1、药品GMP认证检查评定标准主要修订内容及相关要求,河北巨龙药业有限责任公司认证办 李明太 2008年03月,修订后标准施行时间,根据国家局关于印发药品GMP认证检查评定标准的通知（国食药监安2007648号）要求，自2008年1月1日起施行修订后的药品GMP认证检查评定标准,修订后标准特点,药品生产质量管理规范（GMP）本身并没有改变，只是对一些评定项目和评定标准进行了调整 修订后的标准由原来的225条增加到259条，其中关键项目（条款号前加“*”）由56条调整为92条，一般项目由169条调整为167条。,修订后标准特点,主要增加对企业在人员资质、生产过程、质量控制、验证文件等软件管理方面的技
2、术要求，克服试行标准重硬件轻软件的弊端 强调要与药品注册文件要求相匹配，要求原料药和制剂（有批准的生产工艺的）必须按注册批准的工艺生产,修订后标准适用范围,放射性药品、中药饮片、医用氧执行原有标准（按原评定方法评定） 原料药和制剂执行此标准 跟踪检查和飞行检查,修订后标准的变化,一、评定方法发生变化 二、结果评定标准发生变化 三、条款表述方式发生变化 四、总体变化,一、评定方法发生变化,缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。 从08年开始，认证采用按剂型或者按照品种（原料药、生物制品）来认证，这就意味着企业同时申请认证好几个剂型（或品种），最终有的可以通过，有的
3、不能通过。 在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。强调检查的真实性，如果企业存在弄虚作假的行为将视为严重缺陷项，一票否决。,二、结果评定标准发生变化,未发现严重缺陷，且一般缺陷20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。修订后的标准一般缺陷项目167项，再去除生物制品项目，通常每个剂型的一般缺陷项目可能就100项左右，20%可能只是十几条，这个界限是很严格的。,二、结果评定标准发生变化,严重缺陷或一般缺陷20%的，不予通过药品GMP认证 严重缺陷一票否决 取消了限期6
4、个月整改后的追踪检查,三、条款表述方式发生变化,取消试行标准中的“是否” 用“应”或“不得”等词语代替 对部分条款进行了细化，将规范附录中的一些具体要求内容写进了条款 进一步明确了要求,四、总体变化,提高认证检查评定标准（部分一般缺陷项提升为严重缺陷项） 强化软件管理克服药品GMP 认证初期只重硬件的现象。更多关注人员、文件等方面的管理。 对98版GMP规范进行细化，使评定标准更具可操作性。,四、总体变化,强调与药品注册文件要求相匹配 -按注册工艺生产 -变更供应商按规定程序备案 -企业要建立药品质量档案,检查项目修订前后比较,机构与人员,机构与人员：要点,新增项目 3项 1、新增了人员培训内
5、容（0601） 2、新增的关键项目：对药品管理法律法规定期培训。（*0602） 3、新增了对特殊药品生产人员的上岗要求。（0607）,机构与人员：要点,一般项提升为关键项 5项 1、对生产和质量管理负责人、两部门负责人的专业知识和能力要求都提升为关键项目。（*0401、*0402、*0403、*0501） 2、把对从事药品质量检验人员的专业技术培训要求提升为关键项目。（*0606）,机构与人员：新增项目,0601 企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。对企业人员培训要求的评定标准具体化 - 由于药害事件，对人员培训要求提到新的高度
6、 - 培训内容注重实际效果 - 重点是GMP相关知识、岗位操作理论知识和实践操作技能；此外还应包括安全知识等内容 - 培训制度健全，制订年培训计划 - 培训应有讲义、考核试卷 - 对参加培训人员要记录，建立培训档案,机构与人员：新增项目,*0602 企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。 - 培训是一个持续的过程，对于新颁布的法律法规要及时培训 -在企业内部定期进行药品管理法律法规知识培训 -参加国家或省里组织的各项法律法规培训,机构与人员：新增项目,0607 从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应通过专业的技术培训后上岗。强调特
7、殊药品生产人员必须经过专业培训后上岗，体现了对人员健康安全的关注,机构与人员：一般项提升为关键项,*0401主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。 - 明确药品生产、质量负责人的资质及其责任：对GMP实施和产品质量负责 - 对国内部分中小企业企业负责人无专业人员的现状有针对性 - 是“企业是产品质量第一责任人” 的具体体现,机构与人员：一般项提升为关键项,*0402生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经
8、验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。对生物制品企业生产和质量负责人的特殊要求 *0403中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。对于既生产中药制剂又生产化药制剂的企业，强调主管生产、质量的负责人，应具有中药方面的实践经验和专业知识,机构与人员：一般项提升为关键项,*0501生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。对能力有了具体要求。要求部门负责人有判断、解决实际生产中出现的异常情况的能力,机构与人员：一般项提升为关键项,*0606从事药品质量检验
