1、ACCORD后对降糖的思考,福建医科大学附属协和医院内分泌科 刘礼斌,胰岛素问世后，糖尿病并发症仍未解决,视网膜病变,冠心病,动脉粥样硬化 高血压,神经病变,肾脏病变,脑卒中,糖尿病足,糖尿病足,Solution？,针对糖尿病前期人群的研究,还有TRIPOD、PIPOD、ACT-NOW、NAVIGATOR等,* 未达到统计学意义的差异 在此后的流行病学随访中观察到差异DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986; Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117; UKP
2、DS 33: Lancet. 1998;352: 837-853; Stratton IM, et al. Brit Med J. 2000;321:405-412.,2000年前的主要糖尿病强化降糖研究,HbA1c作为降糖目标DCCT的发现,相对危险,视网膜病变,肾病,神经病变,微量白蛋白尿,HbA1c (%),15,13,11,9,7,5,3,1,6,7,8,9,10,11,12,Skyler JS. Endocrinol Metab Clin. 1996;25:243254.,相对危险,DCCT/EDIC研究（1型糖尿病）： EDIC研究期间，两组血糖水平逐渐接近,EDIC: Epide
3、miology of Diabetes Interventions and Complications,N Engl J Med 1993;329:97786, EDIC: JAMA 2002,287:25639,HbA1c (%),年,DCCT,11,10,9,8,7,6,0,9,常规治疗组,强化治疗组,1,2,3,4,5,6,7,8,1,2,3,4,5,6,7,DCCT 结束,EDIC,p 0.0001,0.0001,0.0001,0.002,0.04,0.08,0.037,0.59,8,0.83,EDIC期间平均HbA1c8.2%,EDIC期间平均HbA1c8.0%,p=0.0019,E
4、DIC 8年随访：视网膜病变进展情况 (校正DCCT结束时水平),UKPDS：降低HbA1C，减少并发症,Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-12.,HbA1c下降之后，对MI影响不大,Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53.,3867新诊断的糖尿病患者 年龄中位数为54 平均随访时间：10年以上,“代谢记忆效应”的“烙印”解释,UKPDS10年后续研究,在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异,N Engl J Med,2008;359:1577-89,UKPDS研究后续10年
5、： 早期严格控制血糖，改善患者长期预后,任何糖尿病相关终点 事件下降比例(%),13%,9%,p=0.007,p=0.04,磺脲类-胰岛素组 vs 常规组,15%,24%,p=0.01,p=0.001,糖尿病 相关终点,任何 原因死亡,心肌梗死,微血管疾病,糖尿病 相关终点,任何 原因死亡,心肌梗死,微血管疾病,27%,21%,p=0.013,p=0.31,33%,16%,p=0.002,p=0.005,二甲双胍组 vs 常规组,在使用磺脲类-胰岛素强化降糖的患者中，其不仅微血管转归的改善持续存在 而且还出现了新的大血管转归(心肌梗死)和全因死亡的显著改善,N Engl J Med,2008;
6、359:1577-89,UKPDS10年后续研究的结论,在后续随访的10年间尽管血糖的差异在早期就已消失，但仍可观察到微血管病变风险持续下降，以及出现心肌梗死和任何原因导致的死亡风险的显著下降,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: 1577-89,早期强化降糖治疗具有后续效应，可长期降低2型糖尿病患者的微血管和大血管并发症,2008年“循证与共识”风云,2月 ACCORD 研究结果公布,强化血糖控制组死亡率显著高于常规治疗组 6月 ADVANCE VADT 研究结果公布,强化降糖未下降大血管病变风险，甚至微血管病变（VADT)也未减少 9月UKPDS10年随访结果公
7、布，早期强化降糖可降低死亡率 12月ADA、EASD对2型糖尿病治疗方案调整建议的专家共识重提磺脲类作为基础用药,Mitka M. JAMA 2008; 299: 1413,ACCORD掀起波澜,ACCORD: Double 2 X 2 Factorial Design,Intensive Glycemia (A1C6%),5128*,Standard Glycemia (A1C 7-7.9%),5123*,Lipid,Statin + Masked Study Drug,Statin + Masked Study Drug,BP,Intensive (SBP120),Standard (SB
8、P140),2765*,2753*,2362*,2371*,1178,1193,1178,1184,1374,1391,1370,1383,10,251,*Primary analyses compare the marginals for main effects,ACCORD Study Group. NEJM 358(24): 2545-59, 2008,Research Question:In middle aged or older adults with type 2 DM at high risk for a CVD event because of existing CVD o
9、r additional CVD risk factors, does a therapeutic strategy that targets A1C 6.0% reduce the rate of CVD events more than a strategy that targets A1C 7.0% to 7.9%? Participant baseline characteristics: Age: average 62 years Known DM duration: average 10 years Existing CVD: in 35% BMI: average 32 A1C:
10、 mean 8.3%; median 8.1% On insulin therapy: 35%,ACCORD Glycemia Research Question and Population,ACCORD Study Group. NEJM 358(24): 2545-59, 2008,Primary: First occurrence of nonfatal MI OR Nonfatal Stroke OR CV Death Secondary/Other: Each component of 10 Expanded CVD: 10 + Revasc Cost (N = 4311) MIN
