1、败血症影响药动学行为的病理生理机制及其对抗生素TDM监测的指导周佳，蔡和平，王学彬，王卓*（第二军医大学附属长海医院药学部，200433）摘要 败血症会引起机体内环境的变化，从而影响药物的药动学行为。为了优化抗生素在败血症中的治疗，医务工作者需认识抗生素的药动学特性及败血症中影响药物药动学行为的病理生理机制。 根据抗生素自身理化特性，一些亲水性较强的抗生素，如氨基糖苷类，糖肽类，-内酰胺类等相对亲脂性抗生素在败血症患者间或个体内可能存在较大的药动学行为差异及血药浓度波动，需要个体化剂量调节。总结如下：氨基糖苷类抗生素在败血症患者体内表观分布容积增大，血药峰浓度降低。当败血症伴发肾衰竭时，此类药
2、物清除率减少，引发毒性的可能性增大。-内酰胺类是时间依赖性抗生素，败血症无器官衰竭时，其体内表观分布容积和肾清除率增大，需要增加给药剂量或采用连续静脉滴注的给药方式，当伴发肾衰时，需要考虑减少剂量。类似的，在败血症无器官衰竭时，万古霉素表观分布容积和清除率增大，需要考虑高于常规的给药剂量，但是具体优化剂量的方案尚未定论。关键词 治疗药物监测；药代动力学；败血症；抗生素Abstract Sepsis are accompanied by profound changes in the organism that may alter both the pharmacokinetics of dru
3、gs. To optimise antibacterial therapy, the clinician must possess knowledge of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of commonly used antibacterials and how these parameters may be affected by the constellation of pathophysiological changes occurring during sepsis.According to intrinsic
4、 chemicophysical properties of antimicrobials, hydrophilic antimicrobials, such as aminoglycosides, glycopeptides and -lactams have to be considered at much higher risk of inter- and intraindividual pharmacokinetic variations than lipophilic antimicrobials, with significant frequent fluctuations of
5、plasma concentration that may require appropriate dosage adjustments. Aminoglycosides display an increased volume of distribution in sepsis, resulting in decreased peak serum concentrations. Reduced clearance from renal dysfunction would increase the likelihood of toxicity. -Lactams is time-dependen
6、t antibacterials. An increase in Vd and renal clearance will require increased dosing or administration by continuous infusion. If renal impairment occurs a corresponding dose reduction may be required. Vancomycin probably requires higher than conventionally recommended doses because of an increased
7、 Vd and clearance during sepsis without organ dysfunction. However, optimal dosing regimens remain unresolved. 败血症是指细菌进入血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而引起的全身性严重感染。据报道，在ICU留医的非心脏病患者中，感染以及感染导致的败血症是首位死因，为此付出的费用占ICU治疗期间的40%。抗生素在败血症的药物治疗中很重要。由于败血症患者体内病理生理变化复杂，从而对药物体内药动学行为存在潜在影响。本综述从药动学角度出发，总结分析败血症中相关病理生理因素对药物体内吸收，分布，