9、的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。 提高了对质量检验人员的要求，可以看成是“齐二药”事件的反应。中国制药企业的现状也确实需要提高质量检验人员的总体水平。我省企业也存在质检人员水平有限的状况，质检人员的技术水平直接关乎企业产品质量,厂房与设施,厂房与设施：要点,新增项目 6项 1、新增对防尘捕尘设施要求（1205、2401） 2、新增非最终灭菌的无菌制剂在百级区域下进行动态监测微生物数.（1503） 3、新增洁净等级相同区域内，产尘量大的操作间应保持相对负压。（1603） 4、新增对物料取样的要求。（2602） 5、新增关键项：中药材的库房管理（*1209）,厂
10、房与设施：要点,一般项提升为关键项 3项 1、产尘量大的洁净室（区）的捕尘设施及是否利用回风问题（*1505、*2701） 2、地漏的设置与管理（*1801） 部分条款细化 13项,厂房与设施：新增项目,1205 净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施。药材的挑选和筛选工序产尘较大，应设捕尘设施 2401 厂房必要时应有防尘及捕尘设施。强调根据生产的实际情况设置防尘及捕尘设施。,厂房与设施：新增项目,1503 非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物数。 - 明确了动态监测的适用范围 - 与无菌生产同步，采取沉降菌或浮游菌 监测，用以评价环境质量 - 出现细菌数超标，应进行超标调查
11、- 与欧盟GMP接轨，为新版GMP的实施做准备,厂房与设施：新增项目,1603 空气洁净度等级相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。 -对于同级别的区域，考虑不同操作间压差的要求，防止污染环境 -称量、粉碎、制粒、压片等产尘大岗位要保持相对负压,厂房与设施：新增项目,2602 如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。-考虑了不同物料取样的要求-根据具体情况制订文件规范取样-无菌原料可在无菌分装室或无菌检查室取样-普通物料可用取样车取样-根据取样车操作规程，正确取样,厂房与设施：新增项目,*1209 中药材的库房
12、应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜 -新增要求，中药材库房一定要分别设置原药材库与净药材库，同时还要考虑部分药材的特殊储存要求，分别设置阴凉库 -毒性药材、贵细药材（如果储存量大，应设专库存放，如果储存量小，可设专柜存放）需双人双锁，主要目的防止混淆。,厂房与设施：一般项提升为关键项,*1505 产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。对于产生粉尘的操作间要进行客观判断，如果经过捕尘处理，粉尘量仍较大，一般不利用回风，防止灰尘对空调系统（中、高效过滤器的）污染，减少空调净化系统的负荷除尘罩.doc,厂房与设施：一般项提升为关
13、键项,*2701 根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。称量室环境与生产环境一致。称量室的净化级别应与原辅料最终包装环境级别一致。如直接分装的无菌粉针剂，其称量应在百级背景条件下。 *1801 洁净室（区）的水池、地漏不得对药品产生污染，100级洁净室（区）内不得设置地漏。百级层流下不许有地漏，无菌万级区也不得有地漏,厂房与设施：部分条款细化,1201 生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染。 1202 中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并
14、有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。 1203中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风和防止污染及交叉污染等设施。应避免敞口操作，应特别注意收膏过程如何防止污染,厂房与设施：部分条款细化,1401洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度应达到300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。厂房应有应急照明设施。照度不够，生产过程容易产生差错 *1501进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。 - 一般按最终产品的无菌检查项目、灭菌方式和给药途径确定生产的净化级别 - 目前净化级别：三十万级、十万级、万级、百
