抗革兰氏阴性细菌感染药物的研究现状与进展.pdf

1、作 者 简 介 ： 张 致 平 ， 男 ， 生 于 !“#$ 年 ， 研 究 员 。表 ! 治 疗 革 兰 氏 阴 性 细 菌 感 染 可 选 用 的 药 物当 前 ， 革 兰 氏 阴 性 细 菌 仍 然 是 医 院 与 社 区 感 染 中最 重 要 的 致 病 菌 ， 尤 以 肠 杆 菌 科 细 菌 和 非 发 酵 革 兰 氏阴 性 杆 菌 最 为 常 见 。 已 有 多 种 药 物 可 供 治 疗 此 等 细 菌感 染 选 用 %表 !， 7:;， 7;:， 7:=， 溴 莫 普 林硝 基 呋 喃 类 ： 呋 喃 妥 因 ， 呋 喃 唑 酮 ， 呋 喃 西 林%#E$“。%/H:?L:;?

2、=3:;?=3:;?=3:;?AO=3:;?D;OTO:WTO:W-D新 喹 诺 酮克 林 沙 星(西 他 沙 星(西 替 沙 星表 # 完 成 与 进 行 #、 $期 临 床 试 验 和 颇 有 开 发 前 景 的 新 喹 诺 酮外 文 名 称.3=3:;?2J=3:;?=3:;?OL:;?OLO XOLS+22北 陆 制 药第 一 制 药第 一 制 药富 山 化 学QALWL备 注%N 氯 代萘 啶 系%N 甲 基%N 氯 代%N 甲 氧 基%N 氟 甲 氧 基C。%:$ 细 菌 脂 肪 酸 合 成 途 径 酶 抑 制 剂 细 菌 脂 肪 酸合 成 途 径 与 哺 乳 动 物 的 相 同

3、， 但 合 成 途 径 中 的 多 种 酶在 哺 乳 动 物 中 组 成 复 合 体 而 发 挥 作 用 ， 细 菌 则 是 由 单独 的 酶 催 化 每 一 步 反 应 。 此 种 差 异 使 相 关 的 酶 有 成 为抗 菌 靶 位 的 可 能 性 。 H6),017(,./7)9 抑 制 I1J5、 I1JI、I1JK 等 酶 ， 在 体 内 、 外 都 有 较 强 的 抗 结 核 杆 菌 作 用 ， 分子 量 低 ， 是 一 良 好 的 药 物 化 学 先 导 物“!， “=C。%;$ 其 他 近 来 十 分 重 视 新 作 用 机 制 %或 新 作 用靶 位 $化 合 物 的 筛 选

4、 ， 仅 在 D#D 年 “ 与 !4 内 酰 胺 类 抗 生 素 并 用 可使 NOP8 的 NLM 大 幅 度 下 降 ， 但 不 能 增 效 非 !4 内 酰胺 抗 菌 药D“C， 对 革 兰 氏 阴 性 菌 的 增 效 剂 亦 在 探 索 中 。!“ $ 抗 生 素 酶 抑 制 剂 研 究临 床 分 离 的 !4 内 酰 胺 类 抗 生 素 耐 药 菌 绝 大 多 数是 !4 内 酰 胺 酶 产 生 菌 ， 并 用 !4 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 可 克服 此 种 耐 药 性 。 近 年 已 有 克 拉 维 酸 、 舒 巴 坦 、 三 唑 巴 坦: 种 !Q 内 酰 胺 酶 抑 制

5、剂 与 多 种 !4 内 酰 胺 抗 生 素 组成 的 制 剂 成 功 地 应 用 于 临 床 ， 获 得 良 好 疗 效 。克 拉 维 酸 、 舒 巴 坦 与 三 唑 巴 坦 对 8 型 与 E 型 !4内 酰 胺 酶 %即 5F764R17,J/4N*)-,2 分 类 中 的 D 类 酶 $都 有 很 强 抑 制 作 用 ， 但 克 拉 维 酸 不 能 抑 制 M 型 !4 内酰 胺 酶 %即 M.C： “对 M 型 与 8 型 !4 内 酰 胺 酶 都有 较 强 抑 制 活 性 的 O, ;=4“DD#% 青 霉 烷 砜 衍 生 物 $ 、O, ;=4“DB% 单 环 !4 内 酰 胺

