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类型第十六章-2__细胞周期.doc

  • 上传人:kpmy5893
  • 文档编号:8137696
  • 上传时间:2019-06-10
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    第十六章-2__细胞周期.doc
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    1、细胞周期及其调控细胞周期基本概念细胞周期时间测定细胞周期各时期特点细胞同步化细胞周期研究细胞周期驱动细胞周期调控哺乳动物细胞周期的控制影响细胞周期调控的因素细胞周期 cell cycle:概念:连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束开始生长,到下一次有丝分裂终止所经历的过程。在这一过程中,细胞的遗传物质进行复制并均等地分配给两个子细胞。 分期:分裂间期(G1 期、S 期、G2 期) 分裂期 细胞周期和细胞类群从增殖的角度细胞分为三类:连续分裂的细胞,又称 周期性细胞。如小肠腺细胞、表皮基底层细胞、部分骨髓细胞等休眠细胞,也称为 G0 期细胞。暂时脱离细胞周期,不进行增殖,也叫静止细胞群,如某些淋巴细

    2、胞、肝细胞、肾细胞等终端分化细胞,永久性失去了分裂能力的细胞。如神经细胞、肌肉细胞、多形核白细胞等。细胞周期时相及类型Phases of the cell cycle G1 期(Gap 1 phase),即从 M 期结束到 S 期开始前的一段间歇期; S 期,即 DNA 合成期(DNA synthetic phase); G2 期(Gap 2 phase), 即 DNA 合成后(S 期)到有丝分裂前的一个间歇期; M 期,即有丝分裂期(mitosis phase)。不一定每种细胞都有四个时期,如胚胎细胞没有 G1 期。Different cell cycle lengthThe greates

    3、t variation occurs in the duration of G1The shortest eukaryotic division cycles of all are the early embryonic cell cycles, no G1 and G2细胞正常情况下,G1S G2M 期细胞周期时间(Tc) tG1 tS tG2 tMMammalian Cell CycleG1: Highly variable, Absent in rapidly dividing cells, long in slow-growing cellsS: 6-8 hours G2: 3-6 h

    4、ours M: 1-2 hours 动物细胞在细胞周期各阶段外形显著变化,各时期活动各具特点。G1 期表面突出许多圆泡物质代谢活跃,细胞体积增大,进行 RNA 和蛋白质的合成 触发蛋白(trigger protein)限制点(restriction point)S 期:细胞表面微绒毛几乎消失遗传物质的复制即 DNA 复制组蛋白、非组蛋白等染色体蛋白的合成新的一套染色质蛋白与 DNA 包装为核小体等染色质结构The S PhaseEach Chromosome replicates to form 2 Chromatids. Replicated chromatids are joined to

    5、gether at their centromeresCentrosome duplicated at S, and separate to form mitotic spindle at the beginning of prophaseG2 期:G2 晚期 细胞表面中央区出现微绒毛为细胞进入 M 期进行多种结构与功能的准备有丝分裂期: 变圆,表面遍布微绒毛遗传物质经过一系列变化平均分配到两个子细胞中去 细胞同步化(synchronization) 选择同步法(selection synchrony)有丝分裂选择法细胞沉降分离法 诱导同步法DNA 合成阻断法 G1/S-TdR 双阻断法 中期

    6、阻断法Blocking cells in metaphase by colchicineAffect the assembly of mitotic spindle条件突变(conditional mutants)细胞周期研究MPF (Maturation-promoting factor,Mitosis-promoting factor)MPF 的结构组成是由两个不同的亚基组成的异二聚体: 催化亚基是丝氨酸/苏氨酸型蛋白激酶 其活性有赖于周期蛋白,故蛋白称为周期依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent protein kinases,Cdks); 调节亚基:周期蛋白(cyclin)。

    7、MPF 的作用机制促进染色体凝聚 H1 组蛋白磷酸化 H3 组蛋白磷酸化核纤层磷酸化核被膜装配细胞相关的酶与蛋白质磷酸化Cdk associates successively with different cyclins to trigger the different events of the cycle. Cdk activity is usually terminated by cyclin degradation.细胞周期的驱动细胞周期主要的调控点在 G1S 期。在 G1 期较晚时,有一个“限制点” (restriction point) 。只要有相应的生长因子存在,细胞就能通过限制

    8、点,进入 S 期,完成剩下的细胞周期,甚至在缺乏生长因子继续刺激的条件下,也能完成整个细胞分裂周期,回到 G0/1 期。细胞通过限制点后,在 Cyclin-CDK-CKI 的调控下,细胞从 G1 期进入 S 期,再通过 G2 期进入 M 期,完成细胞分裂。 Cell Cycle Checkpoints与细胞分裂有关的基因称为细胞分裂周期(cell division cycle, cdc) 基因。这些基因表达的有序性, 受一些控制系统的监测: 如酵母细胞在 DNA 合成开始前有启动点(START);哺乳类周期的 G1 期有 R 点或限制点(restriction point), 即关卡(chec