15、级 - GMP规范修订稿建议取消三十万级，与国际接轨,厂房与设施：部分条款细化,1502洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。 - 静态条件是指未进行生产情况下监测的尘埃粒子数、浮游菌或沉降菌，此时监测的数据应符合98版GMP规范附件中“洁净室空气洁净度级别表”的规定。以评价空调系统的净化能力。 - 按照规范要求还应定期监测动态条件下的洁净状况，动态标准可参考WHOGMP2002标准。,WHO GMP 2002 标准,注：新标准分为动态及静态，差一个级别；A级没有要求连续微粒测试 引自WHO技术
16、报告902，2002,WHO GMP 2002 微生物指标,引自WHO技术报告902，2002,厂房与设施：部分条款细化,1602空气洁净度等级不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间（区域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。 1604非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。,厂房与设施：部分条款细化,1605用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）
17、管理。 - 明确参照洁净区管理，对尘埃粒子数和沉降菌数的监测没有具体规定 - 温、湿度、人、物料管理等其他要求同三十万级,厂房与设施：部分条款细化,1701洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度应控制在45%65%。 *2219 有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气不得循环使用，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。,厂房与设施：部分条款细化,2801 质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开。“各
18、类实验室”不包括中间产品检验室 2802生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定等应分室进行。 - 微生物检测室一般分：无菌检测室、微生物限度检测室、阳性对照室。,厂房与设施：部分条款细化,- 无菌室检测室：万级背景下的百级层流。有条件的企业可采用隔离操作系统，保证环境条件优于或等于生产环境，防止假阳性 - 微生物限度检测室：万级背景下的百级层流 - 阳性对照室：用于微生物鉴别、毒、菌种传代等。条件好的企业可以使用生物安全柜，避免致病菌的扩散。条件差的可使用层流柜，但必须是垂直流的。阳性对照室的回风应经过处理后直排。 - 抗生素效价测定、不溶性微粒测定一般要求在避菌条件下进行，可在层流操作台
19、下完成。,厂房与设施：部分条款细化,检查微生物实验室应注意： -无菌室和微生物限度室不可公用更衣室及缓冲间，防止污染无菌室； -无菌检查时要监测环境，同时作沉降菌检查；定期对微生物实验室作环境监控，测悬浮粒子及沉降菌。 -检查企业是否做无菌室及层流柜的高效过滤器检漏试验，是否定期验证。,设备,设备：要点,新增项目 4项 1、新增了对药品生产中使用的器具的要求。（3205） 2、新增了对原料药生产中难以清洁的特定类型的设备的要求。（3206） 3、新增了对不合格设备的要求（3603） 4、新增了对生产用模具的管理（3702）,设备：要点,一般项提升为关键项4项 1、对无菌药品生产用灭菌柜的要求。
20、（*3102） 2、对无菌药品生产中使用过滤器的材质的要求。（*3204） 3、对纯化水的制备、储存等的要求。（*3401） 4、对生物制品生产中物品及设备存放要求（*3605） 合并条款1项（*3402）,设备：新增条款,3205 生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。禁止使用塑料、木制器具；选用质量好的筛网 3206 原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或贮存。强调原料药生产的特殊性和复杂性,设备：新增条款,3603 不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显状态标志。 3702 生产用模具的
21、采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，应设专人专柜保管。 - 弥补对模具管理要求的缺失 - 首先强调的是制度，其次是保管,设备：一般项提升为关键项,*3102无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。明确规定适用于无菌药品。源于安徽华源事件。 *3204无菌药品生产中过滤器材不得吸附药液组份和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材。 修订后适用于无菌药品。 *3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。 *3605生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备应与未用过的灭菌物品和设备分开,并有明显状态标志,设备：合并条款,*3402注射用
