1、新概念方法解读乳腺导管内增生性病变-山东省烟台市莱阳中心医院 姜慧峰乳腺上皮细胞概念的内涵乳腺上皮内存在独特的细胞亚群，CK5/14+的祖细胞在分化为成熟的“分化的”腺上皮（CK8/18+）和肌上皮（sm-actin+）前，先分化为中间型腺上皮（CK5/14+和 CK8/18+）和中间型肌上皮（CK5/14+和 sm-actin+）细胞。在谱系特异性分化过程中，表达 CK5/14 的细胞逐渐减少，而表达 CK8/18（腺上皮谱系）和 sm-actin（肌上皮谱系）的细胞逐渐增加，提示细胞定向分化为一个细胞系时，而另个细胞系受抑制。祖细胞(progenitor cells)：1 特征是表达高分子
2、 CK，如 CK5 和 14。2 中间型腺细胞(intermediate glandular cells)，特征是既表达 CK5/14，又表达 CK8/18。这些细胞仅标志短暂时期(transitory stage)。3“分化型”腺细胞(differentiated glandular cells)，特征是表达 CK8/18，应该牢记这些“分化型”细胞有很高的分裂活性，因而应作为暂时性上皮细胞。直到妊娠和哺乳时它们才经历终末分化变成分泌终端细胞。CK8/18+细胞进一步分为 ER- 阳性和阴性，而大多数 CK5+细胞 ER- 阴性。4 中间型肌上皮细胞(intermediate myoepit
3、helial cells),是表达 CK5/14 和 sm-actin，也表达 calponin。这些细胞也是标志着祖细胞和肌上皮末端细胞之间的暂时时期。5 肌上皮末端细胞(myoepithelial end cells),特征是表达sm-actin(HHF35)和 calponin，它们是终末分化细胞，也表达 P63 和 SMM-HC。ck5ck5普通型导管增生 UDH1UDH:良性上皮性导管内增生，细胞明显异质性。细胞大小、形状差异显著，但缺乏恶性特征。细胞有开窗结构。传统认为：UDH 是乳癌发生的第一步。2 免疫组化：UDH 由 CK5/14+细胞、中间型腺上皮(CK5/14+;CK8/
4、18+)和分化的腺上皮(CK8/18+)组成。CK5/14 染色呈典型的 mosaicism。3 组织学：A：细胞学特征：混合型上皮细胞，细胞边界不清，细胞大小、形状和排列变化很大，细胞质染色深度有差异，核呈圆、卵圆至梭形，染色和大小不等。核分布不等、拥挤和核重叠。有些细胞拉长平行排列呈“流水样”。B：结构特征：边窗、微乳头/男性乳腺发育样和实体性。细胞之间的腔隙不规则、大小形状不等，成角至裂隙状-即“边窗结构”，UDH 最重要的结构特征。新概念对 UDH 的认识：1UDH 由混合表型的上皮细胞组成，与正常休眠期乳腺上皮细胞表性特征相同；是含有 CK5/14+的腺系分化细胞增生，而非肌上皮或变
5、异的肌上皮，肌上皮没有参与增生；临床和流行病学资料显示：UDH 患者发生乳癌的相对风险仅仅略高于普通人群（约 2 倍） ；2UDH 和 DCIS 和乳腺癌的免疫表型分析显示，UDH并非是乳癌发生的第一步，即乳癌的发生并非是 UDH ADH DCIS IDC，而后三者绝大多数为单一的腺上皮表型。浸润性乳腺癌的前驱病变1 前驱病变(precursor lesions)：生物学和临床上异质性肿瘤，具有直接进展为浸润性乳腺癌的潜能(WHO)。2 分类：小叶瘤变(lobular neoplasia)和导管瘤变(ductal neoplasia)3 导管瘤变：4 平坦上皮非典型性(FEA)，标准型和其他型
6、5ADH，标准型和其他6DCIS，低、中、高级别。早期肿瘤性病变发生的通路概念1 低级别进展通路(low grade progression pathway)：FEA、ADH 和 DCIS G1，这些病变的进展经过这个通路。低级别通路概念的含义是：不同时期的病变有不同的进展潜能。 “早期病变”，如 FEA/ADH 是相当“安全的”，而低级别 DCIS 随访15-25 年其浸润性复发达 50%。低级别通路病变涵盖了很宽的形态学谱系，自貌似无害的附壁性 FEA 至那些具有完好的筛状结构的 DCIS。2 高级别通路的前驱病变(precursor lesions of the high grade p
7、athway)：高级别通路中不同时期在形态学、表型和分子遗传学方面也存在显著的关联。高级别通路的病变特征是，大量不同的染色体变化、常含高水平的扩增，表达 C-erbB2 和 p53，组织学明显的恶性核特征。所有高级别病变最重要的特征是显著的细胞异型伴恶性核形态学，这个特征也见于这一通路的早期病变。3Azzopardi(1979)将这类病变描述为多形性型附壁癌或早期粉刺型 DCIS。高级通路最早期病变罕见。受累导管或小叶轻度变形、增大，小叶小管和终末导管衬覆单层或几层经典的多形性肿瘤细胞，表现极性消失、明显的肿瘤性间变，肿瘤细胞常含丰富的胞质、大或多形性核几乎都有明显的核仁。有些小管显示腔内实体