11、D: cognition, brain volume (MRI) Falls/Fractures/BMD,ACCORD Outcomes,ACCORD Study Group. NEJM 358(24): 2545-59, 2008,ACCORD Medications Ever Used During the Trial,* % of Participants,ACCORD Study Group. NEJM 358(24): 2545-59, 2008,ACCORD Median A1C and Interquartile Ranges,The mean difference during
12、 the trial was 1.1%,ACCORD Study Group. NEJM 358(24): 2545-59, 2008,ACCORD Primary & Secondary Outcomes,ACCORD Study Group. NEJM 358(24): 2545-59, 2008,ACCORD All Cause Mortality,1.41%/yr,1.14%/yr,HR = 1.22 (1.01-1.46) P = 0.04,ACCORD Study Group. NEJM 358(24): 2545-59, 2008,ACCORD：Cause of Death,AC
13、CORD Study Group. NEJM 358(24): 2545-59, 2008,ACCORD: Primary Outcome (CVD),2.29%/yr,2.11%/yr,HR = 0.90(0.78-1.04) P = 0.16,ACCORD Study Group. NEJM 358(24): 2545-59, 2008,ACCORD: Compared with the standard strategy, the intensive strategy had:,ACCORD Study Group. NEJM 358(24): 2545-59, 2008,Compare
14、d to a strategy targeting A1C levels of 7-7.9%, a therapeutic strategy using currently available therapies to target near-normal A1C levels in people with longstanding T2DM and either CVD or additional CVD risk factors Increased mortality Did not reduce a composite of major CVD events over 3.5 years
15、 (primary outcome) Mortality results consistent across several subgroups Suggestion of reduced major CVD events in 2 subgroups: primary prevention and A1C 8% baseline,ACCORD Conclusions,ACCORD Study Group. NEJM 358(24): 2545-59, 2008,2009新波澜: 重症患者强化降糖死亡增加,N Engl J Med 2009;360:1283-97.,主要终点事件：随机分组后9
16、0天全因死亡并进行糖尿病、创伤、手术、脓毒血症等亚组分析,NICE SUGAR STUDY,强化降糖增加重症患者死亡风险,强化降糖组,常规降糖组,0,30,90,60,随访时间（天）,生存概率,1.0,0.7,0.8,0.9,0,P=0.03,强化治疗组829人（27.5%）死亡， 常规治疗组751人（24.9%）死亡 亚组分析中，病人是否手术、是否糖尿病、是否严重脓毒血症、是否有创伤与治疗结果均没有显著差异。 结论：强化降糖治疗增加了ICU患者的死亡率,2009ADA: 强化药物治疗与立行血运重建术治疗稳定性心绞痛 临床预后无差异,88.3,87.8,0%,40%,60%,80%,100%,
17、20%,生存率（%）,77.2,75.9,0%,40%,60%,80%,100%,20%,无复合心血管事件生存率(%),立行血运重建术,强化药物治疗,复合心血管事件：死亡/心梗/卒中,P=0.70,随机化后时间（年）,随机化后时间（年）,P=0.97,0 1 2 3 4 5,0 1 2 3 4 5,立行血运重建术,强化药物治疗,立行血运重建术,强化药物治疗,立行血运重建术,强化药物治疗,立行血运重建术,强化药物治疗,复合心血管事件：死亡/心梗/卒中,降糖治疗减少并发症获益 主要来自血糖降低本身,基于UKPDS 30年随访研究结果，2008.10.22 ADA/EASD 2型糖尿病专家共识指出：
18、,N Engl J Med 2008 ;358:2560-72,12877名2型糖尿病 患者入组,1737名患者 脱落,11140名患者随机分组,5569名患者进入标准血糖 控制组,4741名(85%)患者随访5年 至研究结束,5571名患者进入强化血糖 控制组,4828名(87%) 患者随访5年 至研究结束,N Engl J Med 2008 ;358:2560-72,7 ivital Status unkown,7 ivital Status unkown,ADVANCE: 研究设计,以磺脲类药物为基础的降糖方案可长期平稳降糖达标，HbA1c降至6.5%,ADVANCE：强化降糖可显著降低
19、HbA1c(6.5%),ADVANCE中国区协作组.中华内分泌代谢杂志.2008,24(4):附录4a-1-4,The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Mde 2008;358:2560-72,ADVANCE： 强化降糖降低心、微血管复合终点,The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Mde 2008;358:2560-72,ADVANCE：强化降糖降低微血管事件终点,The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Mde 2008;358:2560-72,ADVANCE: 强化
20、降糖组大血管事件未显著降低,C.Abraira,et al, Diabetes,Obesity and Metabolism,2009,11；150-156,VADT：强化降糖可显著降低HbA1c(6.9%),VADT研究结果,强化组和标准组心血管事件发生和死亡率未见明显差异(P=0.11)强化组低血糖发生率明显增加，严重低血糖引起的CV事件明显增加(P=0.008),N Engl J Med 2008; 358: 2545-59,低血糖是心血管事件的独立危险因素,N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.,VADT研究新分析,糖尿病病程,0,15年,20年
21、,强化治疗对心血管事件发生风险的影响,明显降低,无明显受益,明显增加,3项研究均无显著心血管收益的原因分析,为什么3项研究均未显示出强化降糖治疗对于2型 糖尿病心血管疾病的显著收益?,现行的治疗晚期2型糖尿病患者的策略可能导致不利于心血管疾病的后果(如低血糖、体重增加或其他代谢改变),Diabetes Care 2009;32:187-192.,UKPDS,ADVANCE,严重低血糖事件发生率(%),2.0%,0.5%,ADVANCE研究 合理强化降糖，低血糖发生率低,ADVANCE中国区协作组.中华内分泌代谢杂志.2008,24(4):附录4a-1-4,VADT,ACCORD,DCCT,4.