22、水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80以上保温、65以上保温循环或4以下保温循环。生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用是原3402、3404的合并。,物料,物料：要点,新增项目9项 1、新增了物料变化记录要求（3802） 2、新增了不容易划分批号的原料药物料的管理（3804） 3、新增了对直接接触药品的包材的要求（3904） 4、新增了对鲜用药材的管理（4004）,物料：要点,5、新增了对物料供应商审计、变更、文件、验收、抽验的管理（4101、4102） 6、新增了对中药材、中药饮片
23、储存、养护的要求（4303） 7、加强了标签的管理（4603、*4704）,物料：要点,一般项提升为关键项 4项 1、对药品印字油墨的要求（*3903） 2、对物料检验的要求（*3905） 3、对生物制品菌毒种的要求（*4405） 4、对生物制品生产用细胞库的要求（*4406） 部分条款细化 7项,物料：新增项目,3802应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。 -物料到货台帐应记录 -物料分类账应记录 -货位卡应记录 -领料单应记录 -批生产记录应记录 -物料检验报告单应有记录,物料：新增项目,3804原料药生产中难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、
24、存、用应制定相应的管理制度。考虑了原料药生产用物料的特殊性，尤其是用储罐储存的大宗液体物料。 3904直接接触药品的包装材料应经过批准。 - 直接接触药品的包装材料应具有“药包材注册证” - 药品内包装方式应经过审批,物料：新增项目,4004鲜用中药材的购进、管理、使用应符合工艺要求。生产使用中药材应符合工艺要求。工艺要求需使用鲜用中药材的必需符合要求；针对“鱼醒草注射液”的项目 4303中药材、中药饮片的贮存、养护应按规程进行。填补了试行版对中药材、中药饮片养护的空白 4603印有与标签内容相同的药品包装物，应按标签管理。主要指小盒和铝箔,物料：新增项目,4101物料应从符合规定的供应商购进
25、并相对固定，变更供应商需要申报的应按规定申报， 供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全，并归档。 - 供应商审计、变更程序、文件管理 - 原辅料供应商变更应按规定申报。注册部门出具备案证明或注册补充批件 - 质管部门制订供应商变更程序，变更时履行相应手续,物料：新增项目,4102购进的物料应严格执行验收、抽样检验等程序，并按规定入库。 -仓库保管人员初验，核对数量、品名、批号、供应商（来源合理），进行外观检查 -符合规定后填写请验单，交质检部门抽验 -质检部门抽样检验，出具检验报告单 -合格的物料入库,物料：新增项目,*4704标签发放
26、、使用、销毁应有记录。 - 标签发放仓库有记录 - 车间使用在批包装记录上有记载 - 车间和仓库都应有销毁记录 - 印刷不合格的标签不应退货，应通知供应商后销毁,物料：一般项提升为关键项,*3903非无菌药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。缺少油墨的药用标准，对直接进入人体的辅料最低应符合食用标准 *3905物料应按批取样检验。-物料包括原料、辅料和包装材料-物料应按批取样检验-购进同一厂家的同一批原料，到货时间不同，也应分别取样检验,物料：一般项提升为关键项,*4405应建立生物制品生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代
27、谱系、菌毒种应为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。 *4406应建立生物制品生产用细胞的原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。细胞库系统应包括：细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞应为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。,物料：部分条款细化,*3902进口原料药、中药材、中药饮片应具有进口药品注册证（或医药产品注册证）或进口药品批件，应符合药品进口手续，应有口岸药品检验所的药品检验报告。 - 增加了法定批准文件及程序的要求 - 对购进的产地不是中国的药材，如：乳香、没药、血竭等，应注意向供应商索取相关的进口审批手续,物料：部分条款细化,400
28、2购入的中药材、中药饮片应有详细记录，每件包装上应附有明显标记，标明品名、规格、数量、产地、来源、采收（加工）日期。 -对购入的中药饮片按照关于加强中药饮片包装监督管理的通知规定中药饮片标签要标明：品名、规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期 -索要供应商药品生产许可证复印件，证明其具备中药饮片生产资格 -发运的中药饮片必须有包装，并附质量合格标志,物料：部分条款细化,*4201待验、合格、不合格物料应严格管理。不合格的物料应专区存放，应有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。如采用计算机控制系统，应能确保对不合格物料及不合格产品不放行。 - 有质量管理部门的指令，物料可放行 - 增加了
