1、抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs,作用 分类 发展 构效关系,1. 心肌细胞膜电位与离子转运,零电位,阈电位,静息电位,动作电位,细胞膜,2. 抗心率失常药的分类1,传统分类 I类：钠通道阻滞剂，IA，IB，IC II类：-受体拮抗剂 III类：延长动作电位时程药物 IV类：钙拮抗剂,2. 抗心率失常药的分类2,按作用机制分类 离子通道阻断剂 钠通道阻断剂 钾通道阻断剂 钙拮抗剂 -受体拮抗剂,3. 钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂1,Quinidine的体内代谢,3. 钠通道阻断剂：IA类2,3. 钠通道阻断剂：IA类3,3. 钠通道阻断剂：IA类4,3. 钠通道阻断剂：I
2、B类提高颤动阈值1,神经细胞膜稳定作用,3. 钠通道阻断剂：IB类2,IB 、IC类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉,3. 钠通道阻断剂：IC类减慢传导1,3. 钠通道阻断剂：IC类2,3. 钠通道阻断剂：IC类3,4. 钾通道阻断剂1,4. 钾通道阻断剂2,4. 钾通道阻断剂3,选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗高血压药 Antihyperte
3、nsive drugs 第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,抗高血压药物的作用部位和机理,紧张,脑,神经节,肾脏,心输出量增加,血流量增加,血管收缩,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,醛固酮,增大血容积,高血压,外周阻力增加,发病机制,交感神经活性亢进,皮层下神经中 枢功能变化,神经递质浓度 与活性异常,交感神经系统 活性亢进,血浆儿茶酚胺 浓度升高,小动脉阻力 增加,高血压,各种病因,肾性水钠潴留,各种病因,肾性水钠潴留,为避免组织过度 灌注机体代偿,小动脉阻力 增加,高血压,肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统激活,血管紧张素原,血管紧
4、张素,肾素,血管紧张素,ACE,AT1,小动脉收缩,醛固酮分泌,激活交感神经,高血压,心、血管重构,细胞膜离子转运异常,细胞膜通透性增强,钙泵活性降低,钠泵活性降低,细胞内Na+、Ca2+升高,血管收缩,心、血管重构,高血压,胰岛素抵抗（insulin resisitance,IR),胰岛素抵抗,高胰岛素血症,交感神经活性亢进,肾脏钠水潴留,高血压,Antihypertensive drugs,I. 影响RAS系统的药物 1. 血管紧张素转化酶抑制剂 2. 血管紧张素II受体拮抗剂 II. 外周肾上腺素能受体拮抗剂 1. 受体拮抗剂 2. 受体拮抗剂 III. 作用于离子通道的药物 1. 钙拮
5、抗剂 2. 钾通道开放剂 IV. 其他药物 1. 利尿药 2. 影响肾上腺素能神经递质的药物 3. 中枢2受体激动剂 4. 作用于毛细小动脉的药物,I. 影响RAS系统的抗高血压药,肾素血管紧张素醛固酮系统 Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I,Asp-Ar
6、g-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II,血管收缩,血压升高,醛固酮 Aldosterone,血容量增加,肾素 Renin,血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 缓激肽 Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血压下降,ACE,血管舒张,影响RAS系统的抗高血压药,血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI 肾素
7、抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂,从酶作用发现先导物ACEI的设计,ACE的功能 天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂蛇毒提取物 peptidyl-Ile-Pro-Pro 每克分子ACE含有一克原子Zn+与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似,Hypothetical active site of carboxypeptidase A,Hypothetical binding of inhibitors to ACE,含巯基的ACEI,卡托普利 Captopril,分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型 不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物 鉴别：与亚硝酸作用，生成亚
8、硝酰硫醇酯，呈红色口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄 用于高血压和充血性心力衰竭 副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变,含羧基的ACEI,含羧基的ACEI,雷米普利 Ramipril,2S-1R*(R*),2,3a,6a-1-2-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino-1-oxopropyloctahydrocyclopentabpyrrole-2-carboxylic acid 长效前药，肝脏水解释出原药,含羧基的ACEI,含膦酸（酯）基的ACEI,福辛普利 Fosinopril,福辛普利拉 Fosinoprilat,ACEI的成
9、功：,ACE的功能,羧肽酶A的作用模式,肽类抑制剂的结合模式,羧烷基脯氨酸,卡托普利,依那普利等,ACEI的结构特点及构效关系,含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。,L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。,脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。,五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。,-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。,肾素抑制剂,血管紧张素II受体拮抗剂,Asp
10、-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AII Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Saralasin,Lead,对位取代,提高十倍,血管紧张素II受体拮抗剂,延长分子，活性提高10倍,优化,等排体置换,氯沙坦 Losartan,血管紧张素II受体拮抗剂,伊贝沙坦 Irbesartan,坎地沙坦 Candesartan,血管紧张素II受体拮抗剂,依普沙坦 Eprosartan,替米沙坦 Telmisartan,血管紧张素II受体拮抗剂,缬沙坦 Valsartan,AII受体拮抗剂构效关系,对位取代有利活性,两个苯环应直接相连,邻位酸性取代基有利，四
11、氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团,3位取代基降低活性,可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳,2位可引入26个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好,4位以体积适当、具电负性的疏水基团为好,5位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好,II. 作用于离子通道的抗高血压药,钙拮抗剂 钾通道开放剂,钾通道开放剂1,舒张血管平滑肌 抗高血压 抗心绞痛 对心肌缺血的保护作用 治疗外周血管阻塞性疾病 抗哮喘 对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳 尿频、尿急,钾通道开放剂2,钾通道开放剂3,III. 其他抗高血压药,影响肾上腺素能神经递质的药物 作用于毛细小动脉的药物 中枢2受体激动剂,1
12、.影响肾上腺素能神经递质的药物-1,阻止囊泡再摄取,利舍平 Reserpine,结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性15、16、20位的H都是顺式，为型17位的OCH3为型16、18位的取代基是顺式，为型3-H差向异构后失效,利舍平 Reserpine,具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸 易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成3,4,5,6-四去氢利舍平（蓝色荧光），进一步氧化则生成黄褐色的聚合物。宜避光避热保存 具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性 具吲哚生物碱的呈色反应 对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用,1.影响肾上腺素能神经递质的药物-2,胍乙啶Guanethidine,胍那佐啶 Guanazodine,进入囊泡置换去甲肾上腺素,2. 作用于毛细小动脉的抗高血压药1,2. 作用于毛细小动脉的抗高血压药2,扩张脑血管,3.中枢2受体激动剂-1,中枢2受体激动剂 因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存 在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物 与水合茚三酮反应，显蓝紫色 属中强度降压药,甲基多巴 Methyldopa,3.中枢2受体激动剂-2,（中枢镇静）,
