1、核苷（酸）类似物在慢乙肝长期治疗中的 疗效及安全性,武警后勤学院附属医院肝胆胰脾科 中国武警肝胆胰脾专科中心 天津市西青医院消化内科李海,主要内容,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,主要内容,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,目前NAs只抑制病毒复制，不能完全清除病毒,NAs有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答NAs无直接免疫调节作用NAs对血清中HBeAg和HBsAg无明显降低作用,1.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家. 肝脏, 2014, 11(9):
2、811-818. 2.Bertoletti A, Ferrari C. Gut, 2012, 61: 1754-1764. 3.Zoulim F. Antiviral Res, 2004, 64: 1-15. 4.Fung J, Lai CI, Seto W K, et al. J Antimicrob Chemother, 2011, 66: 2715-2725.,清除HBsAg中位时间为52.2年2,完全清除肝内ccc DNA需要14.5年抗病毒治疗1,采用NAs治疗的CHB患者，进行中位时间为102个月的长期随访，并根据HBV DNA和HBsAg水平的产期动力学数据建立数学模型,NAs对
3、HBsAg和cccDNA的完全清除非常困难,5.Chevaliez S, et al. Journal of hepatology, 2013, 58(4):676-683. 6.Cliruntu F A, Molagic V. Rom J Gastroenterology, 2005,14(4): 373-377.,NAs治疗HBeAg阳性CHB按照指南标准停药复发率,7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家. 肝脏, 2014, 11(9): 811-818. 8.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol, 2015, 28(2): 173-181. 9.
4、CHEN CH, et al. APASL 2015 PP.1959.,NAs治疗HBeAg阴性CHB按照指南标准停药复发率,7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家. 肝脏, 2014, 11(9): 811-818. 8.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol, 2015, 28(2): 173-181. 9.CHEN CH, et al. APASL 2015 PP.1959.,NAs长期治疗的临床获益,改善肝脏组织坏死炎症及逆转纤维化和肝硬化,逆转或缓解失代偿,延缓或阻止肝病进展,预防和减少HCC的发生,10. Schiff ER, et al. C
5、lin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276. 11. Liaw YF, Sheen IS, et al. Hepatology, 2011, 53: 62-72. 12 Matsumoto A, Tanaka E, et a1. Hepatol Res, 2005, 32: 173-184 13. Wu CY, Lin JT, et a1. Gastroenterology, 2014, 147: 143-151.,目前指南对核苷（酸）类似物的推荐疗程,14.European Association For The Study Of The Liver
6、. J Hepatol, 2012 Jul;57(1):167-85. 15.2015APASL指南. 16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染病杂志, 2015; 9(5):570-589. 17.AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,HBV治疗的终点,第一步：HBV DNA转阴； 第二步：HBeAg血清学转换； 第三步：HBcrAg下降，HBV RNA下降，HBsAg下降； 第四步：HBsAg清除，此时进入功能治愈； 第五步：cccDNA清除； 第六步：
7、与HBV基因整合的细胞清除（完全治愈）。,小结,依赖目前的治疗方法很难在短期内实现功能治愈 按照目前停药标准停药后会有很多患者出现反复 乙肝的治疗需要分步骤分目标实现，目前治愈还是理想,主要内容,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,核苷（酸）药物发展史,16.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） 17. AASLD practice guidelines. Hepatology. 2004, 39(3):857-61. 14. EASL. J Hepatol. 2012, 57: 167-85.,在过去的十几年中，慢乙肝抗病毒治
8、疗取得了巨大的进步,核苷（酸）药物长期治疗耐药情况,14 European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol, 2012 Jul;57(1):167-85.,核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性患者的疗效-1年,非头对头研究,18 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B, Journal of Hepatology Feb 2009.,核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性患者的疗效1年,非头对头研究,18 EASL Clinical P
9、ractice Guidelines: Management of chronic hepatitis B, Journal of Hepatology Feb 2009.,指南推荐药物(ETV、TDF)疗效-2-3年,* 连续治疗2-3年进行评估 # HBV DNA 60 IU/mL,非头对头研究,17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,指南推荐药物(ETV vsTDF“头对头”)疗效-3年,“头对头”比较研究多中心、前瞻性、双盲、随机对照研究 TDF组（300 mg/天，N=20
10、0） ETV组（0.5 mg/天，N=200） 随访144周,TDF和ETV单药治疗对初治CHB患者具有同等疗效,19 Sriprayoon T, et al. Hepatol Res. 2016 May 13.,ETV组 vs.TDF组，治疗144周时病毒学、生化指标和血清学指标结果显示： 检测不到HBV DNA的比例分别为：91% vs 94% ； HBeAg血清学转换率分别为：27.4% vs 33.7% ； qHBsAg变化率分别为： 0.4 vs 0.5。,结果 ,ETV-901研究： 长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善,20 Schiff ER, et al.