29、对物料管理计算机控制系统要求 - 进行计算机系统的验证,物料：部分条款细化,*4401麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。 -麻醉药品品种目录（2007年版）和精神药品品种目录（2007年版），自2008年1月1日起施行。 -医疗用毒性药品管理办法1988年12月27日发布施行。毒性中药品种28种 西药毒药品种11种 -企业应及时修订相应的文件,物料：部分条款细化,*4402菌毒种的验收、贮存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。 4407易燃、易爆和其它危险品的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。 危险化学品安全管理条例年
30、月日施行。,物料：部分条款细化,4501物料应按规定的使用期限贮存，贮存期内如有特殊情况应及时复验。 -取消了“期满后是否按规定复验” -原料、辅料有有效期的应在有效期内使用 -无有效期的，企业应规定储存期限 -贮存期限内物料出现受潮、变质或外包装破损等情况，及时复验,卫生,卫生：要点,新增项目 5项 1、增加了对原料药生产用设备的清洁要求（*4904） 2、增加了对无菌操作区控制人员数量的要求（5302） 3、增加对消毒剂的管理（5502） 4、增加了对消毒方式的要求（5503） 5、新增了建立员工主动报告身体不适制度（5604）,卫生：要点,一般项提升为关键项2项 1、高危病原体污染物品的
31、清洁（*5002） 2、生物制品生产时人员的要求（*5304） 部分条款细化1项,卫生：新增项目,*4904原料药生产更换品种时，应对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。 - 强化对药品残留的管理，防止交叉污染，对于药品安全有重大意义。上海华联制药甲氨蝶呤事件是一个例证。 -原料药生产批量大，连续生产时不用对设备进行彻底清洁；间歇生产，换批量时进行清洁。,卫生：新增项目,5302 无菌操作区人员数量应与生产空间相适应，其确定依据应符合要求。-根据无菌操作区的空间大小，确定无菌操作区的人员数量-对进入无菌操作区的检查、维
32、修、取样等外来人员数量要进行控制 5502 应制定消毒剂的配制规程并有配制记录应有消毒剂种类、配制浓度、有效期、配制方法及使用要求的配制规程和配制记录,卫生：新增项目,5503生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应使用一种以上的消毒方式，应定期轮换使用，并进行检测，以防止产生耐药菌株。消毒方式定期轮换，消毒剂品种定期更换 5604 应建立员工主动报告身体不适应生产情况的制度。 从制度上作出要求,卫生：一般项提升为关键项,*5002在含有霍乱、鼠疫苗、免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。 *5304在生物制品
33、生产日内，没有经过明确规定的去污染处理，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域到操作其他制品或微生物的操作区域。与生产过程无关的人员不得进入生产控制区，必须进入时，应穿着无菌防护服。原5303、5304合并。关注生物安全,卫生：部分条款细化,5203不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质，应制定工作服清洗周期。工作服的洗涤尽量不用固体洗涤剂，如洗衣粉类颗粒物质，防止污染环境,验证,验证：要点,检查项目没有变化，但对验证工作的重视程度提高了 一般项提升为关键项2项 1、再验证升为关键项（*5801） 2、验证报告的审核升为关键项
34、（*5901） 原有条款细化1项,验证：一般项提升为关键项,*5901验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证报告是对验证工作的总结，重点是分析和评价内容，要体现对生产的指导意义，防止流于形式 *5801生产一定周期后，应进行再验证。 -再验证包括：变更性再验证和强制/周期性再验证,验证：一般项提升为关键项,变更性再验证主要有： - 生产场地的变更的验证 - 生产工艺的变更的验证 - 辅料变更的验证 - 内包装材料的变更的验证 - 关键设备的变更的验证 - 主要原辅料供应商变更的验证,验证：一般项提升为关键项,强制/周期性再验证主要有： -无菌操作的培养基模拟分装验证 -
35、灭菌设备（干热、湿热） -关键设备（如无菌生产用的冻干设备） -空调净化系统验证 -水系统（注射用水、纯化水、纯蒸汽等）验证 -计量器具的强制检定,验证：一般项提升为关键项,对再验证工作的要求： - 有再验证工作计划，并实施 - 根据验证对象制定再验证方案 - 形成验证报告，对验证结果进行分析和评价 - 与年度回顾审核相结合，对常年生产品种进行年度审核，根据审核结果确定再验证 -再验证与首次验证不同，方案不能雷同,验证：原有条款细化,*5701企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。 - 强调要有验证总计划，对验证工作提出总体要