    9、kpoint)。细胞周期检验点(cell cycle checkpoint)G1 期中的 R 点或限制点 G1/S 检验点DNA 损伤检验点DNA 复制检验点G2/M 检验点M 中期/后期检验点 细胞周期中的三个主要关卡G1 关卡(靠近 G1 末期) G2 关卡(在 G2 期结束点) 中期关卡(在中期末)在每一个关卡,由细胞所处的状态和环境决定细胞能否通过此关卡进入下一阶段。Role of p53 in G1 arrest induced by DNA damage DNA damage, such as that resulting from irradiation, leads to ra

    10、pid increases in p53 levels. The protein p53 then signals cell cycle arrest at the G1 checkpoint. Induction of p21 by DNA damage DNA damage results in the elevation of intracellular levels of p53, which activates transcription of the gene encoding the Cdk inhibitor p21. In addition to inhibiting cel

    11、l cycle progression by binding to Cdk/cyclin complexes, p21 may directly inhibit DNA synthesis by interacting with PCNA (a subunit of DNA polymerase ) 细胞周期的调控细胞周期蛋白(cyclin)周期蛋白依赖性蛋白激酶( cyclin dependent kinases,CDKs)周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制因子(cyclin dependent kinases inhibitors,CKIs)细胞周期与诺贝尔奖2001 年 10 月 8 日,瑞典卡

    12、罗林斯卡医学研究院宣布由美国西雅图 Fred Hutchinson 癌症研究中心的利兰.哈特韦尔(Leland Hartwell) 、英国伦敦皇家癌症研究基金的保罗纳斯(Paul Nurse)和提莫西.亨特(Timothy Hunt)共享 2001 年度诺贝尔生理学医学奖,以表彰他们“发现了细胞周期的关键调节因子” 。他们发现的是真核细胞内使细胞周期能有条不紊地依次进行的调控机构的关键蛋白组分,即细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)和周期蛋白(cyclin) 。2001 年诺贝尔生理学与医学奖: 利兰哈特韦尔发现了控制细胞周期的基因,其中一种被称为“START” 的基因对控制各个细胞周期的最初阶段

    13、具有决定性的作用。 保罗纳西的贡献是发现了 CDK。蒂莫西亨特的贡献是发现了调节 CDK 的功能物质 CYCLIN.细胞周期蛋白的种类 酵母的 Cln1、Cln2、Cln3、C1b1C1b6 高等动物的周期蛋白 A1、A2、B1、B2、B3、C、D1、D2、D3、E1、E2、F、G、H 等 G1 期周期蛋白,如 C、D、E、Cln1、Cln2、Cln3 等 M 期周期蛋白,如周期蛋白 A、B 等 周期蛋白框(cyclin box) 各种周期蛋白均含有的一段相当保守的氨基酸序列 约含有 100 个左右的氨基酸残基 介导周期蛋白与 CDK 结合 不同的周期蛋白框识别不同的 CDK,组成不同的周期蛋

    14、白CDK 复合体,表现出不同的 CDK激酶活性。 周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase,CDK) 目前已经发现并命名的有 Cdc2、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7 和 CDK8 等 由于 Cdc2 第一个被发现,而其它几个 CDK 激酶则是通过与其相比较而得来,因而 Cdc2 激酶被命名为 CDK1。 不同的 CDK 激酶所要求结合的周期蛋白不同,在细胞周期中执行的调节功能也不同。 某些 CDK 与周期蛋白的配对关系及执行功能的时期CDK种类 周期蛋白 功能时期CDK1 A,B1,B2,B3 G2/MCDK2 A,D1,D2,D3,

    15、EG1/S,SCDK3 G1/SCDK4 D1,D2,D3 G1/SCDK5 D1,D3 CDK6 D1,D2,D3 G1/SCDK7 H CDK8 C CDC2 的调节 (cyclin-dependent kinase 1, CDK1)分裂期促进因子(maturation promoting facter, M-phase promoting facter,MPF)调节亚单位 :周期蛋白 催化亚单位 :P34cdc2MPF 活化条件S 期 DNA 复制完成cyclinB 与 P34cdc2 结合Thr14 和 Tyr15 去磷酸化Thr161/Thr167 磷酸化Cdk activity c