11、Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276,ETV-901研究的重度纤维化/肝硬化患者亚组（n=10），总治疗时间约6年（267-297周），所有患者的Ishak纤维化评分4 所有患者均获得Knodell炎症坏死和Ishak纤维化评分的改善 Knodell评分平均下降了7.6分，Ishak评分平均下降2.2分 4名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低,21 Patrick M, et al. Lancet. 2013, 381(9885): 468-75,替诺福韦酯长期治疗改善纤维化,马来酸恩替卡韦临床研究-5年 国内上市ETV中试验设计最严
12、格、最全面的临床研究,实验设计,48周揭盲：A组为进口ETV，B组为天丁,48-240周延续：A、B组全部换成马来酸恩替卡韦,马来酸恩替卡韦临床疗效与进口恩替卡韦一致,对HBeAg阳性患者的治疗效果（p0.05）,对HBeAg阴性患者的治疗效果（p0.05）,Sung JJ,et al. Meta-analysis: Treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2008. 28(9): 1067-77.,抗病毒治疗降低HBV导致癌症风险,
13、一项纳入超过10年研究meta分析 共2742名患者经验表明干扰素治疗降低HCC约34% 而2289名核苷类药物治疗患者证明降低HCC约78% E抗原阳性且没有肝硬化患者获益更大,小结,长期治疗可以使患者DNA阴转，肝功能好转，纤维化消散，肝癌发病率减少实现功能治愈的可能性小，且不能完全消除肝癌的发生,主要内容,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,慢乙肝长期治疗的安全性需考虑患者因素,年龄,50,40,30,60,慢乙肝患者长期管理意味着对患者进行长期治疗,年龄、性别、种族、家族史 生活方式（饮酒3、吸烟） 依从性、联合用药2
14、怀孕等,重叠感染4 肝硬化、肝癌 心血管风险1 糖尿病、肾脏损伤及骨疾病等伴发疾病,20,70,22. Cooney D, et al. Clin Geriatric Med 2009;25:22133. 23. Eigenbrodt ML, et al. Am J Epidemiol 2001;153:110211. 24. Mohammadi M, et al. Virology Journal 2009;6:202.,慢乙肝长期治疗的安全性应关注患者整体健康,25. Schiefke I，et al. World J Gastroenterol. 2005;11(12):1843-7.
15、26. Javed M, et al. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2009;21(3):51-3. 27. Li-Ng, et al. Dig Liver Dis. 2007;39:549-556. 28. Cheng AYS, et al. Diabetologia. 2006;8:1777-1184. 29. Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2003;139:137-147. 30. Naughton CA. Am Fam Physician. 2008;78:743-750.,慢乙肝感染与骨密度下降密切相关，骨质疏松是慢乙肝
16、肝硬化患者的常见症状1,2在亚裔美国人群中，慢乙肝感染与2型糖尿病的发生密切相关3在2型糖尿病患者中，慢乙肝感染提高了患者肾脏终末期疾病的风险4慢性病毒性疾病如慢乙肝可导致肾脏损伤和肾功能障碍5具有肾毒性的药物可能进一步增大慢乙肝患者肾损伤的风险6,NAs具有一定的线粒体毒性,核苷（酸）类似物目前已知副作用,17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,*详情请参考药品包装说名书,核苷（酸）类药物治疗都可能出现乳酸酸中毒情况,32 Lange CM, et al. Hepatology.2
17、009,50(6): 2001-4.,核苷（酸）类药物治疗中的乳酸酸中毒,注：+，表示患者该项情况可以； +：表示患者该项情况较好； -：表示患者该项情况不好 1.曾有1例患者经ADV和ETV联合治疗后出现严重乳酸酸中毒 2.与其他药物联合治疗HIV感染者出现了乳酸酸中毒的报道,核苷（酸）类似物临床试验中关于3-4级CK升高的数据,核苷（酸）类似物治疗中的CK升高,1.Approved PI of ADV. 3-4级CK升高4ULN. 2. Approved PI of ETV. 3. Approved PI of Sebivo. 3-4级CK升高7ULN.,GLOBE 研究 接收LdT治疗2