36、求，是验证工作的管理文件，包括验证涉及的所有内容 - 验证工作的目标、范围和要求在验证总计划中应该明确的写出来。,验证：原有条款细化,WHO的验证总计划要求：验证总计划（VMP）除了描述验证程序，验证组织结构，时间安排和责任等关键部分外， VMP 应更多关注方案，报告，文件准备及其控制，SOPs和人员培训记录等方面的明确的，详细的文件。它应该被作为验证团队、验证筹划委员会、对执行验证方案负责的人员的指南，并且是确定任务和责任的源文件。VMP能够帮助检查人员了解验证方法及验证的组织和管理；能够帮助管理者了解验证程序、验证内容、时间、人员或资金。验证总计划编写细则.doc,文件,文件：要点,新增项
37、目11项 1、增加了关于设施、设备的制度和记录（6101） 2、增加了关于物料、销售和用户投诉的制度和记录（6102） 3、增加了不合格品的相关管理制度和记录（6103） 4、增加了对工艺规程内容的要求（*6201） 5、增加了对岗位操作法内容的要求（6202）,文件：要点,6、增加对标准操作规程格式的要求（6203） 7、增加对批生产记录内容的要求（6204） 8、增加对药品质量档案的要求（6301） 9、强调质量标准和检验操作规程（*6302） 10、增加对产品进行稳定性考察的要求（*6303） 11、强调要有批检验记录（*6304）,文件：要点,原有条款的细化1项 1、细化了文件要求（6
38、501）,文件：新增项目,6101药品生产企业应有设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。 6102药品生产企业应有物料采购、验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录。 6103药品生产企业应有不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理制度和记录。,文件：新增项目,*6201生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。 - 新增“确定的批量”，防止企业以销定产，随意变化批量，产品质量无法保证 - “确定的批量”指在企业现有设备的能力范
39、围内，对于确定的批量应进行验证,文件：新增项目,6202岗位操作法的内容应包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。 - 岗位操作法主要适用于大规模的原料药生产，制剂生产操作应制定岗位操作规程（SOP）,文件：新增项目,6203标准操作规程的格式应包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。 -标准操作规程：经批准用以指导操作的通用性文件或管理办法。重点是操作步骤、操作过程的要求，应具有可操作性和指导性,文件：新增项目,6
40、204批生产记录内容应包括：产品名称、规格、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题记录。 -批生产记录按品种设计最好（按剂型设计的通用格式，不能体现每个品种的特殊操作过程） -批生产记录的格式：左边操作指令（要求），右边操作记录 -返工应有相应的返工记录 -批记录填写的内容要按工艺规程及SOP的规定，记录主要操作过程和参数（数量、过程参数、时间） -中药材前处理和提取可单独编制记录 -批生产记录应保留至产品有效期后1年,文件：新增项目,完整的批生产记录包括：-批生产指令-生产前确认内容-物料称重、复核记录-
41、清场记录-清场合格证-质量检验报告-质量监控记录-批生产记录审核单-设备打印的原始记录-产品批包装记录可以单设、也可以纳入批生产记录,文件：新增项目,对批生产记录的评价 -准确性：与生产过程相一致 -可追溯性：反映实际生产过程，不胡编乱造 -完整性：所有生产过程都应记录，包括偏差和异常情况 -按规定修改：不得任意修改,文件：新增项目,6301药品生产企业应有药品的申请和审批文件 质量管理部门应以品种为单位建立药品质量档案，用以追溯品种审批和质量变化的历史，并指定专人负责。 药品质量档案内容有： - 产品简介：品名、规格、批准文号、投产日期、简要工艺流程、工艺处方 - 药品申请和审批文件：药品的
42、注册批件（新药证书），批件应附药品质量标准，中药制剂含有制法（简单的工艺）；药品的注册补充批件：转让（生产厂家变更）、各种变更、备案,文件：新增项目,-质量标准沿革 -主要物料、中间产品、成品等质量标准-历年质量情况及评比-与国内外同类产品对照情况-稳定性试验-重大质量事故-用户访问意见-工艺规程及检验方法变更情况-提高产品质量的试验总结,文件：新增项目,*6302药品生产企业应有物料、中间产品和成品质量标准及检验操作规程物料（原辅料、包装材料）的质量标准一般应包括:-对物料的描述，包括: 指定的物料名称和企业内部使用的物料代码 药典专论的名称(如有) 经批准的供应商以及原始生产商(可能时)