22、6%,16.2%,21%,潘长玉.中华内分泌代谢杂志.2009,25(1):1-4,ADVANCE研究： 强化降糖不增加患者体重,体重变化(kg),-1.0,7.8,3.4,3.5,0.4,-1.0,ADVANCE,ACCORD,VADT,常规组,强化组,潘长玉.中华内分泌代谢杂志.2009,25(1):1-4,三种大型研究中强化降糖组患者体重变化,ADVANCE研究： 强化降糖，不增加患者死亡率,潘长玉.中华内分泌代谢杂志.2009,25(1):1-4,三种大型研究中强化降糖组总死亡率风险比较,ADVANCE和ACCORD研究对比,对比ACCORD研究：ADVANCE研究以磺脲类药物缓释剂型
23、为基础， 强调在安全基础上降糖达标，确保患者安全降糖,ADVANCE中国区协作组.中华内分泌代谢杂志.2008,24(4):附录4a-1-4,ADVANCE研究采用积极稳妥的降糖策略：在强化生活方式改变及饮食控制的基础上，首先采用以磺脲类药物缓释剂型为基础的治疗方案，逐渐增加其剂量然后联合其他口服药物 ADVANCE研究中低血糖发生率低且不明显增加体重可能是其能够安全达标并且显著减少并发症的重要原因 ACCORD研究组中患者死亡率增加可能与强化血糖控制的整体治疗策略不当有关，而并不在于HbA1c达标的本身,降糖方案应关注安全性,潘长玉.中华内分泌代谢杂志.2009,25(1):1-4,安全降糖
24、是适合2型糖尿病的治疗策略-循证医学的启示,“目前，引起低血糖风险低，而且不导致体重显著增加的降糖策略应该被视为2型糖尿病患者合适的治疗策略。” -BYRON J. HOOGWERF, MD; ACCORD研究主要研究者,Clevelland Clinic Journal of Medicine 2008;75:729-737.,Put the puzzles together, According to whom?,UKPDS,ACCORD,ADVANCE,VADT,ACE,PROACTIVE,ADOPT,LOOK-AHEAD,RECORD,ORIGIN,NAVIGATOR,VA-CSDM,
25、Kausik K Ray,et al.Lancet 2009;373:1765-72,针对几项大型研究的Meta分析 （UKPDS、PROACTIVE、ADVANCE、VADT、ACCORD） 强化降糖可显著减少非致死性心肌梗死相对风险17%,“降糖治疗可带来心血管获益”这一论断基本成立 然而，需要更长随访时间、更大样本、更个体化治疗,Kausik K Ray,et al.Lancet 2009;373:1765-72,针对几项大型研究的Meta分析 （UKPDS、PROACTIVE、ADVANCE、VADT、ACCORD） 强化降糖可显著减少冠心病相对风险15%,“降糖治疗可带来心血管获益”
26、这一论断基本成立 然而，需要更长随访时间、更大样本、更个体化治疗,Kausik K Ray,et al.Lancet 2009;373:1765-72,针对几项大型研究的Meta分析 （UKPDS、PROACTIVE、ADVANCE、VADT、ACCORD） 强化降糖可显著减少卒中相对风险7%,“降糖治疗可带来心血管获益”这一论断基本成立 然而，需要更长随访时间、更大样本、更个体化治疗,基于2008 年ADA指南的推荐 糖尿病的标准医疗护理,在成人中HbA1c 7% 个体化：基于年龄、糖尿病病程、患者的生活方式、伴 发病和其他用药情况、伴无意识低血糖和妊娠糖尿病HbA1c 接近正常范围（如6.5%）适用于达到该目标而不明显增加负担和无低血糖症的患者较不严格的血糖控制目标对于存在低血糖症、预期生命有限、存在伴发病而不适合严格控制的患者,血糖控制的强度,个体化 遵循指南的推荐，如果所推荐的非常符合患者的状况 2型糖尿病具有异质性和进展性，并伴有多种可变的致病机制 早期 避免后遗的“高血糖记忆” 足够的强化，但安全 使并发症最小化，但不导致低血糖症 可实践性而不过度增加负担 整合 采用一个综合的方案以降低心血管风险,糖尿病降糖策略：最佳水平因人而异,HbA1c,谢 谢！,