18、年 12.9%患者出现3或4级CK升高 2例出现有症状的肌病，如肌痛、肌无力等N Engl J Med 接收LdT治疗52周 CK升高率为7.5%（51/680） 1例于LdT治疗11个月后发生肌病,LdT长期治疗引起CK升高,LdT治疗期间需密切监测肌肉相关不良反应,对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氧酶明显升高，并伴有相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，必要时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预,LdT治疗期间需监测有无肌肉症状和肌力减弱（A1）,15.2015APASL指南. 16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染
19、病杂志, 2015; 9(5):570-589.,36.Amet S, et al Liver Int 2014. DOI: 10.1111/liv.12480 14. European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85,对所有患者应进行基线肾脏风险评估3-4 抗乙肝病毒治疗前和治疗期间定期监测肾功能3,HARPE研究结果显示： 45.5%的患者有肾功能损害 (eGFR 90mL/min)3,一项多中心、横断面研究，前瞻性评估在慢性HBV感染人群中，肾功能减退或肾脏异常情况的发生率，
20、研究人群为260例处于非活动期及活动期(准备接受核苷类似物治疗)的慢乙肝病毒表面抗原携带者HBsAg(+),措施,慢乙肝患者肾脏损害现状,eGFR的异常率,P=0.1631,李海, 等. 中国血液净化. 2015. 14(11): 644-648.,慢乙肝eGFR与肾早衰异常率比较,P=0.000,李海, 等. 中国血液净化. 2015. 14(11): 644-648.,肾功能早期损伤及实际GFR,不同公式计算的eGFR水平,核苷（酸）类似物肾小管损伤机制,1. Taft DR. Pharmacology: Principles and Practice. Burlington, MA: A
21、cademic Press, an imprint of Elsevier; 2009. 2. AS.Ray et al, antimicrobial agents & chemotherapy Oct.2006, 3297-3304.,肾小管分泌,肾近曲小管细胞,肾小球滤过,基底外层膜,顶膜,血,尿,核苷酸,核苷,X,MRP-4,OAT-1,3,基底膜转运蛋白,顶膜转运蛋白,肾小管损伤机制一方面与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异常等线粒体毒性有关， 另一方面与转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，聚集在肾近曲小管细胞有关,核苷和核苷酸类药物分子结构不同,37 Qi XP, et
22、 al. In vitro susceptibility of adefovir-associated hepatitis B virus polymerase mutations to other antiviral agents. Antivir Ther. 2007;12(3):355-62,LAM,LdT,ETV,肾脏对药物的清除率不同,MW：molecular weight，分子量,分子结构不同,ADV,TDF,核苷酸类：碱基+戊糖+磷酸,核苷类：碱基+戊糖,分子量大,ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍,根据生存分析Kaplan-Meier法计算，慢乙肝患者经ADV或TDF治
23、疗2-9年间肾小管功能障碍（RTD）累积发生率达15%其中6例RTD患者换用ETV治疗16.3年(平均2年)，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善,41. Gara N, et al. Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(11):1317-25.,注：肾小管功能障碍的诊断标准：至少出现低磷酸盐血症，低尿酸血症、血清肌酐升高，蛋白尿、糖尿这5项指标中的3项,一项针对慢乙