8、性或筛状结构。类似改变可见于高级别粉刺型癌，即所谓的“小叶癌化”，是肿瘤逆行进入小叶的结果。4 所有原位恶性伴明显的恶性核形态的病变不论大小都是高级别 DCIS5 中级别通路前驱病变(precursor lesions of an intermediate grade pathway)：非标准型 FEA 和ADH。CK 免疫组化研究资料支持这一结论。与 UDH相反，这些病变表达 CK8/18，而缺乏 CK5/14，即为纯腺表型。这类病变与高级别病变在 HE 切片的鉴别无困难，但与良性导管上皮增生几乎不能区分，因而单独的组织学不宜探测该病变。目前确定肿瘤性上皮增生最有用的参数似乎来自分子学研究，
9、但唯一的可重复性标准是免疫组化证明 CK5/14-细胞。新概念方法区别乳腺良性增生性和早期肿瘤性病变1. 良性上皮增生的特征是 CK5/14+细胞和它们那些表达CK8/18 的腺型后代异质性上皮增生2. 大多数恶性病变直接(de novo)起源于 TDLU 的腺细胞，特征是 大多数腺型表型，缺乏高分子 CK5/14；3. 低级别通路的早期病变因 CK5/14-、CK8/18+、ER+的低级别非典型核和/或均匀的结构更为醒目。基于与分子学变化的关系，可以在组织学基础上识别这些病变。4. 高级别通路早期病变显示明显的恶性核表型。大多数表现纯腺表型(CK8/18+)，很小的比例合并表达CK5/14。
10、最早的组织学可识别的形式是附壁性癌、多形型(clinging carcinoma,polymorphous type)。不论病灶大小，这些病变目前都作为高级别 DCIS5. 因为中间型病变模糊的细胞学特征，所以将非标准型 FEA/ADH 作为中间级别通路的早期病变。HE 切片难以与良性上皮增生，如上皮增生症，但是与良性增生 CK5/14 染色的 mosaic profile 相反，肿瘤性显示纯腺性表型，而缺乏 CK5 或 14。非典型导管增生(atypical ductal hyperplasia, ADH)1 定义：肿瘤性导管内病变，特征为增生成分均匀分布，细胞形态单一。具有中度发展为浸润性
11、癌的危险。2ADH 的定义一直有分歧，缺乏共识的诊断标准，因此，病理医生在识别 ADH 病变时面临的主要困难之一是缺乏普遍接受的早期病变的定义。3 病变特征：增生细胞均匀分布；细胞单一，胞核卵圆至圆形；结构类型：微乳头、上皮簇、条状、拱桥样、不规则细胞桥、实体状和筛状；细胞学特征：与低级别 DCIS 相符。微钙化，导管腔内灶性或广泛，不影响诊断；诊断条件：特征性细胞与 UDH共存和/或经典形态学 DCIS 累及部分 TDLU标准型 ADH 组织学诊断标准1. 局灶性一致性非典型导管细胞，核圆或卵圆、深染，源于或限于 TDLU。2.形态结构复杂：微乳头、弓形、Roman 桥、条状、或完全的筛状；
12、 3.未累及导管系统或仅轻微累及 TD。中等级别非典型 ADH：1 特征：微小病变、多形性的非典型上皮增生。增生上皮拥挤、假复层、核极向消失。增生的上皮 CK8/18+，而 CK5/14-。组织学和免疫组化类似于中等级别 DCIS2 该病变诊断有困难，尤其是常规 HE 染色很难与 UDH 或某些腺病鉴别，CK5/14-是不可或缺的条件和依据。临床意义尚未明确3 伴高级别形态学的早期微小导管原位病变(early minute ductal in-situ lesions with high grade morphology)：特征性形态学、表型和分子遗传学与高级别通路不同时期相关联。这些早期病变
13、酷似低中级通路中的 FEA/ADH，但是目前认为所有具有高级别核形态的恶性病变无论大小都称为高级别 DCIS4 结论：ADH 应当作为一组异质性早期肿瘤性病变而非独立疾病(single entity)。目前，在低级别(FEA/ADH)和高级别(附壁性癌，多形性型)早期前驱病变有一个明确的分界，它们似乎直接(de novo)发生于 TDLU。中间型通路有自身的由CK5/14-细胞组成的特异性早期病变，它们不同于良性上皮增生。小结：成人休眠期乳腺上皮组织存在 CK5/14+的祖细胞，它能分化为腺和肌上皮后代细胞，即祖细胞概念；UDH 是由 CK5/14+祖细胞及其腺型后代组成的上皮增生，不属于肿瘤的前驱病变；CK5/14 染色呈 mosaic pattern；良性增生性病变由 CK5/14+祖细胞及其腺和肌上皮后代组成，个别例外(CK5/14-)；肿瘤性上皮细胞(癌前病变及癌)绝大多数为腺表型(CK8/18+)，而 CK5/14-；少数乳腺癌 CK5/14+；浸润性癌由不同通路的早期病变演变进展而成；CK5/14、CK8/18、sm-actin 是评价乳腺良恶性增生性病变最实用、最有价值的三个抗体。