6、衍 生 物 $、 5OS4;D!“B% 青霉 烯 衍 生 物 $； #对 金 属 !4 内 酰 胺 酶 显 示 强 力 抑 制 作用 的 MS4“=“B% 青 霉 烷 砜 衍 生 物 $； $对8、 5、 M、 E 型 酶 都 有 作 用 的 广 谱 !4 内 酰 胺 酶 抑 制 剂R4“#;“%碳 青 霉 烯 衍 生 物 $、 4%D4 吡 啶 基 $4 亚 甲 基 青霉 烷 砜 与 4%D4 吡 啶 基 $4 亚 甲 基 头 孢 烯 砜 等 。 还 报 道一 些 非 !4 内 酰 胺 结 构 的 !4 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 ： 若 干 有机 硼 酸 衍 生 物 可 与 丝 氨 酸 型

7、 !4 内 酰 胺 酶 的 活 性 中 心丝 氨 酸 结 合 ， 可 逆 地 抑 制 !4 内 酰 胺 酶 的 活 性 ， 可 使 阿莫 西 林 对 革 兰 氏 阴 性 菌 的 NLM 下 降 = T :D 倍 。 绕 丹 宁%-6,*19)9$ 衍 生 物 OUR4“B!;!V 分 支 酸 合 成 酶!V 苯 丙 氨 酸 4(4O38 合 成 酸（G64OP）=V 氨 基 酰 4(4O38 合 成 酶?AB、 甲 氧 基 大 风 子 精 L与 氟 喹 诺 酮 并 用 对 耐 药 菌 有 效%?M*。“JL 泵 抑 制 剂 !AM+由 苯 丙 氨 酸 、 精 氨酸 与 ! 萘 胺 组 成 的

8、二 肽 酰 胺 :与 !AMGC、 !AM?;G)、 !A&;C?;、!AMMM 亦 有 较 强 作 用%? H ?G*。综 上 所 述 ， 大 量 化 合 物 正 处 于 不 同 研 究 阶 段 ， 其 中有 些 会 开 发 成 功 供 临 床 选 用 。 半 个 世 纪 来 ， 积 累 了 大量 随 机 筛 选 与 半 随 机 结 构 修 饰 的 经 验 ， 基 因 组 学 研究 揭 示 微 生 物 存 在 许 多 潜 在 的 抗 生 素 作 用 新 靶 点%?*，进 一 步 广 泛 、 深 入 地 发 掘 天 然 资 源 ， 灵 活 地 运 用 组 合 化学 与 组 合 生 物 合 成

9、等 技 术 创 造 大 量 的 新 化 合 物 ， 适 当地 采 用 自 动 化 高 通 量 筛 选 程 序 ， 无 疑 得 到 使 治 疗 革 兰氏 阴 性 细 菌 感 染 的 药 物 将 更 快 速 地 发 展 。参 考 文 献%* 张 致 平 N ! 内 酰 胺 类 抗 生 素 研 究 的 进 展 %O*N 中 国 抗 生 素杂 志 ， +T3U1=4=2: %O*N !“#$%G%?* FVUWV “， K93=X.U4X F， Y9=VV=9 “， # ),N ,9U71=42 Z 84W= U XU3V 53Z5. =-=W73= 34 79=U72=47 8- V=9= W822

10、/437UW/39=XU4X 230=X 34-=W7384V %O*N !,-. /-0(（）P CG%)* O84=V “ J， YU.=V $ A， L=V51U4X= R !， # ),N $47323W9863U.UW7337 8- 75= 48=. Z.W.WW.34=( Y$“I?)( 7=V7=X UZU34V78=9 MMM 9=W=47 W.343WU. 3V8.U7=V 34W./X34Z 2/.739=V3V7U47Y9U218V373= W8WW3%A* N ?I75 FA$AN IIIN $6V79N G;M 1N ?MMM%;* !/9U.3X5U9U4 Y， Y

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13、1-中 国 抗 生 素 杂 志 （ 下 转 第;?) 页） !“# 三 种 细 菌 生 物 被 膜 中 超 广 谱 !$ 内 酰 胺 酶 的 检 测 谷 秀 等!“#$%;(6?(=2_ =F-P?, AB=C- !“#$%(， :.4E-Q? c +， #6 “P X.,(L(=(6. 6; =,-=-=E29F90*3% ?*6， UHHG) U#7GUJeGG!G“Ua *6O6D-?R2F2 K) *- :， f2EE-. B， #6 “P 82E/-=(./ -;2E.-?(./ =,- 6Q-E 6; =,- /-O6O-(. =,- ?-2E9, ;6E .-Q 2.=(L(6=(9? ca P .&#).#%， UHHH) U!7I#HJe Gd!“