8、代谢，排泄等药动学环节的影响，并且结合各类抗生素自身药动学特点，总结其在败血症患者体内药动学变化及剂量调节相关信息。为败血症治疗中预测抗生素药动学行为，合理解释治疗药物监测结果，优化治疗方案提供参考。1败血症患者体内影响药物药动学行为的病理生理机制败血症患者最显著的病理变化是组织器官细胞变性、微血管栓塞、组织坏死与出血。除肺、肠、肝、肾、肾上腺等具有上述病变外，心、脾也常被波及。继发性脓胸、化脓性心包炎、腹膜炎、脑膜炎及急性心内膜炎等合并症都较多见。这些病理变化对药物在败 血症 患 者 体 内 吸 收 、 分 布 、 代 谢 ， 排 泄 等 环 节 均 会 产 生 影 响 。 具 体 影 响
9、机 制 如 下 ：1.1 吸 收目 前 尚 未 有 败 血 症 对 药 物 吸 收 影 响 的 研 究 性 数 据 ， 但 是 我 们 可 以 应 用 现 有 的 知 识 进行 合 理 的 推 理 。循环障碍常发生在败血症和败血症休克患者体内，其导致肌肉，皮肤及内脏器官血流灌注量减少。需要补充的是，已有研究证实服用儿茶酚胺类药物，多巴胺 1等血管升压类药物会增加内脏血流量。低蛋白血症致粘膜水肿，其可加剧消化道血流灌注降低，从而减少药物吸收。败血症引发的器官衰竭或服用阿片类制剂止痛时会引发消化道动力减退，从而胃肠道功能低下。因此，对于败血症病人，口服、皮内、皮下，肌内等给药途径都比不上血管内给药
10、效果好。1.2 分布（1）组织灌注量减少及血流重新分布影响药物分布。动物研究结果发现：静脉注射庆大霉素后，其在小血管中的浓度显著低于其在中枢循环中的浓度 2,3。这表明此时庆大霉素不能有效进入微循环，从而不能在休克早期起到保护作用。另外，败血症休克的动物模型中血流从肾脏，脾脏和肠道转向相对重要的器官如心脏和大脑，这点在临床快速静脉输注麻醉剂等高脂溶性药物时需引起重视，因为其可能引发药物中枢神经系统的毒性。（2）毛 细 血 管 通 透 性 增 加 引 发 “第 三 空 间 ”产 生 ， 改 变 药 物 表 观 分 布 容 积 。细 菌 进 入 血 循 环 后 ， 引 发 机 体 系 统 性 炎
11、症 反 应 综 合 征 。 补 体 系 统 、 凝 血 系 统 和 血管 舒 缓 素 -激 肽 系 统 被 激 活 ； 糖 皮 质 激 素 和 -内 啡 肽 被 释 出 ； 这 类 介 质 会损伤内皮细胞，使 毛 细 血 管 通 透 性 增 加 、 发 生 渗 漏 ， 大量体液进入组织间隙，引发水潴留，形成所谓的“第三空间” ，对分布容积较小的亲水性抗生素表观分布容积影响较大。（3）蛋白结合的改变影响表观分布容积。败血症重症患者体内，急性期反应蛋白，如 a-酸性糖蛋白浓度升高，从而增加碱性药物的蛋白结合。患者蛋白摄入量的减少，毛细血管通透性的增加及经肾丢失或肝合成的减少等因素会导致白蛋白含量下
12、降，从而与白蛋白结合的药物游离组分会增加，表观分布容积变大。多器官衰竭在败血症中时有发生。如肝肾功能障碍，从而造成代谢物蓄积，引发与药物在蛋白结合位点的竞争。另有研究表明，肾衰可导致白蛋白分子构象改变，从而导致许多与白蛋白结合的酸性药物蛋白结合率降低。因此，对于一些高蛋白结合率并且治疗窗较窄的药物，需要监测游离药物浓度。（4）体液的改变影响药物分布体液潴留是败血症心衰时一种自身调节反应，或者源于液体复苏治疗。其可增加一些药物的分布容积。体液潴留也是肾衰的一种特征反应，全身含水量发生变化，影响药物分布。(5 )pH 的变化器官灌注量的减少导致无氧代谢及代谢性酸中毒，造成内环境 pH 的变化。另外
13、，呼吸衰竭及肾衰也会影响内环境 pH 值，从而改变弱酸弱碱类药物分子态与离子态的相对量，影响它们的分布。目前尚未有败血症中 pH 变化对药物分布的影响研究。1.3 代谢疾病对肝清除率的影响取决于药物被肝提取的能力。肝对药物的提取率可分为三类：高（0.7）,中（0.30.7） ，低（MIC，当采用标准剂量方案时，这类药物血药浓度将降低，所以根据肾功能的变化进行剂量调节是优化 -内酰胺类药物治疗的一个重要方面。当肾功能增强时，优先考虑增加给药频率以保证 TMIC 最大化。研究显示对败血症患者，连续静脉滴注头孢曲松比一次大剂量用药相比有临床及细菌学治疗方面的优越性 11。当败血症重症患者出现肝肾功能
14、障碍时，-内酰胺类药物清除率将降低，出现高于预期水平的血药浓度。此时需要考虑降低剂量。严重败血症还可能导致免疫系统功能障碍，表现为中性粒细胞减少症。一项采用 Klebsiella pneumoniae 的前期研究显示出现中性粒细胞减少症不会降低 -内酰胺类药物的抗菌效应，但是当抗菌治疗停止后易复发感染 12，所以建议接受 -内酰胺类药物治疗的重症患者用药至血细胞计数正常时才可停药。2.3 碳(杂)青霉烯类研究显示，亚胺培南清除率与肌酐清除率呈线性相关，当肌酐清除率低于 3L/h 时，需要考虑降低剂量 12。血透析会对此类药物的清除率产生较大影响，如果实施透析治疗后，需要增加一个负荷剂量 14。
