于23SRNA第2576位出现G-T突变，导致核糖体与药物亲和力减低。,2019/6/11,104,奎奴普丁/达福普丁是原始霉素A的衍生物和原始霉素B的衍生物的混合物(3:7)，可抑制蛋白合成，对葡萄球菌、屎肠球菌效果好，对粪肠球菌作用差，不良反应主要为肌痛和关节痛。由于大环内酯-林可霉素-链阳菌素的交叉耐药和链阳菌素在动
40、物饲养中的应用，其耐药情况已经受到关注。2000年台湾的一项调查表明，已经有66的耐万古霉素屎肠球菌和31MRSA对奎奴普丁/达福普丁不敏感。,链阳性菌素类（Streptogramins）,2019/6/11,105,新一代糖肽类抗生素,奥利万星（oritavancin）是万古霉素的二磷酸盐衍生物，虽然其作用靶位与万古霉素相同，但在低浓度下，对细胞膜就有一定的亲和力，所以对V R E、V R S A也有作用;泰利霉素（telavancin）为万古霉素衍生物，是快速及浓度依赖型杀菌剂;Dalbavancin为替考拉宁衍生物，半衰期长，每周给药1次。奥利万星和泰利霉素，对vanA型VRE和VRSA
41、有效，Dalbavancin对vanB、vanC型V R E有效，对V R S A效果稍差。雷莫拉宁（ramoplanin）是一种新的糖肽类药物，分离自游动放线菌，作用机制不同于万古霉素和替考拉宁，它是一种膜上反应的抑制物，抑制UDP-N一乙酞-D-葡萄糖胺的掺入作用。,2019/6/11,106,甘氨酰环类（Glycyleyclines） 替加环素属甘氨酰环类，该药为半合成四环素米诺环素（minocycline）的衍生物。替加环素体外抗菌作用显示该药对四环素耐药或敏感的革兰阳性菌及革兰阴性菌均可具良好抗菌作用，尤其是对多重耐药的革兰阳性球菌MRSA、PRSP均具抗菌活性，也包括对万古霉素中度
42、敏感金葡菌（GISA或VISA）、对万古霉素耐药的屎肠球菌（VREF）。,2019/6/11,107,酮内酯类由大环内酯类衍生而来，基本结构为红霉素A（erythromycin A）的3-克拉定糖（cladinose）为羰基基团（car-bonyl group）所取代，也有称为酮基大环内酯类者。目前有两个品种已进入临床试验阶段，即telithromycin（HMR3647，RU66647CP 606786）和ABT 773。由于结构的改变该类药物抗菌作用增强，尤其对呼吸道感染病原菌耐药者抗菌活性明显增高。酮内酯类对肺炎链球菌、A组、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌均具高度抗菌活性，包括上述细菌对
43、红霉素耐药者，青霉素不敏感肺炎链球菌（PISP 、PRSP）仍对该类药物呈现高度敏感，优于所有大环内酯类、克林霉素和青霉素类。,酮内酯类（Ketolides）,2019/6/11,108,碳青霉烯类（penems） 该类药的新品种faropenem除对肠杆菌科等革兰阴性菌有良好抗菌作用外，对肺炎链球菌，包括PISP 、PRSP均具高度抗菌活性，对粪肠球菌亦具抗菌作用，甲氧西林敏感葡萄球菌对其呈现敏感，甲氧西林耐药葡萄球菌则呈现耐药。该药有酯化物（faropenem daloxate）。健康受试者对其单剂及多剂给药（最高剂量为1.2gbid8d）均耐受良好，消除半衰期约1h。,2019/6/11
44、,109,曲伐沙星（trovafloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）等均增强了对需氧革兰阳性球菌的作用，如对肺炎链球菌、其他链球菌、MRS的作用，然而MRS、肠球菌属等多数菌株对上述药物仍呈现耐药。西他沙星(sitafloxacin)可能是新氟喹诺酮类中目前对耐药的革兰阳性球菌，包括MRS等抗菌活性最高者。,新氟喹诺酮类,2019/6/11,110,下列抗菌药对耐药革兰阳性球菌具较好抗菌作用，常作为重症感染时联合用药之一。由于菌株间敏感性差异大，需按药敏结果选择用药。 (1)氨基糖苷类：异帕米星（isepamicin）、阿贝卡星（arbe
45、kacin）、阿米卡星（amikacin）、奈替米星（netilmicin）。 (2)磷霉素（fosfomycin）其钠盐注射用药常与万古霉素联合用于MRS感染。 (3)利福平（rifampicin）可作为万古霉素的联合用药治疗MRS感染。 (4)SMZ-TMP。,其他药物,2019/6/11,111,下列抗菌药对耐药革兰阳性球菌具较好抗菌作用，常作为重症感染时联合用药之一。由于菌株间敏感性差异大，需按药敏结果选择用药。 (1)氨基糖苷类：异帕米星（isepamicin）、阿贝卡星（arbekacin）、阿米卡星（amikacin）、奈替米星（netilmicin）。 (2)磷霉素（fosfo
46、mycin）其钠盐注射用药常与万古霉素联合用于MRS感染。 (3)利福平（rifampicin）可作为万古霉素的联合用药治疗MRS感染。 (4)SMZ-TMP。,其他药物,2019/6/11,112,广谱杀菌 口服长效 顺从性好 耐药性低,胶囊,强效口服第三代头孢菌素新型制剂,2004年国家基本医疗保险用药,（头孢克肟 Cefixime）,世福素,Cefspan,单独定价产品,日本藤泽药品株式会社专利独家授权生产,颗粒,国家发改委认定单独定价产品,2019/6/11,113,临床疗效极佳, 应用广泛,国外一个多中心上市后监测研究证明，头孢克肟在治疗上、下呼吸道感染、耳鼻喉感染、胆道感染、泌尿道
47、感染和急性淋菌性尿道炎等疾病的门诊治疗和转换治疗中，具有优异的临床疗效!,2019/6/11,114,抗菌活性高、耐药性低,对-内酰胺酶高度稳定（与其它口服头孢菌素相比）; 极少诱导细菌产酶,广泛应用不易出现产酶耐药菌（与其它-内酰胺类抗生素相比）; 服用后病灶组织浓度高（尿、胆汁痰液）。,2019/6/11,115,病人顺从性与每日服药次数的关系,顺从性高、口服吸收不受进食影响,头孢克肟：血清半衰期长，口服一次有效浓度可维持12小时，一天服药12次，顺从性高！,2019/6/11,116,药动学特点,口服本品后有40% 50%吸收。口服后血药浓度达峰时间为24 h。血清蛋白结合率为70%。半衰期为34 h。口服后体内分布良好。肾排泄：24 h内约20%给药量经尿排出。,2019/6/11,117,序贯疗法的优点,减少院内血源性交叉感染的机会; 降低药费和治疗费用; 减轻医护人员治疗和护理的工作量; 缩短病人的住院时间.,2019/6/11,118,中国抗生素杂志 药物流行病学杂志 中国药师 广东医学 协办单位：广州白云山制药总厂 论文推荐发表! 论文表彰! 电子投稿: 陈方 18666088755,2019/6/11,119,谢谢！,