24、肝患者经ADV或TDF长期治疗对肾近曲小管功能影响的研究，51例患者治疗110年，平均7.4年,图中每根垂直线代表一个经ADV或TDF治疗发生的RTD病例,CHB患者中TDF降低eGFR程度重，ETV为最佳选择,42. Tsai MC, et al. Clin Microbiol Infect. 2015 Jun 5.,研究类型：一项评价替诺福韦、恩替卡韦和替比夫定的肾毒性和有效性的N=587例CHB患者研究 试验分组：TDF组（N=170）、LdT组（N=184）、ETV组（N=233）,结论 1. TDF在持续的eGFR检测作为评价标准时可能导致肾功能恶化； 2.具有低发生率病毒学突破和以
25、及保持肾功能的ETV是上述三种药品的最佳选择,结果 ,肾功能正常患者的相关肾功能监测频率*,乙肝患者抗病毒药物治疗的肾功能监测频率,VireadEU SmPC, Dec 2012. HepseraEU SmPC, Oct 2012. BaracludeEU SmPC, Nov 2012.,*核苷（酸）类似物经肾脏排泄，当患者出现肌酐清除率降低时应调整给药剂量。对于肾损伤、失代偿性肝硬化及器官移植的特殊患者，应特别监测肾功能并调整剂量。请参照具体药物的产品说明书,NUC治疗中肾功能不全患者的用药推荐,1. 拉米夫定片说明书，国家食品药品监督管理局，2002. 2. 替比夫定片说明书，国家食品药品
26、监督管理局，2010. 3. 恩替卡韦片说明书，国家食品药品监督管理局，Oct 2011. 4. 阿德福韦酯片说明书，国家食品药品监督管理局，2005. 5. VireadEU SmPC, Dec 2012.,药物,肾功能不全程度,ESRD，接受血透治疗的终末期肾病,核苷酸类药物治疗与骨代谢相关研究,长期核苷酸类药物治疗是慢乙肝患者骨密度降低的独立影响因素*,* ADV, TDF；*变量分析 P 0.1,1. Vigan M, et al. 61st AASLD 2010. Poster 414.,一项关于核苷（酸）类药物治疗对骨密度影响的研究，319例慢乙肝患者分别经TDF/ADVLAM治疗
27、（n=239）、LAM治疗（n=20）和ETV治疗（n=60），平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月，对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定,范可尼综合征（Fanconis Syndrome）,范可尼综合征指多种病因（如药物、毒素、重金属等）所致的多发性近端肾小管再吸收功能障碍的临床综合征，因肾近曲小管重吸收缺陷，尿中丢失大量葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、重碳酸盐等，而导致酸中毒，电解质紊乱(低血钾、低血钠、低血磷)，佝偻病及生长发育落后等 其病因为原发性和继发性,药物导致的范可尼综合征阿德福韦/替诺福韦,47.Palermo A et al. Endocr Pract.2014 Aug 22:
28、1-5,阿德福韦致低血磷性软骨症，临床表现肾毒性为蛋白尿、血尿、肾小管功能受损等；低血磷累及的系统器官为骨骼、软骨、关节等；多为用药1.34年后出现,TDF会降低任何部位的骨密度，尤其是前臂、脊柱和臀部,一项考察18-29岁HIV患者TDF-FTC联合治疗的研究，该研究共纳入220例18-29岁HIV患者，分组为：TDF-FTC组（N=108），安慰剂组（N=112）,结果 1. 任何部位任何时间BMD丢失大于3%，TDF-FTC vs. 安慰剂为50% vs. 32.9%；2. 治疗30月时，前臂 20.84% (p = 0.01), 脊柱21.62% (p = 0.0002), 臀部 21
29、.51% (p = 0.003)，三个部位BMD变化与安慰剂比有显著性差异。 结论 与安慰剂对比，TDF会降低任何部位的骨密度，尤其是前臂、脊柱和臀部。,49 Kasonde M, et al. PLoS One. 2014 Mar 13;9(3):e90111.,NUC治疗中出现低磷血症的处理,祛除病因 换用或停用NUC药物 纠正酸中毒、补充血容量 纠正低血磷状态 补充磷制剂复方磷酸盐（磷酸二氢钾、磷酸二氢钠） 阿伦磷酸钠 补充钙剂（阿法骨化三醇、骨化三醇）、维生素D3 补充含磷食物 监测血清电解质水平、注意移位性钙化形成,小结,安全性是慢乙肝患者核苷（酸）类药物长期治疗中的关键因素之一。核苷（酸）类药物在临床实践中需要关注安全性问题。NAs具有一定的线粒体毒性。乳酸酸中毒。 LdT长期治疗引起CK升高，横纹肌溶解，治疗期间需监测有无肌肉症状和肌力减弱。 核苷酸类药物长期抗病毒治疗过程中应注意对肾功能的影响，加强肾功能监测。ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍。 核苷酸类药物治疗是慢乙肝患者骨密度下降的独立影响因素之一。核苷酸类药物（尤其是TDF/ADV）长期治疗时注意进行骨密度检查及血钙及血磷监测并及时处理。,感谢聆听！,