15、此类药物在败血症重症患者体内表观分布容积增加。没有器官功能障碍的败血症患者体内，与氨基糖苷类和 -内酰胺类相似，药物清除率增加，从而血药浓度降低。需要考虑提高剂量或增加给药频率。是否可以通过连续静脉滴注以增加TMIC 值，是此类药物应用的一个热点讨论问题。考虑到美罗培南存在稳定性问题：其溶解在生理盐水中，室温下存放六小时即可自发降解，所以推荐采用每隔 3 小时间歇性给药的方案以优化药效学行为 15。与其他 -内酰胺类药物相似，重症患者体内受损的免疫功能对抗菌效应没有什么影响。因此，需要根据疾病严重程度，体液分布及器官功能进行个体化剂量调节。2.4 糖肽类无器官功能障碍的败血症患者体内，万古霉素
16、表观分布容积增大，肾清除率增大。因此需要采用比临床常规剂量更高的的剂量来优化血药浓度。患者体内由于体液潴留造成的“第三空间”越大，需要的剂量越高。然而，当肾功能障碍时，万古霉素清除率降低，半衰期延长，并在体内蓄积。因此，目前建议积极监测万古霉素血药谷浓度以确保疗效。但是关于万古霉素的最优方案问题仍没有得到解决，因为没有明确的药效学有效的证据。2.5 氟喹诺酮类在严重败血症患者体内，环丙沙星的表观分布容积并没有因为液体复苏或第三间隙流失而发生变化，氟喹诺酮本身所固有的亲脂性决定其具有较好的组织渗透性及稳定的胞内摄取，从而具有相对稳定的表观分布容积。因此无需考虑细胞外液容量过剩对氟喹诺酮用药剂量的
17、影响。有研究者评价了环丙沙星以 400mg/3 次/天的高剂量用于严重败血症但并没伴随严重肾功能低下的患者体内药动学（肌酐清除率30mL/min） 。研究发现，尽管在这个病人群体中环丙沙星的平均清除率与健康志愿者中相当，但是相关变异率在重症患者群体中达 50%,而历史值仅有 11%，表明在这个患者群中会有较高的个体药动学变异率。败血症中的肌力过度可能与出现很高的清除率有密切的关系。因此研究者提出在严重败血症的重症患者中采用 400mg/3 次/天的高剂量对于确保足够的治疗浓度是很有必要的。总之，细胞外液量的变化影响表观分布容积，及肝肾功能的变化影响药物清除率是病理生理机制影响败血症患者体内药物
18、处置的最重要的两个方面。图1总结了败血症中引起药物表观分布容积和清除率变化的相关病理生理因素。通过第二部分的各类抗生素分析可见：-内酰胺类，糖肽类（以万古霉素为代表）及氨基糖苷类等三类亲水性较强的抗生素药动学受病理生理影响较大，其药动学参数在败血症重症患者个体间及个体内易产生较大的变异。表观分布容积的变化和肾清除率的变化往往导致血药浓度的波动，相比之下，亲脂性较强的抗生素，如大环内酯类，病理因素对其表观分布容积和肾清除率影响不大，相比之下，肝功能的变化对其药动学行为的影响要更重要些。综合考虑病理生理因素对药动学行为的影响及各类药本身的药动学特点，配以积极的治疗药物监测，可以为后续方案的优化提供
19、有益参考。Vd增大CL 增大 CL 减小败血症表观分布容积的变化 肾脏清除率的变化液体复苏治疗组织间隙水潴留低蛋白血症 肌力过度低蛋白血症使用血管加压药肾功能障碍透析血药浓度降低 血药浓度降低 血药浓度升高图 1 败血症主要引起药物表观分布容积和清除率变化的相关病理生理机制。参考文献1 Kiefer P, Tugtekin I, Wiedeck H, et al. Effect of a dopexamine induced increase in cardiac index on splanchnic hemodynamics in septic shock. Am J Respir Cri
20、t Care Med 2000; 161:775-7792 Flournoy DJ, Beller BK, Archer LT, et al. Relationship of serum gentamicin levels and methylprednisolone sodium succinate treatment in baboons challenged with Escherichia coliLD100. Clin Ther 1983; 5: 417-4213 Beller BK, Archer LT, Passey RB, et al. Effectiveness of mod
21、ified steroid/antibiotic therapies for lethal sepsis in the dog. Arch Surg 1983; 118: 1293-19994 Wang P, Ba ZF, Chaudry IH. Hepatic extraction of indocyanine green is depressed early in sepsis despite increased hepatic blood flow and cardiac output. Arch Surg 1991; 126: 219-2245 Chrusch C, Bands C,