    16、an be suppressed both by inhibitory phosphorylation and by inhibitory proteins (CKIs). P27Cdk inhibitor proteins(CKIs)CDK 激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitors ,CKI ) 大多数是通过直接与 Thr160/161 磷酸化后的 CDK-Cyclin 复合物紧密结合,直接抑制其蛋白激酶活性。分别归为 CIP/KIP 和 INK4 家族。 CIP/KIP 家族成员主要包括 p21CIP/WAF1、p27KIP1 和 p57KIP2,

    17、p21CIP/WAF1 为此家族的典型代表。 INK4 家族成员主要包括 p16、p15、p18 和 p19 等,p16 为此家族的典型代表。 DNA damage checkpoint: Cell-cycle progression is blocked by DNA damage and p53Two such checkpoints:1.One in late G1: provents entry into S phase;2.One in late G2: provents entry into mitosis;P53: gene regulatory protein.DNA dama

    18、ge activates p53 by an indirect mechanism. Mdm2 acts as a ubiquitin ligase that targets p53 for destruction by proteasomes. Phosphrylated p53 reduce its binding to Mdm2.P21(CKI protein) binds to G1/S-Cdk and S-Cdk and inhibits their activities, thereby helping to block entry into S phase. 真核生物细胞周期调控

    19、的一般模型三类周期蛋白-CDK 复合物:G1 期周期蛋白-CDK 复合物 S 期周期蛋白-CDK 复合物有丝分裂周期蛋白-CDK 复合物三个关键的过渡 G1 期S 期 中期后期 后期末期及胞质分裂期过渡哺乳动物细胞周期的控制 哺乳动物细胞周期的限制点(restriction point)哺乳动物细胞体外培养时,需要添加多肽生长因子促进细胞的分裂; 如果缺少生长因子, 就会被阻止在 G0 阶段, 一旦在培养基中添加了生长因子, 这些细胞在 1416 小时后通过细胞周期限制点;细胞一旦通过了 G1 期的某一点(限制点), 这些细胞就能够进入 S 期并完成其后的细胞周期过程;由此推测, 哺乳动物细胞

    20、周期的限制点相当于酵母的 START 点。哺乳动物细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDKs):CDC2/CDK1: 只有 G2/MCDK2: G1/S 和 G2CDK4 and CDK6: G1CDK3: 可能类似于 CDK2 但水平非常低CDK5: 在神经元/神经系统起主要作用哺乳动物细胞周期蛋白细胞周期蛋白在细胞周期中表达的调节Cyclin A: S 期 ,可能 G2Cyclin B: 有丝分裂Cyclin E: G1/S 过渡Cyclin D: G1Cyclin D 和 Cyclin E 被称为 G1 细胞周期蛋白哺乳动物 CDK 抑制因子 - Ink4 家族CDK4 抑制因子/Ink4 家族

    21、: p16Ink4a, p15Ink4b, p18Ink4c, and p19Ink4d:-只和 CDK4 或 CDK6 结合-抑制 cyclin D/CDK4/6 活性The p16Ink4A 基因定位在 染色体 9p21, 它的缺失和家族性黑素瘤和胰腺肿瘤有关 作为 与 CDK4 相互作用的蛋白被分离哺乳动物细胞 CDK 抑制因子: p21/p27 家族p21Cip1, p27Kip1, 和 p57Kip2:-结合到 G1 cyclins 二元复合体:cyclin D/CDK4/6, cyclin E/CDK2-也可以结合到 cyclin A/CDK2 和 cyclin B/CDC2-作为

    22、与 CDK 结合的蛋白被分离G1 晚期 CDK 抑制因子 p27 降解 促使进入 S 期 有丝分裂的退出:周期蛋白 B 的降解 细胞周期蛋白基因的 cDNA 分析 N 端破坏框(destruction box)泛素-依赖性的蛋白水解影响细胞周期调控的因素核质比 核质指数(nucleoplasmic index)Vn NP =Vc-Vn抑素(chalone)接触抑制(contact inhibition)生长因子(growth facter,GF)及其受体激素(hormone)有丝分裂原(mitogen)PHA 植物凝集素: ConA 伴刀豆 A、 淋巴因子(lymphokine) 癌基因和抑癌基因信使系统与细胞增殖cAMP-PKA 信号系统与细胞增殖磷脂酰肌醇信号系统与细胞增殖有丝分裂原激活蛋白激酶信号途径(mitogen activated protein kinase,MAPK)细胞周期调控系统的主要作用在适当时候激活细胞周期各个时相的相关酶和蛋白,然后自身失活(正调控)确保每一时相事件的全部完成(负调控) 对外界环境因子起反应(如多细胞生物对增殖信号的反应)思考题何谓细胞周期?各时期有何特点?何谓细胞周期时间?如何测定?细胞同步化的方法有哪几种?原理是什么?细胞周期调控的机制如何?何谓细胞周期蛋白?何谓成熟促进因子?其活化条件有哪些?

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