43、印刷包装材料的样张-物料质量标准依据及其编号-取样、检验方法或相关规程编号-定性和定量的限度要求-贮存条件和注意事项-复验前的最长贮存期,文件：新增项目,成品的质量标准应包括:-产品的指定名称以及产品代码(必要时)-产品质量标准依据及其编号-对产品形式和包装的详细说明-取样、检验方法或相关规程编号-定性和定量的限度要求-贮存条件和注意事项-有效期,文件：新增项目,检验操作规程：-阐述所用方法、试剂、仪器和检验条件-重点是检验步骤、检验过程的要求-具有可操作性和指导性,文件：新增项目,*6303药品生产企业应有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总报告。 - 稳定性考察计划：包括产品名称、规
44、格、批号、稳定性考察批次，每批的留样量、加速试验（多用于产品研发阶段)、长期稳定性考察、工艺变更后的稳定考察、考察项目，评定标准等 - 新产品的头三批产品做重点考察，按药典规定做长期考察，直至转正后 - 通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产 - 工艺改进、设备变更、改变内包装形式、主要原辅料供应商变更头三批产品也要做稳定性考察 - 某些情况，持续稳定性考察计划应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应列入考察计划,文件：新增项目,*6304每批产品应有批
45、检验记录。 -确保检验数据的真实性 -批检验记录包括：中间产品、待包装产品和成品的检验记录和相应的检验报告 -批检验记录可与批生产记录保存在一起， 也可单独保存 -可追溯该批药品所有相关的质量检验情况,文件：原有条款的细化,6501生产管理文件和质量管理文件应满足以下要求：1文件的标题应能清楚地说明文件的性质。2各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期。3文件使用的语言应确切、易懂。4填写数据时应有足够的空格。5文件制定、审查和批准的责任应明确，应有责任人签名。,生产管理,生产管理：要点,新增项目 4项1、药品必须按批准工艺生产（*6601）2、新增无菌药品生产要有防止二次污染的措施（
46、7007）3、无菌药品生产涉及所有物品进入无菌作业区均需灭菌（*7010）4、对于不合格品的处理（*7015）,生产管理：要点,一般项提升为关键项4项 1、原料药生产工艺和批生产记录的要求，上升为关键项目。（*6804） 2、无菌药液从配制到灭菌（除菌过滤）的间隔时间升为关键项目（*7009）,生产管理：要点,3、对非无菌药品液体制剂的要求上升为关键项目（*7012）4、原料药发酵用菌种的管理上升为关键项目（*7017）部分条款细化9项,生产管理：新增项目,*6601药品应严格按照注册批准的工艺生产。 目前药品生产环节存在的主要问题-没有原始申报工艺资料-工艺变更不申报-按批准的工艺生产不出合
47、格产品 今后的药品GMP认证，逐步从剂型认证向品种认证过渡，使对产品工艺的检查更有针对性 新的药品注册管理办法要求药品在取得批准文号前，必须进行注册生产工艺现场核查,生产管理：新增项目,7007无菌药品生产中，应采取措施避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。-对清洗后的储存时间应有明确规定-清洗后的储存条件要符合要求*7010无菌药品生产用物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。-进入无菌作业区的一切物品都不应带菌-工艺布局：无菌作业区与非无菌作业区分开,生产管理：新增项目,*7015药品生产过程中，不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理
48、使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。-不合格的中间产品（如颗粒水分超标、菌检不合格）如需处理使用，应按偏差处理程序进行调查，评估处理，确认对最终产品质量没有影响并经QA同意后方可使用。,生产管理：一般项提升为关键项,*6804原料药应按注册批准的工艺生产。批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。 -原料药不得随意改变起始原料和工艺路线-改变起始原料和工艺路线应报注册部门审批-应根据原料药的生产特性设计其批生产记录,生产管理：一般项提升为关键项,*7009无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。无菌药品的药液在灭菌或除菌
49、前是带菌的，为了避免细菌繁殖，应对配制到灭菌或除菌的时间间隔做出规定，同时，还要控制灭菌前药液的带菌量。 *7012非无菌药品液体制剂配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。,生产管理：一般项提升为关键项,*7017应建立原料药生产发酵用菌种保管、使用、贮存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。 利用发酵工艺生产的原料药，包括抗生素和通过真菌发酵生产的中药原料药。应明确菌种的来源、保管方式、传代要求、复壮和筛选等要求，以保证菌种不发生变异,生产管理：部分条款细化,6701每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。物料平衡定义：产品或物料理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。,