22、Bose D, et al.Impaired hepatic extraction and increased splanchnic production contribute to lactic acidosis in canine sepsis.Am J Respir Crit Care Med. 2000 ; 161(2 Pt 1):517-26.6Mann HJ, Townsend RJ, Fuhs DW, et al. Decreased hepatic clearance of clindamycin in critically ill patients with sepsis.
23、Clin Pharm 1987; 6: 154-1597 Jones EM, McMullin CM, Hedges AJ, et al. The pharmacokinetics of intravenous ciprofloxacin 400mg 12 hourly in patients with severe sepsis: the effect of renal function and intra-abdominal disease. J Antimicrob Chemother 1997; 40:121-1248 Gous A, Lipman J, Scribante J, et
24、 al.Fluid shifts have no influence on ciprofloxacin pharmacokinetics in intensive care patients with intra-abdominal sepsis.Int J Antimicrob Agents. 2005;26(1):50-5.9Hickling KG, Begg EJ, Perry RE, et al. Serum aminoglycoside clearance is predicted as poorly by renal aminoglycoside clearance as by c
25、reatinine clearance in critically ill patients. Crit Care Med 1991; 19: 1041-104710 Tang GJ, Tang JJ, Lin BS, et al.Factors affecting gentamicin pharmacokinetics in septic patients.Acta Anaesthesiol Scand. 1999 Aug;43(7):726-30.11Jason A. Roberts and Jeffrey Lipman，Antibacterial Dosing in Intensive
26、CarePharmacokinetics, Degree of Disease and Pharmacodynamics of Sepsis Clin Pharmacokinet 2006; 45: 755-77312Craig WA. Basic pharmacodynamics of antibacterials with clinical applications to the use of b-lactams, glycopeptides, andlinezolid. Infect Dis Clin North Am 2003; 17: 479-50113 Alarabi AA, Ca
27、rs O, Danielson BG, et al. Pharmacokinetics of intravenous imipenem/cilastatin during intermittent haemofiltration. J Antimicrob Chemother 1990; 26: 91-9814 Kihara M, Ikeda Y, Shibata K, et al. Pharmacokinetic profiles of intravenous imipenem/cilastatin during slow hemodialysis in critically ill patients. Clin Nephrol 1994; 42: 193-19715 Mouton JW, van den Anker JN. Meropenem clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 275-286作者简介 周佳，女，药师，上海长海医院临床药师，从事临床药学实践和临床药理学研究。
